Proteína C reactiva: más que un marcador sistémico de - UAM-I

Prote¶³na C reactiva:
m¶as que un marcador sist¶emico de in°amaci¶on
Mar¶³a Rashidi Springall del Villar1 y Rafael Bojalil Parra1;2
1
Departmento de Inmunolog¶³a. Instituto Nacional de Cardiolog¶³a \Ignacio Ch¶avez"
raspringall@yahoo.com
2
Departamento de Atenci¶on a la Salud. UAM-X.
bojraf@yahoo.com
Recibido: 20 de enero de 2006.
Aceptado: 25 de Abril de 2006.
mos homeost¶
aticos (destinados a mantener en equilibrio las condiciones ¯siol¶
ogicas) que mantienen funcional al organismo ante diversos retos. La PCR forma parte de la inmunidad innata y su s¶³ntesis
C-reactive protein is a serum acute phase protein
that is rapidly induced as part of the innate immune response to tissue damage and infection. During decades CRP has been considered as a systemic in°ammation marker and recently, also as a
predictor of cardiovascular risk. Accumulating evidence had demonstrated that CRP participates directly in the formation of atherosclerotic lesions and
in the destabilization of the atherome plaque promoting the development of acute coronary syndromes. In the last years, several research works have suggested a main role of CRP in the clearance of
apoptotic cells in a nonin°ammatory manner activating the early components of complement.
es inducida como respuesta al da~
no tisular, infecciones, procesos in°amatorios y neoplasias. Es producida principalmente por los hepatocitos y su expresi¶on
est¶
a regulada por prote¶³nas producidas por las distintas poblaciones celulares del sistema inmune denominadas citocinas, como las pro-in°amatorias interleucina 1 (IL-1) e IL-6 y el factor de necrosis
tumoral-alfa (TNF-¢).
La prote¶³na C reactiva pertenece a una familia de
prote¶³nas c¶³clicas pentam¶ericas llamadas pentraxinas. A pesar de ser mol¶eculas altamente conservadas en el proceso evolutivo, entre las PCRs de
las diversas especies, existen diferencias estructurales |derivadas por ejemplo de su glucosilaci¶on
diferencial| y funcionales, como la capacidad del organismo de regular la s¶³ntesis basal y de fase aguda de la prote¶³na o de ¶esta de activar al complemento. Debido a estas diferencias es necesario
tener extremo cuidado para realizar extrapolaciones de resultados obtenidos en modelos animales
al humano.
Durante mucho tiempo a la prote¶³na C reactiva
(PCR) s¶
olo se le consideraba y utilizaba como un
marcador sist¶emico de in°amaci¶on. Sin embargo, recientemente se ha identi¯cado como predictor de
riesgo cardiovascular. Actualmente los niveles s¶ericos mayores a 10 mg/L se consideran como un marcador que indica la presencia de una respuesta in°amatoria aguda. Niveles por debajo de 1 mg/L se encuentran en individuos sanos, y la presencia de PCR
en cantidades de entre 1 y 10 mg/L se consideran como relacionadas con un riesgo incrementado de padecer, a plazos inde¯nidos, enfermedades coronarias.
En individuos donadores sanos, la concentraci¶on media de PCR es de 0.8 mg/L mientras que durante
un est¶³mulo de fase aguda, estos niveles pueden incrementar hasta m¶
as de 10,000 veces su valor normal, con la s¶³ntesis de novo en h¶³gado. En estas condiciones, las concentraciones s¶ericas comienzan a elevarse a las 6 horas (momento en el cual pueden detectarse concentraciones de hasta 5 mg/L), alcanzando sus niveles m¶
aximos aproximadamente 48 horas despu¶es del est¶³mulo inicial. La vida media en
plasma de la prote¶³na C reactiva es relativamente
>Qu¶
e es la PCR? >Cu¶
al es su funci¶
on en el organismo?
La prote¶³na C reactiva fue la primera prote¶³na de fase aguda que se describi¶o y su nombre deriva de su
capacidad para precipitar al polisac¶arido som¶
atico C
del Streptococcus pneumoniae. La respuesta de fase
aguda es un fen¶omeno ¯siopatol¶ogico \de emergencia" que aparece al desequilibrarse ciertos mecanis37
38
corta (aproximadamente de 20 horas) pero su concentraci¶
on plasm¶atica es constante bajo cualquier
condici¶
on y no es afectada por la ingesti¶on de alimentos ni presenta variaci¶on circadiana; en contraste con las prote¶³nas de coagulaci¶on y dem¶as prote¶³nas de fase aguda. Es decir, su ¶³ndice de producci¶
on es lo u
¶nico que determina los niveles circulantes de PCR, por lo tanto estos re°ejan directamente la intensidad de los procesos patol¶ogicos que estimulan su s¶³ntesis. Una vez que el est¶³mulo que promovi¶
o su producci¶on cesa por completo, la concentraci¶
on en circulaci¶on de la PCR disminuye r¶
apidamente hasta alcanzar sus niveles basales. Se ha observado que los niveles s¶ericos de PCR tienden a incrementar con la edad probablemente como re°ejo
de alg¶
un incremento en la incidencia de procesos in°amatorios subcl¶³nicos o el incremento de fen¶
omenos apopt¶
oticos (muerte celular no necr¶otica por digesti¶
on del material gen¶etico). Por otro lado, se conoce desde hace varios a~
nos que las mujeres por lo
general presentan niveles m¶as elevados en circulaci¶
on que los varones (Hutchinson et al, 2000).
La PCR se une con gran a¯nidad a los residuos de
fosfocolina (componente de la membrana celular de
muchos procariontes y de casi la totalidad de los eucariontes), as¶³ como a algunos otros ligandos aut¶
ologos y extr¶³nsecos, lo que provoca la agregaci¶on o precipitaci¶
on de aquellas estructuras celulares o moleculares que poseen estos ligandos. Algunos de estos ligandos aut¶
ologos incluyen a componentes de c¶elulas
apopt¶
oticas o de membranas celulares da~
nadas, como diversos fosfol¶³pidos o part¶³culas peque~
nas de ribonucleoprote¶³nas y a lipoprote¶³nas plasm¶aticas nativas o modi¯cadas. Los ligandos extr¶³nsecos incluyen a ciertos grupos de glucanos, fosfol¶³pidos y componentes capsulares o som¶aticos de microorganismos
como bacterias, hongos y par¶asitos.
La PCR y el riesgo cardiovascular
Posterior a un infarto agudo del miocardio (IAM),
existe una gran respuesta de PCR que re°eja la extensi¶
on de la necrosis; los niveles m¶aximos alcanzados a las 48 horas del evento agudo son u
¶tiles como factor pron¶ostico en la evoluci¶on de estos pacientes. La producci¶on elevada de PCR que sigue
a una necrosis mioc¶ardica corresponde a una respuesta de fase aguda t¶³pica que se desarrolla frente a la muerte celular e in°amaci¶on subsecuente.
Independientemente de ser un marcador de da~
no
mioc¶
ardico, la producci¶on moderada y continua de
PCR se asocia con un incremento en la incidencia
ContactoS 60, 37{41 (2006)
de eventos coronarios agudos (angina inestable, infarto agudo del miocardio y muerte s¶
ubita isqu¶emica). En otras palabras, la detecci¶
on de un incremento en los niveles s¶ericos basales de la prote¶³na en sujetos aparentemente sanos tiene un valor predictivo comparable e independiente al del colesterol o lipoprote¶³nas de baja densidad (LDL, por sus siglas
en ingl¶es) para el desarrollo futuro de isquemia (falta de irrigaci¶
on sangu¶³nea y por consecuencia falta de oxigenaci¶
on) mioc¶
ardica (Ridker, 2003). No
est¶
a del todo claro cu¶
ales son los est¶³mulos que disparan este nivel de producci¶
on que se encuentra entre el considerado normal (<1mg/L) y el que se observa com¶
unmente en una respuesta de fase aguda (>10mg/L), pero es posible que re°eje un proceso in°amatorio cr¶
onico en el interior de las arterias. Durante la u
¶ltima d¶ecada, m¶
ultiples investigaciones epidemiol¶
ogicas han demostrado una asociaci¶
on signi¯cativa de niveles relativamente elevados de PCR en circulaci¶
on no s¶
olo con IAM, sino
tambi¶en con una mayor incidencia de diversas manifestaciones cl¶³nicas relacionadas con la formaci¶
on de
trombos arteriales, por ejemplo embolias cerebrales
y pulmonares.
Estudios recientes sugieren que la PCR adem¶
as de
re°ejar el da~
no tisular despu¶es de un infarto y de funcionar como un marcador s¶erico para predecir eventos coronarios agudos a plazos muy variables e inde¯nidos, tambi¶en contribuye directamente a la presentaci¶
on del evento isqu¶emico del miocardio. De hecho, en la actualidad se considera que la PCR contribuye a la patog¶enesis, progresi¶
on y complicaciones de la enfermedad ateroscler¶
otica de manera fundamental. Estudios recientes han demostrado la presencia de PCR en muchas de las placas arteriales (conocidas como ateromas) que provocan la aterosclerosis y en todas las lesiones provocadas por infartos al miocardio. Esto es importante porque tambi¶en se ha demostrado que la PCR, a concentraciones que se sabe predicen un incremento en los ¶³ndices
de eventos vasculares, participa directamente en promover el desarrollo de la enfermedad ateroscler¶otica. As¶³ por ejemplo, por su capacidad de depositarse en la ¶³ntima de las arterias provoca disfunci¶on
del endotelio, lo que facilita la activaci¶
on de leucocitos y el paso de los mismos al interior de la pared arterial contribuyendo, junto con otros elementos, a la
formaci¶
on de las placas que son la base del desarrollo de la aterosclerosis (Zwaka et al, 2001). Los efectos pro-in°amatorios y pro-aterog¶enicos de la PCR
que han sido documentados hasta ahora sobre las
Prote¶³na C reactiva. . .
Mar¶³a Rashidi Springall del Villar y Rafael Bojalil Parra.
c¶elulas endoteliales incluyen: disminuci¶on en la producci¶
on de ¶
oxido n¶³trico (N O) y prostaciclina, incremento en la secreci¶on de IL-6, aumento en la expresi¶
on de mol¶eculas de adhesi¶on (imprescindibles para
el reclutamiento de monocitos y linfocitos T a los tejidos) y aumento en la secreci¶on de quimiocinas (citocinas de bajo peso molecular con capacidad quimiot¶
actica(capacidad de atraer qu¶³micamente a diversos tipos de c¶elulas)), que son esenciales para la
migraci¶
on de leucocitos hacia la ¶³ntima de las arterias (Jialal et al, 2004). Cuando las LDL alcanzan
cierto umbral de concentraci¶on en circulaci¶
on, pasan al interior de la pared arterial y ah¶³ sufren un
proceso de oxidaci¶on. La PCR se une a estas lipoprote¶³nas (tanto a las nativas como a las oxidadas) y facilita que sean fagocitadas por los macr¶ofagos presentes en la ¶³ntima arterial, favoreciendo la formaci¶
on de c¶elulas espumosas (macr¶ofagos con abundantes cantidades de l¶³pidos oxidados en su interior), lo
que es un paso importante para la evoluci¶
on pat¶
ogena de una placa arterial debido a que ¶esta es m¶
as propensa a romperse y liberar su contenido con alta capacidad trombog¶enica. Esta capacidad trombog¶enica tambi¶en se relaciona con el hecho de que la PCR
y otros factores inducen la producci¶on de factor tisular (iniciador de la cascada de coagulaci¶on) por los
macr¶
ofagos(c¶elulas del sistema inmune cuyas principales funciones son la fagocitosis, presentaci¶
on de
ant¶³genos y producci¶on de diversas mol¶eculas como
las citocinas). Estas mismas c¶elulas, ante el est¶³mulo de la PCR incrementan su producci¶on de especies reactivas del ox¶³geno y la s¶³ntesis y liberaci¶
on
de citocinas pro-in°amatorias como la IL-1 , IL-6
y TNF-¢ La PCR induce tambi¶en en los macr¶
ofagos un incremento en la producci¶on de metaloproteinasas. Al producirse en grandes cantidades, estas enzimas aceleran la degradaci¶on de diversos componentes de la matriz extracelular como la col¶agena (Williams et al, 2004). Ello provoca adelgazamiento del
recubrimiento del ateroma, lo que lo hace m¶
as vulnerable a la ruptura. Cabe aclarar que los eventos coronarios agudos se deben con mucho m¶as frecuencia a la ruptura de la placa y la consecuente liberaci¶
on de su contenido pro-tromb¶otico a la luz arterial, que a otras razones como la obstrucci¶on del °ujo por la misma placa o a contracciones arteriales
(provocadas por ejemplo por los componentes del cigarro). Tambi¶en existe evidencia que sugiere acciones directas de la PCR sobre la inducci¶on de apoptosis en c¶elulas del m¶
usculo liso de las arterias coronarias humanas, lo que tambi¶en las hace m¶
as vulnerables (Blaschke et al, 2004). As¶³, las alteracio-
39
nes en la concentraci¶
on de PCR en circulaci¶on es
posible que adem¶
as de re°ejar la vulnerabilidad de
las lesiones aterosclerosas participen en su formaci¶on
y ruptura.
Como si el cuadro no fuera su¯cientemente complicado, se ha sugerido tambi¶en un efecto antiin°amatorio de la PCR por su habilidad para prevenir la adhesi¶
on de neutr¶
o¯los( c¶elulas del sistema inmune polimorfonuclear que responden de manera inmediata ante fen¶
omenos de in°amaci¶
on y/o infecci¶
on) al endotelio mediante la disminuci¶
on de la expresi¶
on de L-selectina (otra mol¶ecula de adhesi¶on),
de inhibir la generaci¶
on de super¶
oxido por neutr¶o¯los y de estimular la s¶³ntesis del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) que contrarresta los efectos pro-in°amatorios de esta interleucina producida por c¶elulas mononucleares.
>Qu¶
e otras funciones tiene la prote¶³na
C reactiva?
Un papel ¯siol¶
ogico fundamental de la PCR es su
participaci¶
on en la eliminaci¶
on de materiales aut¶ologos incluyendo a los fosfol¶³pidos oxidados y a las c¶elulas apopt¶
oticas. La mayor¶³a de las c¶elulas de la respuesta inmune tienen una vida media muy corta, y
millones de c¶elulas apopt¶
oticas requieren ser eliminadas diariamente. El conjunto de las prote¶³nas s¶ericas conocidas como pentraxinas ha sido implicado en
la remoci¶
on de dichas c¶elulas durante procesos in°amatorios. En particular, se ha observado que un aumento en los niveles s¶ericos de PCR tiene importantes efectos en la fagocitosis de las c¶elulas apopt¶oticas. La PCR participa en este proceso mediante diversos mecanismos. En primer lugar, ampli¯ca la activaci¶
on de la v¶³a cl¶
asica del complemento debido a
su capacidad de unirse a la lisofosfocolina presente en las membranas de las c¶elulas apopt¶
oticas una
vez que ¶estas han presentado alteraciones en su organizaci¶
on. En segundo lugar, inhibe el ensamble de los
componentes terminales del complemento (C5-C9)
atenuando la formaci¶
on del complejo de ataque a la
membrana en la super¯cie de las c¶elulas apopt¶oticas y protegi¶endolas de los procesos de lisis y necrosis. Por u
¶ltimo opsoniza, es decir recubre, junto con
el componente C3 del complemento, las super¯cies
de las c¶elulas apopt¶
oticas, lo que favorece su fagocitosis por los macr¶
ofagos activados. Todo ello es importante puesto que las c¶elulas apopt¶
oticas inducen
la expresi¶
on de citocinas anti-in°amatorias como la
TGF-¢. En contraste, las c¶elulas necr¶
oticas promueven la s¶³ntesis de citocinas pro-in°amatorias que conllevan al desarrollo de respuestas inmunol¶
ogicas ad-
40
quiridas. Por lo tanto, estos mecanismos trabajan en
concierto para llevar a cabo la remoci¶on de c¶elulas
apopt¶
oticas en un contexto anti-in°amatorio, manteniendo un per¯l de citocinas antagonista a una respuesta pro-in°amatoria. Esto explica en gran medida que algunas de¯ciencias en la v¶³a cl¶asica del complemento y de ciertas pentraxinas den lugar a una remoci¶
on de¯ciente de c¶elulas apopt¶oticas y a un incremento en los procesos de necrosis con caracter¶³sticas similares a una respuesta de tipo autoinmunitaria (Gershow et al, 2000).
>Cu¶
ales otros factores modi¯can la concentraci¶
on s¶
erica de la prote¶³na C reactiva?
Diversas observaciones han sugerido que muchos de
los marcadores in°amatorios (en particular la PCR)
asociados con el riesgo elevado para desarrollar eventos coronarios agudos no est¶a promovido u
¶nicamente por procesos in°amatorios infecciosos o por da~
no
tisular. Por ejemplo, un elevado ¶³ndice de masa corporal, el s¶³ndrome de resistencia a la insulina y el
s¶³ndrome metab¶olico en general se asocian frecuentemente con niveles de PCR mayores a 10 mg/L
(Chanbers et al, 2001). Esto se debe al hecho de que
los adipocitos son fuente importante para la s¶³ntesis de IL-6 y otros factores pro-in°amatorios como
derivados del ¶
acido araquid¶onico.
El uso de anticonceptivos orales y sist¶emicos (que involucran a todo el cuerpo u organismo, generalizado)(pero no transd¶ermicos), y la terapia de reemplazamiento hormonal post-menopa¶
usica, tambi¶en
est¶
an asociados con un incremento signi¯cativo de
las concentraciones basales de PCR sin ning¶
un signo de da~
no tisular e in°amaci¶on (Cuchman et al,
1999).
Existen otras factores que parecen incrementar los
niveles de PCR circulante, como la enfermedad periodontal, el tabaco, la ¯brilaci¶on auricular, el consumo de caf¶e y el estr¶es. Por el contrario, se ha observado una disminuci¶on de los niveles s¶ericos de PCR relacionada con la p¶erdida de peso, la ingesta moderada de alcohol y el ejercicio.
Es importante reconocer que la respuesta de la PCR
no es espec¶³¯ca y puede ser modi¯cada por diversos factores no relacionados con la enfermedad cardiovascular. Para que la PCR tenga utilidad real y
e¯ciente como marcador y predictor de riesgo cardiovascular, es necesario primero descartar otros procesos que se asocian a un aumento en los valores basales de PCR. En muchos padecimientos, un aumen-
ContactoS 60, 37{41 (2006)
to en los niveles circulantes de PCR re°eja procesos in°amatorios importantes.
La medici¶
on de PCR s¶erica es muy u
¶til pues adem¶as
contribuye a:
1) la b¶
usqueda de enfermedades in°amatorias reum¶
aticas como la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante o bien en enfermedades intestinales como la enfermedad de Crohn.
2) el seguimiento de la respuesta al tratamiento de
alg¶
un proceso in°amatorio o infeccioso, como
por ejemplo una endocarditis bacteriana; y
3) la detecci¶
on de una infecci¶
on simult¶
anea en las
enfermedades caracterizadas por una respuesta
de fase aguda moderada e incluso ausente como
ocurre con aquella infecci¶
on desarrollada durante el lupus eritematoso sist¶emico (Pepys, 2003).
Bibliograf¶³a
1. Blascke, F., Bruemmer, D., Yin, F., Takata, Y.,
Wang, W., Fishbein, M. C., Okura, T., Higaki, J., Graf, K., Fleck, E., Hsueh, W.A., Law,
R. C-Reactive protein induces apoptosis in human coronary vascular smooth muscle cells. Circulation., 110, pp.579-587, 2004.
2. Chanbers, J. C., Eda, S., Bassett, P., Karim, Y.,
Thompson, S.G., Gallimore, J. R., Pepys, M. B.,
Kooner, J. S. C-reactive protein, insulin resistance, central obesity and coronary heart disease risk in Indian Asians from the United Kingdom compared with European whites. Circulation., 104, pp.145-59, 2001.
3. Cushman, M., Legault, C., Barrett-Connor, E.,
Stefanick, M. L., Kessler, C., Judd, H. L., Sakkinen, P. A., Tracy, R. P. E®ect of postmenopausal hormones on in°ammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin
Interventions (PEPI) Study. Circulation.,100,
pp.717-22, 1999.
4. Gershov, D., Kin, S., Brot, N., Elkon, K. B. Creactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal
complement components, and sustains an antiin°ammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity. J. Exp. Med.,
192, pp.1353-63, 2000.
Prote¶³na C reactiva. . .
Mar¶³a Rashidi Springall del Villar y Rafael Bojalil Parra.
5. Hutchinson, W. L., Koenig, W., Frhlich, M.,
Sund, M., Lowe, G. D. O, Pepys, M. B. Immunoradiometric assay of circulating C-reactive protein: age-related values in the adult general population. Clin. Chem.,46, pp.934-8. 2000
6. Jialal, I., Devaraj, S., Venugopal, S. K. Creactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension., 44, pp.6, 2004.
7. Pepys, M. B. The acute phase response and Creactive protein. In: Warrel, D.A, Cos, T.M.,
Firth, J.D., Benz, E.J., Jr, eds. Oxford Textbook of Medicine, 4th edn. Oxford , Oxford University Press, 2003, pp.150-156.
8. Ridker, P. M. Clinical application of C-reactive
protein for cardiovascular disease detection and
prevention. Circulation., 107,pp. 363-369, 2003.
41
9. Williams, T. N., Zhang, C.X., Game, B. A.,
He, L., Huang, Y. C-reactive protein stimulates MMP-1 expression in U937 histiocytes through FcgRII and extracellular signal-regulated
kinase pathway: An implication of CRP involvement in plaque destabilization. Arterioscler.
Thromb. Vas.c Biol., 24, pp.61-6, 2004.
10. Zwaka, T. P., Hombach, V., Torzewski, J. Creactive protein-mediated low-density lipoprotein uptake by macrophages: implications for
atherosclerosis. Circulation. 103, pp. 1194-97,
2001.
cs