Factores pronósticos clínicos y morfológicos

Acta Médica del Centro / Vol. 8 No. 3 2014
ARTÍCULO ORIGINAL
Factores pronósticos clínicos y morfológicos
determinantes en la supervivencia global en los
carcinomas mamarios infiltrantes. Evaluación del
volumen tumoral
Determinants in overall survival in invasive breast carcinomas
clinical and morphological prognostic factors. Assessment of
tumor volume
Dra. Lissette Ruiz Jorge1
DrC. Milagros Alegret Rodríguez2
DrC. Antonio Llombart-Bosh3
DrC. Isidro Machado Puerto4
Dr. Johamel Ramos Valdez5
1
Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesor Auxiliar de la Universidad de Ciencias
Médicas “Dr. Serafín Ruiz de Zárate Ruiz”, Santa Clara. Hospital Clínico Quirúrgico “Arnaldo Milián
Castro”, Santa Clara, Villa Clara, Cuba. Correo electrónico: lissetterj@hamc.vcl.sld.cu
2
Doctora en Ciencias de la Salud. Profesora Titular del Centro Provincial de Higiene y
Epidemiología, Santa Clara. Centro Provincial de Higiene y Epidemiología, Santa Clara, Villa Clara,
Cuba. Correo electrónico: malegret@capiro.vcl.sld.cu
3
Doctor en Ciencias Médicas. Catedrático Emérito de la Facultad de Medicina de la Universidad de
Valencia, España. Correo electrónico: antonio.llombart@uv.es
4
Doctor en Ciencias Médicas. Médico Patólogo Adjunto. Instituto Valenciano de Oncología, Valencia,
España. Correo electrónico: Isidro.Machado@uv.es
5
Especialista de I Grado en Anatomía Patológica. Profesor Asistente de la Universidad de Ciencias
Médicas “Dr. Serafín Ruiz de Zárate Ruiz”, Santa Clara. Hospital Clínico Quirúrgico “Arnaldo Milián
Castro”, Santa Clara, Villa Clara, Cuba. Correo electrónico: johamelrv@hamc.vcl.sld.cu
RESUMEN
Los factores pronósticos clínicos y morfológicos se evaluaron con relación a su capacidad
predictora en la aparición evolutiva del fallecimiento en las pacientes con carcinoma
mamario infiltrante. Material y método: se definió una muestra no probabilística de 373
mujeres con carcinomas mamarios infiltrantes en un período de 15 años (1992-2007).
Resultados: el evento muerte ocurrió con más frecuencia antes de los primeros cinco años
de evolución. Fallecieron 87 pacientes con una supervivencia global de 76.7% y una
media de 13.53 años. De los factores evaluados los que más aportaron a la supervivencia
global fueron: la posición del tumor en el cuadrante inferior interno, con 21 pacientes -10
fallecidas, 52.4% de supervivencia global y una media de 4.35 años-; la bilateralidad, con
12 pacientes -siete fallecidas, 41.7% de supervivencia global y una media de 7.27 años-;
el volumen tumoral de más de 125cm3, con seis pacientes -tres fallecidas, un 50.0% de
supervivencia y una media de 8.87 años-; el estado ganglionar con más de tres ganglios
metastáticos, con 77 pacientes -33 fallecidas, 57.1% de supervivencia global y una media
de 8.54 años-; la presencia de infiltración periganglionar tumoral, con 72 pacientes -31
fallecidas, 56.9% de supervivencia global y una media de 8.63 años-; la afectación del
nivel III, con 53 pacientes -20 fallecidas, 62.3% de supervivencia y una media de 9.47
años-; el
grado histológico modificado poco diferenciado, con
116 pacientes -41
fallecidas, 64.7% de supervivencia global y una media de 11.84 años- y el conteo mitótico
con más de 22 mitosis por campo de mayor aumento, con 65 casos -26 fallecidas, 60.0%
de supervivencia y una media de 11.24 años-. Conclusión: el volumen tumoral puede
considerarse un factor pronóstico morfológico determinante en la supervivencia global en
el cáncer de mama infiltrante.
Palabras clave: neoplasias de la mama, pronóstico, análisis de supervivencia
ABSTRACT
The clinical and morphological prognostic factors were evaluated regarding their predictive
capacity on the evolutionary appearance of death in patients with invasive breast
carcinoma. Material and method: a nonrandom sample of 373: it was defined a women
http://www.revactamedicacentro.sld.cu 37
with invasive breast carcinomas by a period of 15 years (1992-2007). Results: the death
event occurred more frequently before the first five years of evolution. 87 patients died
with an overall survival of 76.7% and an average of 13.53 years. From the evaluated
factors the most contributed to overall survival were: tumor position in the lower inner
quadrant, with 21patients -10 of them died, 52.4% overall survival and an average of
4.35 years; bilateralism, with 12 patients –seven of them died, 41.7% overall survival and
an average of 7.27 years; tumor volume of more than 125cm3, with six patients – three
died, 50.0% survival and an average of 8.87 years; nodal status with more than three
metastatic nodes, with 77 patients -33 died, 57.1% overall survival and an average of
8.54 years; the presence of periganglionar infiltration tumor, with 72 patients -31 dead,
56.9% of overall survival and an average of 8.63 years; involvement of level III, with 53
patients died -20 died, 62.3% survival and an average of 9.47 years; the modified
histological grade poorly differentiated, with 116 patients -41 died, 64.7% overall survival
and an average of 11.84 years and the mitotic count with more than 22 mitoses per field
further increase with 65 cases -26 dead, 60.0% overall survival and an average of 11.24
years. Conclusion: tumor volume can be considered a morphological prognosis factor
determinant in overall survival in infiltrating breast cancer.
Key words: breast neoplasms, prognosis, survival analysis
INTRODUCCIÓN
El cáncer mamario es una enfermedad maligna y heterogénea muy frecuente en la
mujer. En Cuba representa un grave problema de salud pues ocupa el primer lugar
en incidencia y el segundo en mortalidad entre las neoplasias malignas del sexo
femenino. La tasa de incidencia ajustada a la población mundial informada en
2009 en Cuba fue de 37.1 por 100 000 mujeres y la de mortalidad 27.1 por 100
000 féminas.1
El pronóstico de las mujeres con cáncer de mama varía ampliamente en
dependencia de múltiples factores; algunas tienen una probabilidad del 13% de
sobrevivir cinco años, mientras otras tienen la misma esperanza de vida que las
que no padecen cáncer de mama. El pronóstico está determinado,
fundamentalmente, por los resultados del examen anatomopatológico del
carcinoma primario y de los ganglios linfáticos, pero en un pequeño grupo de
mujeres, que representan menos del 10%, son el carcinoma inflamatorio o las
metástasis a distancia quienes lo determinan.2
Los factores pronósticos están constituidos por cualquier medición utilizable que
aporte información en el momento del diagnóstico clínico o la intervención
quirúrgica y tienen relación con la supervivencia global (SG) y la supervivencia
libre de enfermedad en ausencia de terapia sistémica adyuvante y que cumplan los
requisitos de ser reproducibles y proporcionar información independiente, lo que
requiere de un análisis multivariante de otros factores establecidos y que
demuestren su valor pronóstico en ensayos clínicos.2,3
Los factores pronósticos se agrupan en diferentes formas, entre ellas: principales o
mayores y menores,2 por categorías4 y según su importancia pronóstica, entre
otras; en el presente estudio los factores pronósticos se agruparon en: clínicos,
morfológicos, inmunohistoquímicos o moleculares y constructos clasificatorios.
El propósito de este trabajo es evaluar los factores pronósticos clínicos y
morfológicos con relación a su capacidad predictora en la aparición evolutiva del
fallecimiento o la supervivencia global en las pacientes con carcinomas mamarios
infiltrantes. Se plantea como hipótesis que la evaluación de los factores
pronósticos clínicos y morfológicos permite conocer las variables predictoras
determinantes de la aparición del evento muerte o la supervivencia global en las
pacientes con carcinomas mamarios infiltrantes.
MATERIAL Y MÉTODO
La población objeto de la investigación fueron las mujeres operadas con
diagnóstico de carcinomas mamarios en un período de 15 años (1992-2007); de
ellas se definió una muestra no probabilística de 373 mujeres con carcinomas
mamarios procesados en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital
Clínico Quirúrgico “Arnaldo Milián Castro”, de la Cuidad de Santa Clara, Provincia
de Villa Clara. Se incluyeron aquellas con diagnóstico de carcinoma mamario
infiltrante, con independencia del tipo de intervención quirúrgica, pero se
excluyeron los carcinomas infiltrantes con un número menor de 10 ganglios en el
vaciamiento axilar, así como las pacientes con diagnóstico de carcinoma in situ y
los carcinomas de la mama masculina.
http://www.revactamedicacentro.sld.cu 38
El fundamento metodológico empleado en la investigación fue cuantitativo y
cualitativo, con la alternativa metodológica de la triangulación en cuanto a los
datos (se usaron varias fuentes de información), la teoría (aplicación de varias
perspectivas teóricas en la interpretación de los datos) y la metodología (empleo
de varios métodos como observaciones, documentos y técnicas estadísticas).
Los métodos utilizados fueron: a) el método de observación científica para el nivel
macroscópico de las piezas quirúrgicas: mama en su totalidad, con resección o no
del músculo pectoral o tejido mamario, en relación con tumorectomías o
cuadrantectomías y vaciamiento ganglionar axilar, con los niveles identificados o
no por el Especialista en Cirugía, y márgenes de sección teñidos con tinta china y,
en el nivel microscópico: láminas histológicas para examen de muestras de tumor,
con bordes de sección quirúrgicos teñidos con tinta china, de los ganglios linfáticos
para la determinación de la presencia o no de metástasis ganglionares e
infiltración periganglionar tumoral y b) el análisis documental de fuentes escritas
como el modelo de factores pronósticos, del que se recogió información sobre las
variables clínicas y morfológicas de los niveles macroscópico y microscópico y la
base de datos del Departamento de Estadística del Sectorial Provincial de Salud
Pública de registro de fallecidas por cáncer de mama desde 1992 a 2009, con
datos generales de identificación de las pacientes, fecha de defunción y causas de
muerte para determinar la SG.
Con todos los datos obtenidos de este análisis documental se confeccionó una
base de datos única sobre el paquete de análisis estadístico SPSS versión 15. Se
procedió al análisis de la SG o del evento muerte en la totalidad de la muestra en
relación con las variables clínicas y morfológicas en un período de seguimiento de
17 años. Se discutieron los resultados y se compararon con la literatura
consultada.
RESULTADOS
En cuanto a la supervivencia global en el cáncer de mama infiltrante operado el
gráfico 1 muestra la mayor declinación de la supervivencia (SG) en los primeros
tres años, con un valor de 0.9, a partir de los que decrece y luego tiende a
estabilizarse, con valores por encima de 0.6 a los 15 años de seguimiento, lo que
demuestra que el evento muerte ocurre con más frecuencia antes de los primeros
cinco años de evolución. Fallecieron 87 pacientes con una SG de 76.7% y una
media de supervivencia de 13.53 años al final del período analizado.
Gráfico 1. Análisis de la supervivencia global en el cáncer
de mama infiltrante operado
No. total
Fallecidas
No.
No.
% supervivencia
global
Media de la
supervivencia
(años)
373
87
76.7
13.53
http://www.revactamedicacentro.sld.cu Estadísticos
39
En la tabla 1 se analizan las variables clínicas por subgrupos comparativos en
relación a la aparición de la muerte. De las seis variables evaluadas la posición del
tumor, con nueve estratos, y la bilateralidad, con dos subgrupos comparativos,
fueron las que influyeron de forma muy significativa en la supervivencia; en la
tabla 2 se muestran las características de estas variables, que son las que se
discuten, por ser las que incidieron en la aparición de la muerte o en la
disminución del tiempo de supervivencia. Respecto a la posición del tumor de 21
pacientes en las que este se encontraba en el cuadrante inferior interno fallecieron
10, para un 52.4% de SG y una media de supervivencia de 4.35 años; la
bilateralidad se presentó en 12 pacientes, de las que fallecieron siete, para un
41.7% de SG y una media de supervivencia de 7.27 años.
Tabla 1. Análisis de las variables clínicas por subgrupos comparativos
que tienen aporte al evento muerte
Número de
estratos
(subgrupos
de
comparación)
Variables
Estadígrafos de la
comparación
interestratos
(Log-Rank)
X²
p
Edad
7
0.368
0.544
Localización
2
1.614
0.204
Posición del tumor
9
21.595
0.006
Bilateralidad
2
8.471
0.004
Enfermedad localmente avanzada
2
2.789
0.095
Fuente: modelo de factores pronósticos e informes de biopsia
Tabla 2. Características de las variables clínicas que tienen aporte al evento muerte
Característica de
la variable
Variables
Estratos
(subgrupos de
comparación)
Cuadrante superior
externo
Clínica
Posición del
tumor
Casos
en el
estrato
177
Fallecidas
% supervivencia
Media de
supervivencia
40
77.4
16.00
Línea media
externa
15
2
86.7
17.00
Cuadrante inferior
externo
35
9
74.3
15.65
Línea media
inferior
11
3
72.7
15.00
Cuadrante
inferior interno
21
10
52.4
4.35
8
0
100
16.00
Cuadrante superior
interno
53
14
73.6
17.00
Línea media
superior
36
4
88.9
14.00
Región
retroareolar
17
5
70.6
15.00
Si
12
7
41.7
7.27
No
361
80
77.8
13.74
Línea media
interna
Clínica
Estadígrafos
Bilateralidad
Fuente: modelo de factores pronósticos, informes de biopsia y base de datos de fallecidas
Las variables morfológicas por el nivel anatómico (macro y microscópico) y los
subgrupos comparativos en relación con la aparición de la muerte se analizan en
la tabla 3. De todas ellas el volumen tumoral, el estado ganglionar, la infiltración
periganglionar, la afectación por niveles ganglionares del I al III, el grado tumoral
y el conteo mitótico fueron las que incidieron, de forma muy significativa, en la
reducción del tiempo de supervivencia o en la aparición del evento muerte,
seguidas por la invasión linfovascular, la talla tumoral y la formación de tubos; en
http://www.revactamedicacentro.sld.cu 40
la tabla 4 se muestran las características de estas variables morfológicas por ser
las que influyeron en la aparición de la muerte o en la disminución del tiempo de
supervivencia. El volumen tumoral de más de 125cm3 fue el estrato que más
incidió en el evento muerte, con seis pacientes, tres fallecidas y un 50.0% de
supervivencia, con una media de 8.87 años, seguido por el estrato de más de
8cm3 a ≤125cm³ con 143 pacientes, 42 fallecidas, 70.6% de supervivencia global
y con una media de 12.28 años; el estado ganglionar, con más de tres ganglios
metastáticos, fue el subgrupo que más incidió en el evento muerte con 77
pacientes, 33 fallecidas, 57.1% de SG y una media de supervivencia de 8.54
años; la presencia de infiltración periganglionar tumoral se observó en 72
pacientes, 31 de ellas fallecidas, con 56.9% de SG y una media de supervivencia
de 8.63 años; la afectación metastásica de cualquiera de los niveles ganglionares
estuvo relacionada con las peores supervivencias pues significa que la enfermedad
ya se ha diseminado a otros órganos, en este caso a los ganglios regionales, pero
la afectación del nivel III fue la que más incidió en el evento muerte, con 53
pacientes en el estrato, 20 fallecidas, para un 62.3% de supervivencia y una
media de 9.47 años; el grado tumoral o histológico modificado mostró las más
bajas supervivencias para los carcinomas poco y moderadamente diferenciados,
pero los poco diferenciados aportaron más, con 116 pacientes, 41 fallecidas, un
647% de SG y una media de supervivencia de 11.84 años; los componentes que
forman el grado tumoral fueron evaluados de forma individual para conocer su
aporte a la supervivencia, de ellos el conteo mitótico, con más de 22 mitosis por
campo de mayor aumento (HPF, por sus siglas en inglés), fue el que más incidió
en el evento muerte, con 65 casos en el estrato, 26 fallecidas, un 60.0% de
supervivencia y una media de 11.24 años. A estas variables morfológicas muy
significativas les siguieron, en el aporte al evento muerte, la invasión linfovascular
por embolismos tumorales, con 67 pacientes, 23 fallecidas, un 75.70% de
supervivencia y una media de 10.16 años; la talla tumoral mayor de 5cm, con 16
casos en el estrato, cinco fallecidas, 68.8% de SG y una media de supervivencia
de 11.60 años y la escasa proporción de formación de tubos, otro componente del
grado tumoral, aportó 278 casos, 77 fallecidas, un 72.3% de SG y una media de
12.76 años.
Tabla 3. Análisis de las variables morfológicas por nivel anatómico y subgrupos de
comparación que tienen aporte al evento muerte
Variables
Nivel
anatómico
Número de
estratos
(subgrupos
de
comparación)
Estadígrafos de la
comparación
interestratos (LogRank)
X²
p
Talla tumoral
Macro
3
8.803
0.003
Volumen tumoral total
Macro
3
13.975
0.000
Multicentricidad
Macro
2
0.862
0.353
Multifocalidad
Micro
2
2.730
0.098
Estado ganglionar
Micro
3
39.034
0.000
Infiltración
periganglionar
Micro
2
28.267
0.000
Afectación nivel
ganglionar I
Micro
2
25.865
0.000
Afectación nivel
ganglionar II
Micro
2
23.942
0.000
Afectación nivel
ganglionar III
Micro
2
16.394
0.000
Subtipo histológico
Micro
21
25.008
0.034
Grado tumoral
Micro
3
20.522
0.000
Formación de tubos
Micro
3
8.937
0.003
Conteo mitótico
Micro
3
14.899
0.000
Pleomorfismo nuclear
Micro
3
6.248
0.012
Necrosis
Micro
2
4.958
0.026
Calcificaciones
Micro
2
0.440
0.507
Respuesta inflamatoria
peritumoral
Micro
4
2.080
0.149
http://www.revactamedicacentro.sld.cu 41
Invasión linfovascular
Micro
2
9.442
0.002
Componente intraductal
Micro
4
0.217
0.641
Borde tumoral
Micro
2
0.056
0.814
Márgenes quirúrgicos
Micro
4
18.941
0.967
Fuente: modelo de factores pronósticos e informes de biopsia
Tabla 4. Características de las variables morfológicas que tienen aporte al evento muerte
Caracterestica de la
variable
Variables
Morfológica
Talla
tumoral
Morfológica
Volumen
tumoral
total
Estratos
(subgrupos de
comparación)
Fallecidas
% supervivencia
Media de
supervivencia
0.1 a <=2cm
123
19
84.6
15.03
>2.0 a <=5cm
234
63
73.1
12.75
Mayor de 5cm
16
5
68.8
11.60
0.1 a <=8cm³
224
42
81.3
14.39
>8 a <=125cm³
143
42
70.6
12.28
Más de 125cm³
6
3
50.0
8.87
176
23
86.9
15.30
Uno a tres ganglios
afectados
99
25
74.7
12.52
Más de tres
ganglios
afectados
77
33
57.1
8.54
No se realizó
vaciamiento axilar
21
6
71.4
13.33
Si
72
31
56.9
8.63
No
280
50
82.1
14.46
Si
131
45
65.6
10.22
No
198
28
85.9
15.13
Si
94
35
62.8
10.03
No
235
38
83.8
14.80
Si
53
20
62.3
9.47
No
276
53
80.8
14.24
C. tubular
6
0
100
16.00
C. papilar
infiltrante
13
0
100
15.00
C. coloide o
mucinoso
9
0
100
15.00
C. cribiforme
infiltrante
7
0
100
13.85
C. medular clásico
9
2
77.8
10.28
23
6
73.9
7.00
Cero ganglios
afectados
Morfológica
Estado
ganglionar
Morfológica
Infiltración
periganglio
nar
Morfológica
Afectación
nivel
ganglionar
I
Morfológica
Afectación
nivel
ganglionar
II
Morfológica
Afectación
nivel
ganglionar
III
Morfológica
Subtipo
histológico
Estadígrafos
Casos
en el
estrato
C. lobulillar
infiltrante
C. mucinoso mixto
4
1
75.0
6.00
C. tubular mixto
2
0
100
13.20
C. ductolobular
7
4
42.9
8.13
C. apocrino
9
3
66.7
10.0
10
5
50.0
6.66
C. medular atípico
3
1
66.7
10.45
Comedocarcinoma
infiltrante
29
4
86.2
17.00
C. metaplásico
epidermoide
http://www.revactamedicacentro.sld.cu 42
C. ductal infiltrante
NOS
239
61
74.5
17.00
3
0
100
15.00
Bien diferenciado
89
7
92.1
16.04
Moderadamente
diferenciado
168
39
76.8
12.70
Poco
diferenciado
116
41
64.7
11.84
40
6
85.0
15.13
55
4
92.7
14.59
Escasa
proporción
278
77
72.3
12.76
Cero-11
mitosisxHPF
222
37
83.3
14.32
12-22 mitosisxHPF
86
24
72.1
12.51
Más de 22
mitosisxHPF
65
26
60.0
11.24
45
2
95.6
16.78
C. micropapilar
anaplásico
Morfológica
Grado
tumoral
La mayor parte
(+75%)
Morfológica
Morfológica
Morfológica
Formación
de tubos
Conteo
mitótico
Moderada
proporción
Pleomorfismo
nuclear
Morfológica
Necrosis
Morfológica
Invasión
linfovascular
1
2
149
36
75.8
12.28
3
179
49
72.6
13.11
Si
215
61
71.6
12.86
No
158
26
83.5
13.97
Si
67
23
75.70
10.16
No
306
64
79.1
14.01
Nota: C significa carcinoma
Fuente: modelo de factores pronósticos, informes de biopsia y base de datos de fallecidas
DISCUSIÓN
La disminución de la supervivencia en el carcinoma mamario infiltrante está
relacionada con una mayor frecuencia de eventos adversos: recurrencia local y
metástasis a distancia, lo que está estrechamente vinculado a múltiples factores
pronósticos.5,6
Entre los factores clínicos la localización medial del tumor (cuadrantes internos)
tiene un impacto adverso sobre la SG en relación con los tumores localizados en
los cuadrantes externos y con independencia del estado ganglionar axilar. Esta
observación está relacionada con el drenaje linfático de los tumores localizados en
los cuadrantes internos hacia los ganglios linfáticos de la cadena mamaria interna,
que determina estadios patológicos más avanzados (estadios III A, B y C); esto se
basa en la teoría de Halsted, que plantea que el flujo linfático es dinámico,
ordenado y previsible y, por tanto, las células tumorales se diseminan por el
sistema linfático entre el tumor y su primera estación ganglionar.7,8
Se señala que el cáncer de mama bilateral está asociado a antecedentes
familiares, al carcinoma lobular y a la multicentricidad. En este estudio tres
pacientes tenían antecedentes familiares de cáncer de mama (en dos de primer
orden); en relación con el tipo histológico dos eran carcinomas ductolobulares y
10 carcinomas ductales infiltrantes comunes o sin otra especificación -NOS, por
sus siglas en inglés- (uno de ellos con carcinoma lobulillar previo). En la
asociación con la multicentricidad cuatro de ellos eran multifocales o
multicéntricos (datos no mostrados). De todos los factores que se han relacionado
con el cáncer de mama bilateral solo se han encontrado diferencias significativas
en el carcinoma lobulillar, la enfermedad multicéntrica y el antecedente familiar de
carcinoma de mama. De los 12 carcinomas bilaterales seis eran metacrónicos y
uno sincrónico, en el resto no se precisó la fecha del diagnóstico de uno de los
tumores, lo que concuerda con lo informado, donde se plantea que los tumores
metacrónicos son más frecuentes que los sincrónicos, aunque se señala que la
incidencia de tumores sincrónicos aumenta cuando se introduce la mamografía
bilateral durante el estudio de las pacientes. Los tumores bilaterales sincrónicos
http://www.revactamedicacentro.sld.cu 43
tienen peor supervivencia que los carcinomas unilaterales o bilaterales
metacrónicos pero, en esta serie, la presencia de bilateralidad disminuyó
significativamente la supervivencia, con independencia del tipo sincrónico o
metacrónico.9,10
El volumen tumoral fue una variable evaluada en este estudio, pero no se
menciona en la literatura como factor pronóstico o variable morfológica para
analizar en el cáncer de mama, se hace referencia a este en el tratamiento
conservador de la mama, donde una de sus indicaciones se basa en la relación
que existe entre el volumen tumoral y el de la mama. Uno de los objetivos de la
quimioterapia neoadyuvante es reducir el volumen tumoral para facilitar el
tratamiento locorregional11 y en la radioterapia conformada tridimensional se
considera el volumen tumoral a irradiar, que tiene el objetivo de delimitar el
volumen blanco, para entregar altas dosis de radiación con mínima dosis en el
tejido sano y órganos en riesgo.12 Se consideró en la investigación el volumen
tumoral como variable morfológica debido a que los tumores ocupan un lugar en
el espacio, que es tridimensional, se evaluó su significado con la supervivencia y
se comparó con la talla tumoral. Se informa que el volumen tumoral es un factor
pronóstico significativo en el tratamiento de los tumores malignos y estudios
previos han revelado que el volumen tumoral primario está estrechamente
relacionado con el índice de supervivencia en el carcinoma nasofaríngeo. El
volumen tumoral primario tiene una estrecha relación con el índice de
supervivencia de los pacientes con carcinoma nasofaríngeo que fueron tratados
con quimioterapia o radioterapia.11-13 Aunque la talla de los tumores se mide en
tres dimensiones (largo, ancho y altura) solo se emplea el diámetro mayor en
centímetros para definir el valor de la T de la clasificación TNMp y se excluyen el
resto de las dimensiones, las que también forman parte del tumor y ocupan un
espacio en la glándula mamaria que será tratada. El volumen tumoral es conocido
por ser un factor pronóstico en el tratamiento de tumores malignos. Estudios
previos han revelado que el volumen tumoral primario está estrechamente
relacionado con los índices de supervivencia en el carcinoma nasofaríngeo. El más
popular sistema de estadiamiento TNMp en este tipo de tumor usa el número de
regiones nasofaríngeas involucradas y el nervio craneal afectado. Los objetivos del
sistema de estadiamiento son: añadir la clínica en la planificación del tratamiento,
dar una indicación del pronóstico, asistir en la evaluación de los resultados del
tratamiento, facilitar el intercambio de información y contribuir a la continuidad de
las investigaciones. Uno de los más importantes objetivos del estadiamiento es
categorizar a las pacientes con severidad similar, modalidad pronóstica y
pronóstico dentro del mismo grupo. Acerca de los criterios basados sobre la
localización anatómica se ha observado gran variación en el volumen tumoral
primario en todos los estadios y mucha coincidencia entre ellos. Esto indica la
limitación del actual sistema TNMp en la separación de los tumores grandes de los
pequeños. El análisis de supervivencia demostró una diferencia significativa en la
SG con un volumen tumoral más grande. Por todo esto se propone el volumen
tumoral como factor pronóstico morfológico en el cáncer de mama, pues cumple
con los requisitos para ser incluido: a) tiene valor pronóstico significativo e
independiente, lo que quedó demostrado en el análisis de la SG, en el que resultó
ser una variable muy significativa, aún por encima de la talla tumoral; b) es
reproducible, pues la medición de los tumores en tres dimensiones permite el
cálculo del volumen, por tanto, se puede aplicar a la mayoría de las pacientes, y
c) es de fácil interpretación, porque el cálculo del volumen da, en un único valor
en cm3, la verdadera carga tumoral, lo que puede implicar conductas terapéuticas
más específicas e individualizadas como una variable más exacta de las
dimensiones del tumor y, además, los intervalos escogidos para el volumen
tumoral están relacionados con la talla tumoral o valor de la T de la clasificación
TNMp; así, para los T1 (de 0.1 a ≤2cm) el volumen tumoral es de 0.1 a ≤8cm³,
para los T2 (>2.0 a ≤5cm) es >8 y ≤125cm³ y para los T3 o mayores de 5cm
corresponde el volumen tumoral de más de 125cm³.2,14,15
Cuando se presenta metástasis ganglionar la supervivencia a los 10 años
disminuye de 76% a 48% y dependerá del número de ganglios metastásicos
presentes. A los 10 años la supervivencia en pacientes con uno a tres ganglios
positivos será del 65%, aproximadamente, a diferencia del paciente con más de
10 ganglios positivos, en el que variará del cero al 30%.16 El estado ganglionar es
el factor pronóstico aislado más importante en el cáncer de mama, especialmente
en el estadio precoz, que es una de las mayores determinantes para el
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tratamiento neoadyuvante. La evaluación clínica de los ganglios es muy inexacta,
con resultados falsos positivos que se informan en el 50% (ganglios reactivos
palpables) y falsos negativos (ganglios con depósitos metastásicos pequeños) en
el 40%; por tanto, es necesario realizar la biopsia para confirmar la afectación
metastásica. Del número de ganglios afectados dependen la supervivencia libre de
enfermedad o libre de eventos adversos y la SG; esta es una de las mayores
determinantes para el tratamiento pues está relacionada con la N del TNMp.16
En pacientes con metástasis ganglionar y extensión extracapsular se ha informado
un índice de recaídas de 9.3%. La extensión de las metástasis a través de la
cápsula de los ganglios afectados es un hecho ominoso que ocurre con mayor
frecuencia en mujeres con cuatro o más ganglios metastásicos (aproximadamente
el 70%). La presencia de infiltración periganglionar o extracapsular en los ganglios
linfáticos centinelas metastásicos es un fuerte predictor de metástasis en los
ganglios linfáticos no centinelas y su presencia debe ser indicación de vaciamiento
axilar radical o de enfermedad residual en la axila y, por tanto, de peor
supervivencia, y esta característica, asociada a la talla del depósito metastásico
(presencia de macrometástasis o foco de células neoplásicas mayor de 2mm en el
ganglio afectado), al número de ganglios centinelas involucrados y a la invasión
vascular peritumoral en el tumor primario y el sitio anatómico del depósito
metastásico (sinusal o intranodal), aumenta la posibilidad de metástasis en los
ganglios linfáticos no centinelas.3,17-20 La mayor disminución del tiempo de
supervivencia estuvo relacionada con el nivel axilarapical o el nivel más alejado de
la axila, al que drenan los tumores después de afectar los más cercanos: axila baja
(nivel I) y axila media (nivel II), pues las metástasis involucran primero el nivel I,
luego el nivel II y solo más tarde el nivel III, según la progresión metastásica, en
relación con el crecimiento del tumor primario, lo que guarda relación con el
pronóstico. Es bien conocido que la invasión de los ganglios linfáticos del vértice de
la axila (nivel III de Berg) es de grave pronóstico y se asocia a una caída al 55%
de la supervivencia a los cinco años.2,3,21-23 La importancia del grado de
diferenciación tumoral en el cáncer de mama ha sido demostrada, en numerosos
estudios, como factor pronóstico de metástasis a distancia y peor SG en pacientes
con tumores poco diferenciados, independiente de otros factores pronósticos como
el tamaño tumoral o el estado de los ganglios axilares; en cuanto al tiempo de
recaída por metástasis a distancia otros estudios señalan que el pronóstico de los
carcinomas moderadamente diferenciados se iguala al de los poco diferenciados a
los tres años de seguimiento; esto debe estar relacionado con las observaciones
que llevaron a la creación del índice de grado de expresión génica (IGG), que
concluyó que la mayoría de los tumores grado 1 (bien diferenciados) no progresan
al grado 3 (poco diferenciados) y que son dos enfermedades diferentes que
pueden tener distinto origen molecular, patogénesis y comportamiento. El IGG se
dicotomizó en dos subgrupos: bajo y alto, en correspondencia con estos dos
grados tumorales, y reclasifica el grado histológico 2 (moderadamente
diferenciado) en estos dos subgrupos, de bajo y alto grado de recurrencias, pues
no muestra perfiles de expresión génica diferentes de los que distinguen a los
tumores grados histológicos 1 y 3 y tiene consecuencias clínicas similares,
respectivamente; todo ello mejora la exactitud del grado y su valor pronóstico,
pues el grado histológico 2 significa riesgo intermedio y esto no es informativo
para decisiones terapéuticas. La mayoría de los genes relacionados con el grado
histológico están involucrados en la regulación del ciclo celular, la proliferación y la
diferenciación, los que están sobreexpresados en los tumores grado 3 o poco
diferenciados. Esto no es sorprendente porque el grado histológico está basado
sobre el índice mitótico, el pleomorfismo nuclear y la diferenciación.2,24-26
El conteo mitótico es el más importante constituyente del grado histológico o
tumoral y su forma más altamente estandarizada es el índice de actividad
mitótica. El conteo mitótico puede proveer una estimación de la fracción de
proliferación similar a otros métodos. El incremento de la proliferación es indicio
de un peor pronóstico, independiente de la metodología utilizada, pero el conteo
mitótico es reproducible y tiene valor pronóstico independiente; es un método
práctico, de los mejores estudiados desde el punto de vista metodológico y usado
en los más largos estudios retrospectivos y prospectivos; por sí mismo se
considera un factor pronóstico independiente, pues es un determinante del
comportamiento biológico del cáncer de mama que permite detectar a pacientes
con riesgo de recurrencias. Algunos autores señalan que es un factor pronóstico
independiente para la supervivencia libre de enfermedad (SLE), pero no para la
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SG; sin embargo, los resultados demostraron un valor muy significativo para el
evento muerte o SG.2,27
La infiltración linfovascular tumoral se asocia a la presencia de metástasis
ganglionares y es un factor de mal pronóstico en mujeres sin adenopatías. En
pacientes con tumores T1N0 la infiltración linfovascular permite identificar a un
subgrupo de pacientes con mayor probabilidad de sufrir metástasis axilares y a
distancia. Se informa en las que presentan ganglios centinelas positivos e invasión
linfovascular tumoral: 73.3% de metástasis en el resto de los ganglios, y
consideran esta característica morfológica, junto al tamaño de la metástasis y al
tamaño tumoral, como los mayores predictores de riesgo de metástasis en el resto
de los ganglios axilares, frente a un ganglio centinela positivo. Asimismo, la
afectación vascular linfática en el carcinoma infiltrante de mama resulta un
potente predictor de recurrencia local tras tratamiento quirúrgico conservador y
tras mastectomía.2,28 La talla tumoral se considera el factor pronóstico más
importante tras la afectación ganglionar y es independiente del estado de los
ganglios linfáticos, además de ser un factor pronóstico de la presencia de
metástasis axilares, tasas de recidiva y supervivencia, incluso dentro del grupo de
tumores de menor tamaño (T1); sin embargo, el riesgo de las adenopatías axilares
metastásicas aumenta con el tamaño del carcinoma. Las mujeres con carcinomas
menores de 1cm de diámetro, sin metástasis ganglionares, tienen un pronóstico
que se aproxima al de las mujeres sin cáncer de mama; la tasa de supervivencia a
los 10 años de estas mujeres es de aproximadamente el 90%, sin
tratamiento.2,3,14 La escasa proporción de formación de tubos está relacionada con
una proporción de menos de 10%, lo que coincide con tumores poco diferenciados
y, por tanto, de peor pronóstico.2,14
En esta investigación la localización medial del tumor, la bilateralidad, el volumen
tumoral, el estado ganglionar, la infiltración periganglionar, la afectación por
niveles ganglionares del I al III, el grado tumoral y el conteo mitótico fueron los
factores pronósticos determinantes en la SG, seguidas por la invasión
linfovascular, la talla tumoral y la formación de tubos; además, se demostró que el
volumen tumoral puede considerarse un factor pronóstico morfológico
determinante en la SG en el cáncer de mama infiltrante.
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