UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA PLATA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Departamento de Postgrado “VALORACIÓN DEL ESTADO GANGLIONAR MEDIASTINAL EN EL CÁNCER DE PULMÓN” Carrera de Especialización Universitaria (Sistema Educativo Residencias) en Cirugía General Director: Prof. Dr. Jorge R. Rodriguez Datos del autor: • Nombre y Apellido: Magdalena Corvalán • e-mail: magdalenacorvalan@hotmail.com • Lugar de realización: Hospital Italiano de La Plata 1 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN_____________________________________________________3 2. FUNDAMENTOS 2.1. Historia____________________________________________________________7 2.2. Definición_________________________________________________________10 2.3. Epidemiología del carcinoma de pulmón en Argentina______________________12 2.4. Mapeo ganglionar __________________________________________________16 2.5. Técnicas de estadificación 2.5.1. Técnicas no invasivas__________________________________________18 2.5.2. Técnicas invasivas____________________________________________19 2.6. Estadificación actual del cáncer de pulmón no células pequeñas ______________24 3. DISCUSIÓN_________________________________________________________26 4. CONCLUSIONES_____________________________________________________33 5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS______________________________________35 2 1. INTRODUCCIÓN 3 El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentes y de peor sobrevida a nivel mundial tanto en hombres como en mujeres. Es por esto que su correcto diagnóstico y estadificación resultan ser fundamentales. Esta neoplasia puede dividirse en dos grandes grupos: cáncer de pulmón de células pequeñas (microcítico) y distinto a células pequeñas (no microcítico), el cual representa aproximadamente el 85% de los cánceres de pulmón 51. Entre ellos se presentan diferencias fundamentales en cuanto a pronóstico y tratamiento a seguir. El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es muy agresivo y suele presentar metástasis a distancia al momento del diagnóstico por lo que, en general, no es pasible de resolución quirúrgico, resultando ser el de peor pronóstico. Dentro del cáncer de pulmón no microcítico (CPNCP) se incluyen tres subtipos anátomo-patológicos: el adenocarcinoma, el carcinoma epidermoide y el carcinoma de células grandes. Éstos tienden a metastatizar más tardíamente, por lo que las posibilidades de resección son mayores, siendo éste el tratamiento principal en casos tempranos de la patología. El tipo histológico más frecuente es el adenocarcinoma, siendo los estadios clínicos III y IV los encontrados más comúnmente 35. Ante la sospecha clínica de cáncer de pulmón se realizan una serie de evaluaciones para confirmar el diagnóstico, determinar el tipo histológico y la extensión de la enfermedad. Esta última proporciona información pronóstica y resulta fundamental para planificar el tratamiento a seguir. Cuando está indicada, la cirugía resulta ser el tratamiento curativo más eficaz. En aquellos pacientes que presentan tumores localizados, la resección pulmonar es el tratamiento de elección. Sin embargo, se cree que al momento del diagnóstico, el 55% de los pacientes presentan metástasis a distancia y un 30% diseminación a ganglios linfáticos regionales, lo que alteraría el curso del tratamiento, requiriendo un enfoque multimodal de esta patología. La estadificación clínica en pacientes potencialmente operables tiene como principal objetivo la exclusión de presencia de metástasis ganglionares para ofrecer al paciente el 4 mejor tratamiento posible, ya que el compromiso ganglionar mediastinal indica mal pronóstico. Valorar el estadiaje, como determinante del pronóstico de los pacientes y su eventual tratamiento, es de vital interés para los cirujanos torácicos, personal esencial en la realización del mismo. Es por esto que conocer todas las técnicas disponibles, teniendo en cuenta sus ventajas y limitaciones, debe ser requisito sine qua non para todos los profesionales que tratan diariamente esta patología. Múltiples son las alternativas para llevar a cabo, las cuales deben implementarse de acuerdo al estado general del paciente. Durante las últimas décadas ha habido un auge de métodos diagnósticos no invasivos para la evaluación del mediastino, tales como la tomografía computada (TC) y la tomografía por emisión de positrones (PET) los cuales, en muchos casos, resultan insuficientes. Las técnicas invasivas siguen siendo las de mayor rentabilidad. De los métodos de estadificación, la mediastinoscopía es considerada el gold standard por su baja morbi-mortalidad asociada y su alta especificidad pero, al ser un procedimiento quirúrgico, muchas veces es necesario recurrir a métodos mini-invasivos como alternativa. La identificación de enfermedad ganglionar prequirúrgica permite la implementación de un tratamiento neoadyuvante previo en los casos en que fuera necesario, y evitaría la realización de toracotomías innecesarias en pacientes que no se beneficiarían de la resección tumoral. El conocimiento completo de las opciones diagnósticas permitiría, en base a costo/beneficio, entrenamiento del personal actuante y disponibilidad de métodos, la adecuada utilización de los mismos como determinantes del tratamiento a seguir de acuerdo a sus resultados. 5 2. FUNDAMENTOS 6 2.1. HISTORIA El cáncer de pulmón es considerado una “enfermedad del hombre moderno”. Hasta el siglo XIX era una entidad poco reconocida. Para el año 1878 solo correspondía al 1% de los cánceres hallados en las autopsias 53 . A comienzos del siglo XIX esta cifra se elevó a 10-15%, lo que llevó a la investigación de sus factores asociados y predisponentes, al notar que el aumento de la incidencia resultaba exponencial 36. En 1926, el cáncer pulmonar de células pequeñas fue reconocido por vez primera como una entidad propia diferenciada del resto de las patologías del pulmón, responsable del 15-25% de todos los cánceres pulmonares 20, 36 . En la edición de 1930 del Manual Springer de Patología especial se remarcó el notable aumento de casos de cáncer de pulmón a comienzo del siglo, probablemente más aún luego de la Primera Guerra Mundial. Era notorio que la mayoría de los casos se daban en hombres y que solía asociarse a patología crónica (principalmente bronquitis) con una historia natural de la enfermedad que duraba aproximadamente 2.5 años 20. En la búsqueda de una explicación para el notable incremento de la incidencia, se establecieron distintos factores a los que los pacientes se encontraban expuestos: contaminación ambiental (proliferación de industrias, automóviles), contaminación laboral (tanto el ambiente como las condiciones de hacinamiento) y, principalmente, el uso y abuso de exotóxicos, fundamentalmente el tabaco 23, 42. La primera neumonectomía exitosa empleada como tratamiento del cáncer de pulmón fue realizada el 5 de abril de 1933 por Evarts Ambrose Graham 23 , quien además determinó que el tabaquismo representaba un riesgo para padecer múltiples enfermedades además del cáncer de pulmón, tales como enfermedad coronaria, infarto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otras neoplasias 4. A mediados del siglo XIX el hábito tabáquico fue incrementando entre la población, debido fundamentalmente a grandes campañas de marketing, transformando al cáncer de pulmón en una enfermedad epidémica mundial 36 . En 1936 Alton Oschner observó, entre 7 sus pacientes, nueve nuevos casos de cáncer de pulmón en seis meses, lo que lo llevó a considerar a esta patología como una nueva epidemia 23. En 1938 Raymond Pearl estableció la relación entre el cáncer de pulmón y el tabaquismo como su principal factor de riesgo, en un reporte publicado en la revista Science. A pesar de numerosos estudios que han demostrado durante los años 1940-1950 la asociación entre el tabaquismo y la génesis del cáncer de pulmón, lo que llevaron a grandes multas a las tabacaleras por la comercialización del tabaco, éstas lograron alterar la propaganda y desviar el curso de las investigaciones a su favor. Para fines de la década de 1960 sólo un tercio de los médicos de los Estados Unidos aceptaban al tabaquismo como factor de riesgo para presentar cáncer de pulmón 15, 42 . Fue recién en 1964, en el informe del Surgeon General of the Public Health Service, cuando se estableció claramente que el consumo de cigarrillos era la principal causa de desarrollo de cáncer pulmonar 6 . El consumo de tabaco aumentó desde unos pocos millones en 1900 hasta 5.5 trillones de personas a lo largo del mundo 36. El sistema de clasificación utilizado para cualquier tipo de cáncer TNM (tumor, ganglio, metástasis) fue diseñado entre los años 1943 y 1952 por Pierre F Denoix 12 con el fin de agrupar a los pacientes con similares cuadros clínicos, factores pronósticos, y valorar el comportamiento de la enfermedad así como establecer el tratamiento adecuado según el estadío de la enfermedad 14 . Años más tarde la American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC), en los años 1973 y 1974 respectivamente, tomaron esta clasificación de tumores malignos para el cáncer de pulmón, teniendo en cuenta que la correcta clasificación prequirúrgica (cTNM) permitiría disminuir el número de toracotomías exploradoras, resecciones incompletas y tratamientos fútiles 14, 30 . Hasta la fecha se han realizado siete revisiones de esta clasificación (la última en 2010) 12 . El primer estudio retrospectivo que analizó la morbimortalidad de pacientes sometidos a resecciones pulmonares como base del tratamiento del cáncer de pulmón data de 1970, obteniendo similares resultados entre las resecciones segmentarias y las lobectomías. Durante los años 80 el Grupo de Estudio Norteamericano para el Cáncer de Pulmón (LCSG) realizó un estudio clínico controlado randomizado para analizar los 8 mismos datos, revelando menor sobrevida en aquellos pacientes a los que se les realizó segmentectomía por altas tasas de recurrencia intratorácica, sentado el precedente para que la lobectomía fuera considerada, en ese entonces, la cirugía de elección. Sin embargo, el avance en técnicas quirúrgicas y estudios preoperatorios de estadificación (tales como la tomografía computada y la tomografía con emisión de positrones) han revolucionado el tratamiento de esta patología, ya que permiten un diagnóstico precoz y el consiguiente tratamiento oportuno con resección total de la enfermedad, o el reconocimiento de enfermedad metastásica que requiera un tratamiento multimodal 33. 9 2.2. DEFINICIÓN La evaluación de un paciente con diagnóstico presuntivo de cáncer de pulmón comienza con la determinación de la probabilidad de que realmente presente un tumor maligno. Es en este momento cuando se analiza el estado general del paciente para establecer cuál/cuáles debieran ser los procedimientos diagnósticos y terapéuticos en base a su condición clínica actual. El estado ganglionar del mediastino afecta directamente el pronóstico y el plan de tratamiento, ya que difiere ampliamente entre un estadío inicial y uno avanzado 7, permitiendo establecer con alta especificidad a qué grupo pertenece cada paciente 53. La estadificación ganglionar se puede realizar con eficacia con diversas técnicas como aguja fina transbronquial (TBNA), aguja fina guiada por ultrasonido esofágico (EBUS-FNA), aguja fina transbronquial guiada por ultrasonido endobronquial (EBUSTBNA) o por mediastinoscopía. Técnicas no invasivas se basan en el tamaño de los ganglios (TC) o el metabolismo (PET) pero no proporcionan un diagnóstico definitivo y, a menudo, no son suficientes para excluir a los pacientes de la alternativa del tratamiento quirúrgico 26, 39. El estadío clínico del cáncer de pulmón permite cuantificar la agresión de la enfermedad, la elegibilidad quirúrgica, diseñar el tratamiento, valorar los resultados al término del tratamiento y el seguimiento de la enfermedad y realizar el intercambio de información entre distintos centros 2, 45. Una cantidad suficiente de ganglios deben ser resecados para evaluar el verdadero compromiso de los mismos. Se ha establecido que el mínimo de ganglios linfáticos a resecar requerido para una estadificación ganglionar adecuada es de al menos de 6 ganglios linfáticos, donde al menos uno debe ser subcarinal 10. Otros recomiendan un mínimo de 15 ganglios 53 y al menos 3 estaciones ganglionares 52. 10 Es fundamental considerar el estado general de salud del paciente 40 y su capacidad de tolerar los métodos diagnósticos y eventual tratamiento, lo que determinará los pasos a seguir para su correcta estadificación. El objetivo final de una estadificación preoperatoria debiera ser disminuir lo suficientemente la posibilidad de errores terapéuticos que impliquen cambios en el pronóstico o morbi-mortalidad del paciente 19, 37, 40. Se habla de sobreestadificación cuando un paciente es considerado de tener una enfermedad más avanzada de la real, mientras que el término subestadificación se refiere a considerar que un paciente presenta una enfermedad más temprana de la que verdaderamente posee 40 . En ambos casos, un tratamiento inapropiado puede ser administrado, siendo la subestadificación la principal causa de toracotomías innecesarias. La estadificación ganglionar intraoperatoria, junto a la resección pulmonar adecuada a la extensión tumoral y a la resección de las estructuras vecinas afectadas, es la mejor forma de clasificación tumoral patológica 34. Por una parte, y dado el impacto pronóstico de la afectación ganglionar, ofrece la mejor previsión pronóstica y, por otra, facilita la toma de decisiones sobre la indicación de tratamientos. Además, su correcta ejecución es elemento clave en la consecución de una cirugía completa 27 y un requerimiento esencial en el control de calidad de la cirugía 28. 11 2.3. EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PULMÓN A nivel mundial el cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente, seguido por el cáncer de mama, colon y recto, estómago e hígado. Más de 1.6 millón de nuevos casos se diagnostican en el mundo cada año, causando aproximadamente 1.3 millones de muertes anualmente 3, 18, 19 y representando la primer causa de mortalidad por cáncer en ambos sexos (24% de las muertes por cáncer en hombres y 21% en mujeres) 7, 25. En la Argentina (según los registros estadísticos del Instituto Nacional del Cáncer), la incidencia del cáncer de pulmón es de 10.296 nuevos casos al año (Tabla I). Ocupa el segundo lugar en frecuencia en hombres (Gráfico I) y el cuarto en mujeres (Gráfico II). Se registra una tasa de mortalidad en ambos sexos de 23,20 por cada 100.000 habitantes 5, siendo la primera causa de mortalidad por cáncer en hombres y la tercera en mujeres (Gráfico III). A pesar de que la tasa de mortalidad entre los hombres se encuentra en disminución, la mortalidad en mujeres ha incrementado debido al mayor número de mujeres fumadoras (Gráfico IV). TABLA I: Casos nuevos de cáncer en ambos sexos - Distribución absoluta y relativa en las principales localizaciones. Argentina 2008. Fuente: SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación. Argentina 2012 12 GRÁFICO I: Tasas estimadas por IARC (International Agency for Research on Cancer) de la incidencia de cáncer para las principales localizaciones en hombres ajustadas por edad según población mundial. Argentina, 2012. Fuente: Elaborado por SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación, en base a los datos de Globocan 2012. Argentina, 2014 GRÁFICO II: Tasas estimadas por IARC (International Agency for Research on Cancer) de la incidencia de cáncer para las principales localizaciones en mujeres ajustadas por edad según población mundial. Argentina, 2012. Fuente: Elaborado por SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación, en base a los datos de Globocan 2012. Argentina, 2014. 13 GRÁFICO III: Tasas estandarizadas por edad según población mundial de mortalidad específica por cáncer para los principales sitios tumorales en hombres y mujeres por 100.000 habitantes. Argentina, 2008-2010. Fuente: SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación, en base a registros de mortalidad de la DEIS. Argentina, 2014. GRÁFICO IV: Tendencia de mortalidad específica por cáncer de pulmón en hombres y en mujeres. Tasas estandarizadas por edad según población mundial por 100.000 habitantes. Argentina, 1980-2012. Fuente: SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación, en base a registros de mortalidad de la DEIS. Argentina, 2014. Es una neoplasia de muy mal pronóstico. La mayor supervivencia global a los 5 años es observada en los Estados Unidos, alcanzando el 15%, mientras que en Europa es de 14 8% 8. En nuestro país se registraron, durante el año 2008, 8.916 defunciones (15,4% de la mortalidad por cáncer) 7. Afecta con más frecuencia a las personas entre los 50 y 60 años, siendo el tabaquismo el factor de riesgo más asociado al desarrollo de este tumor 15, 46, 47. 15 2.4. MAPEO GANGLIONAR MEDIASTINAL El mapeo ganglionar que fue adoptado por American Joint Committee on Cancer (AJCC) y el Comité de la Unión Internacional contra el Cáncer para el establecimiento de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón (Figura I) identifica 14 grupos ganglionares separados en dos estaciones, las cuales se diferencian por el hecho de estar rodeadas (N2) o no (N1) de la pleura mediastínica 32. Cuando se compararon el número de estaciones N1 afectadas con las N2, se observó que había diferencias en el pronóstico, lo que llevó a los miembros del Comité Internacional de Estadificación (CIE) a fusionar las tradicionales estaciones nodulares en zonas o grupos para su futuro análisis 7, 8, 16, 18, 31. La estación ganglionar N2 (mediastinal) reúne a todos los ganglios contenidos en la pleura mediastinal, e incluye los grupos mediastinales superiores (1 a 4), aórticos (5 y 6) y mediastínicos inferiores (7 a 9), distribuidos de la siguiente manera: • Grupo 1: Ganglios del mediastino superior • Grupo 2: Ganglios paratraqueales superiores • Grupo 3: Ganglios prevasculares y retrotraqueales • Grupo 4: Ganglios paratraqueales inferiores • Grupo 5: Ganglios subaórticos (de la ventana aorto-pulmonar) • Grupo 6: Ganglios paraaórticos (en relación con la aorta ascendente o el nervio frénico) • Grupo 7: Ganglios subcarinales • Grupo 8: Ganglios paraesofágicos • Grupo 9: Ganglios linfáticos del ligamento triangular La estación ganglionar N1 (hiliar e intrapulmonar) incluye a todos aquellos ganglios distales a la reflexión de la pleura mediastinal: 16 • Grupo 10: Ganglios hiliares • Grupo 11: Ganglios interlobares • Grupo 12: Ganglios lobares • Grupo 13: Ganglios segmentarios • Grupo 14: Ganglios subsegmentarios FIGURA I: Mapeo ganglionar mediastinal 31 Fuente: Mountain C, Dressler CM. Regional lymph node classification for lung cáncer staging. CHEST 1997; 111(6):1718-1723 17 2.5. TÉCNICAS DE ESTADIFICACIÓN La correcta estadificación ganglionar del mediastino afecta directamente el plan de tratamiento a implementar en pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón no células pequeñas. Para esto existen diferentes técnicas, las cuales pueden clasificarse en “invasivas” o “no invasivas”. Los métodos no invasivos son seguros, pero tienen limitada sensibilidad y especificidad en comparación con las técnicas de toma de biopsia para diferenciar entre tejidos malignos o benignos. 2.5.1. TÉCNICAS NO INVASIVAS: I. Rx de tórax (ántero-posterior y lateral): debe realizarse en todos los pacientes con sospecha de cáncer de pulmón no microcítico, como valoración inicial de la extensión de la enfermedad. No permite la evaluación adecuada de metástasis a ganglios mediastinales. II. Tomografía computada (TC): se utiliza en forma rutinaria en todo paciente con diagnóstico de sospecha o confirmado de cáncer de pulmón. Debería extenderse desde el cuello hasta el polo superior de las glándulas suprarrenales, lo que permite evaluar invasión a distancia. El uso de medios de contraste por vía endovenosa ofrece la posibilidad de diferenciar las estructuras mediastinales y determinar la invasión vascular. Permite identificar adenomegalias, tomando un punto de corte de 10 mm para establecer sospecha de malignidad 1, aunque no puede determinarla fehacientemente 41. Presenta una sensibilidad de 55% y una especificidad de 81% para el diagnóstico de metástasis ganglionares 21. III. Tomografía por emisión de positrones (PET): detecta áreas con aumento actividad metabólica, permitiendo la detección de enfermedad en aquellos ganglios aparentemente sanos. Pacientes con alta captación de fluorodesoxiglucosa en el 18 PET presentan menor sobrevida que aquellos pacientes con tumores de baja actividad metabólica 35. Presenta como limitación principal su escasa resolución espacial, por lo que puede presentar falsos positivos en caso de enfermedad inflamatoria o reactiva, o falsos negativos en ganglios menores a 1 cm 41. Es por esto que prefiere el uso de la combinación PET-TC que une la resolución anatómica de la TAC y la imagen funcional del PET, alcanzando una alta sensibilidad y especificidad (80% y 88% respectivamente) 1. En numerosos estudios se ha determinado que la combinación de PET-TC reduciría el número de toracotomías innecesarias de un 52 a un 35% 21 . A pesar de esto, todo resultado positivo en PET-TC debe ser confirmado histológicamente. IV. Resonancia nuclear magnética (RNM): se utiliza como método adicional a la TC, considerándose de especial utilidad en casos de evaluación de la invasión de la pared torácica o vasos mediastinales o para aquellos tumores del vértice pulmonar o adyacentes al diafragma. No se considera que aporte mayor significancia para la evaluación ganglionar. 2.5.2. TÉCNICAS INVASIVAS: Permiten la toma de muestra de tejido para estudio anatomopatológico de distintas estaciones ganglionares. Al momento no existe ninguna técnica con la capacidad de acceder a todos los grupos, por lo que suelen realizarse en forma combinada. Sus principales características se comparan en la Tabla II. Los métodos diagnósticos más utilizados se describen a continuación: I. Mediastinoscopía: considerada el gold standard de los métodos prequirúrgicos invasivos de la patología mediastinal 7, 13 , permite biopsiar bajo visión directa las estaciones 2R, 4R, 2L, 4L y 7. La mediastinoscopía extendida alcanza las estaciones ganglionares 5 y 6, pero no se realiza de manera estándar. Tiene 87% de sensibilidad y 100% de especificidad 7. La mayor parte de los falsos 19 negativos se atribuye a su incapacidad de acceder a las regiones 5, 6, 8 y 9. La morbilidad reportada es de 0,6 al 3%, siendo la hemorragia la complicación más frecuente, con una mortalidad aproximada de 0 a 0,3%. Recomendaciones generales 15 • Realizar en todo paciente con sospecha o diagnóstico de CP y evidencia de enfermedad hiliar/mediastinal en la estadificación no invasiva • Todo paciente con sospecha o diagnóstico de CP y estadificación no invasiva negativa pero con una de las siguientes características: − Tumor primario > 3 cm de diámetro − Lesiones centrales − Adenocarcinoma • Se recomienda biopsiar al menos: ganglios paratraqueales derechos (4R), izquierdos (4L)y subcarinales (7) • Ante la presencia de evidencia de enfermedad mediastinal en TC o PET u una TBNA estándar o EBUS-TBNA negativa, se recomienda la realización de mediastinoscopía para confirmar la ausencia de metástasis mediastinales II. Ecoendoscopía: La ultrasonografía endoscópica (EUS) permite reconocer estructuras ganglionares y vasculares a través de la pared esofágica 15 . Cuando el tumor primario es adyacente a la pared esofágica, también es posible la toma de muestra del mismo 38 . El acceso por punción con aguja fina (EUS-FNA) a grupos ganglionares de mediastino posterior e inferior (8) y del ligamento pulmonar (9) complementan la ecoendoscopía bronquial (EBUS) y la mediastinoscopía. A pesar de no ser totalmente seguro y muchas veces dificultoso, es posible el acceso a los grupos 5 y 6 38 . Permite realizar el diagnóstico de forma ambulatoria, obteniendo muestra de lesiones de menos de 1 cm, aunque requiere de personal altamente entrenado y presenta un alto costo. 20 Se reporta una tasa de complicaciones de 0,5 a 2,3%, una sensibilidad de 83% y especificidad de 97% 21. III. Punción transbronquial con aguja fina (TBNA): permite la toma de muestra de estaciones ganglionares hiliares (10R y 10L), paratraqueales derechos (4R) e izquierdos (4L) y subcarinales (7). Puede realizarse de forma ambulatoria durante la broncoscopía diagnóstica. Se recomienda empezar por la estación de peor pronóstico (N3). Presenta un bajo valor predictivo negativo, por lo que un resultado negativo obliga a proseguir la estadificación con otros métodos IV. Ecografía endobronquial (EBUS) y EBUS-TBNA: Práctica ambulatoria con alta especificidad y sensibilidad (93% y entre 81y 92% respectivamente) 21 que permite ver en tiempo real la toma de muestra, además de identificar estructuras vasculares y quísticas mediante evaluación de flujo doppler. Tiene un valor predictivo negativo de 86% por lo que, al igual que con la TBNA, debe realizarse mediastinoscopía ante un resultado negativo. V. Videotoracoscopía (VATS): la VATS izquierda representa una alternativa para la mediastinoscopía anterior, permitiendo biopsiar los grupos 5 y 6, las estaciones paraesofágicas (8), del ligamento pulmonar (9), el grupo 7 posterior y los ganglios hiliares (10). Se indica especialmente para la estadificación de tumores del lóbulo superior izquierdo (LSI), en pacientes con contraindicación de mediastinoscopía cervical (radioterapia mediastinal, traqueostomía definitiva) y para la evaluación de grupos ganglionares no accesibles a través de la mediastinoscopía cervical. Permite también la visualización del tumor primario y explorar por completo la cavidad pleural. VI. Toracotomía convencional: a pensar del auge que ha adquirido la VATS en los últimos años, la toracotomía sigue siendo la técnica mayormente empleada para las resecciones mayores en patología tumoral. Facilita el acceso a todos los grupos ganglionares y, además de la amplia visión, permite identificar al tacto 21 adenopatías de tamaño normal pero de consistencia sugerente de malignidad. Debería emplearse sólo en aquellos casos con intención curativa de resección del tumor primario, ya que conlleva una alta morbilidad al paciente, el cual pudiera beneficiarse de técnicas mínimamente invasivas en caso de que no fuera posible la cirugía oncológica, ya sea curativa o de reducción. TABLA II: Comparación de los principales métodos invasivos utilizados para la estadificación ganglionar mediastinal. Fuente: Saab MA, Quadrelli S, Artemio García A, Gustavo Lyons G, Blasco M. Estadificación mediastinal del carcinoma de pulmón: el aporte delos nuevos métodos endoscópicos. Rev Am Med Resp 2011; 4: 188-201 Se han planteado numerosas recomendaciones de diagnóstico, utilizando los métodos en forma secuencial según los resultados obtenidos, desde los más accesibles y de menor costo, hasta los de mayor complejidad (Figura II y Figura III). 22 FIGURA II: Recomendaciones de estadificación en aquellos centros donde no se tenga acceso a PET 7, 39 Fuente: Saab MA, Quadrelli S, Artemio García A, Gustavo Lyons G, Blasco M. Estadificación mediastinal del carcinoma de pulmón: el aporte delos nuevos métodos endoscópicos. Rev Am Med Resp 2011; 4: 188201. FIGURA III: Recomendaciones de estadificación en aquellos centros donde se disponga de PET-TC 7, 39 Fuente: Saab MA, Quadrelli S, Artemio García A, Gustavo Lyons G, Blasco M. Estadificación mediastinal del carcinoma de pulmón: el aporte delos nuevos métodos endoscópicos. Rev Am Med Resp 2011; 4: 188-201 23 2.6. ESTADIFICACIÓN ACTUAL DEL CARCINOMA DE PULMÓN NO MICROCÍTICO Al igual que todos los cánceres, en el cáncer de pulmón resulta predecible su progresión de tumor localizado a metastásico por vía tanto linfática como hemática. Es por esto que se ha establecido un sistema de clasificación y estadificación que permite evaluar las posibilidades terapéuticas según en grupo en el que se encuentre cada paciente. El sistema de estadificación utilizado en los cánceres de pulmón distinto del de células pequeñas se basa en el tamaño del tumor primario (T), el compromiso linfáticoganglionar (N) y la existencia de metástasis a distancia (M). La estadificación tumoral intenta identificar en primer lugar la presencia de metástasis a distancia, y en segundo lugar la extensión locorregional de la enfermedad 18. El propósito de la clasificación TNM es planear tratamiento, evaluar los resultados del mismo, determinar el pronóstico y permitir el intercambio de información entre distintos centros tratantes, basados en la creencia de que se puede dividir a los pacientes permitiendo una homogeneidad entre grupos 49. Clásicamente y en base al estado ganglionar, el cáncer de pulmón no microcítico puede dividirse en cuatro estadíos: • Estadío N0: sin afección ganglionar. • Estadío N1: ganglios linfáticos hiliares, interlobares, segmentarios y subsegmentarios positivos para enfermedad metastásica. • Estadío N2: compromiso de ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales. • Estadio N3: ganglios linfáticos comprometidos en el lado opuesto al del tumor primario, o ganglios comprometidos en regiones escalénica y supraclavicular, cualquiera sea su ubicación 24 La clasificación actualizada del TNM (7° edición - 2009), implementó cambios sobre el tamaño tumoral (Tabla II), y especialmente sobre el mapeo ganglionar 17,49, tales como: • Se considera a las regiones supraclaviculares y esternales como estaciones ganglionares del cáncer de pulmón, categorizadas como ganglios de nivel 1. Incluyendo también los ganglios cervicales inferiores y los del hueco supraesternal (N3). • Se ha ampliado la región subcarinal, la cual incluye los ganglios desde la bifurcación traqueal hasta el borde superior del bronquio lobar inferior izquierdo y el borde inferior del bronquio intermediario (N2). • Se determinó que el límite entre los grupos 2 y 4 (línea media del mediastino superior) debe ser la pared lateral izquierda de la tráquea, desechando el limite previo (línea centro-traqueal anatómica). TABLA II: Séptima edición de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón (2009) – Cambios con respecto a estadificación anterior 16. T/M 6° Ed T/M 7°Ed N0 N1 N2 N3 T1 (≤2) T1 (>2-3) T2 (≤5) T2 (5-7) T2 (>7) T3 invasor T4 (nódulos en el mismo lóbulo) T4 (extensión) M1 (pulmón ipsilateral) T4 (derrame pleural) M1 (pulmón contralateral) M1 (a distancia) T1a T1b T2a T2b T3 T3 T3 T4 T4 M1a M1a M1b IA IA IB IIA IIB IIB IIB IIIA IIIA IV IV IV IIA IIA IIA IIB IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA IV IV IV IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA IIIB IIIB IV IV IV IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IV IV IV Fuente: Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, Postmus PE, Rusch V, Sobin L. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J. Thorac Oncol 2007; 2(8):706-714. 25 3. DISCUSIÓN 26 El grado de compromiso ganglionar en el cáncer pulmonar resulta ser un parámetro fundamental para su estadificación, por lo que debe ser investigado en cada paciente 9. Dicha estadificación no está completa si no se tiene la información del compromiso patológico de todos los ganglios presentes en el mediastino. Tiene como principal objetivo determinar el tratamiento a seguir acorde a cada caso en particular, además de establecer el pronóstico de sobrevida sin complicaciones y eventual mortalidad de los pacientes, ya que difieren significativamente de acuerdo al estadío 44, 53. La resección tumoral sigue siendo el tratamiento de elección en pacientes sin metástasis ganglionares, mientras que, en aquellos que si las poseen, debería implementarse un tratamiento multimodal 3, 18, 38. Se cree que la clasificación ganglionar basada en la localización de los mismos presenta algunos aspectos controversiales 53 . Numerosos estudios han demostrado que la relación entre ganglios examinados y el número total de ganglios linfáticos metastásicos sería un indicador aún más específico que la actual clasificación ganglionar basada en la localización de los mismos. Ésta fue la determinación, por ejemplo, en el caso de Matsugama y col en un estudio sobre 651 pacientes retrospectivo de Wei S y col 51 10 y, posteriormente, el estudio sobre un total de 1659 pacientes bajo potencial resección curativa de CPNCP. Ludwig y col analizaron 16800 pacientes con estadio IA y IB de CPNCP en Surveillance, Epidemiology, and End Results database (SEER), concluyendo que el mínimo requerido de ganglios a examinar debe ser entre 11 y 16 basándose en que la principal diferencia en años de supervivencia se debió a una estadificación inadecuada o incompleta 28. En correspondencia con las zonas propuestas se establecieron tres grupos pronósticos diferentes: con compromiso de solo una zona N1, con compromiso de múltiples zonas N1 o una sola zona N2, con compromiso de múltiples zonas N2 14. Considerando el nuevo mapeo ganglionar, la supervivencia a 5 años se ha establecido en 17 : • 48% si compromiso de N1 • 35% si múltiples regiones N1 o una región N2 27 • 20% con múltiples regiones N2 Diversas técnicas se han implementado a lo largo de los años para la evaluación ganglionar. A pesar de la estadificación preoperatoria sistemática, sigue habiendo una tasa alta de cambio en el estadio ganglionar luego de la resección quirúrgica y la disección ganglionar. Hasta un 25,3% de los pacientes pueden presentar un cambio en la 48 estadificación post-quirúrgica , lo que sugiere que la cirugía sigue siendo el gold standard para la toma de muestra y posterior caracterización tisular. Por un lado, ganglios metastásicos insospechados son encontrados en 10-25% de CPNCP clasificados clínicamente como estadio I 4. Se sospecha que numerosos pacientes con estadíos iniciales de CPNCP presentan metástasis ocultas en pleura, médula ósea o ganglios linfáticos al momento del diagnóstico 38, por lo que pacientes diagnosticados en el pre-operatorio como estadío I de la enfermedad pueden presentar 30% de recurrencia luego de resecciones satisfactorias. Estudios sugieren que técnicas de inmunohistoquímica deberían emplearse en todos los ganglios resecados, a pesar de una histopatología negativa de comienzo, para seleccionar a aquellos pacientes con estadios tempranos de la enfermedad que podrían beneficiarse de quimioterapia adyuvante 38. Por otra parte, las metástasis ganglionares mediastinales no detectadas en el preoperatorio son la principal causa de toracotomías innecesarias (28% de los pacientes) 31. Es por estas dos razones que se ha consensuado que una linfadenectomía mediastinal adecuada debería incluir los grupos 2R, 4R, 7, 8 y 9 para los tumores derechos, y 4L, 5, 6, 7, 8 y 9 para los tumores izquierdos 9. Para la toma de muestra ganglionar existen diferentes técnicas disponibles, clasificadas en dos grandes grupos: técnicas invasivas y no invasivas. La disponibilidad de estudios con PET scan en estadificación preoperatoria ha aumentado considerablemente la sensibilidad y especificidad en relación con TAC en la 28 estadificación mediastinal 24 . La realización de PET-TC es fundamental, tanto para la estadificación preoperatoria como para la evaluación de la enfermedad metastásica 44. La TC, PET y su combinación no serían suficientemente específicos o sensibles para la determinación de presencia de imágenes metastásicas, por lo que la toma de muestra tisular resulta imprescindible para la estadificación completa 29 . Además, todos los scans anormales deberían ser confirmados con biopsia tisular (cualquiera sea el método) 3, 4, 39 ya que presentan un alto porcentaje de falsos negativos, debidos principalmente a la existencia de ganglios metastásicos de tamaño normal (<1cm) o el hecho de que muchas adenomegalias se deban a hiperplasias o patología reactiva (atelectasias, neumonitis obstructiva) 3, 49 . En los casos con sospecha clínica de N2 (pacientes con estudios por imágenes sugerentes de enfermedad ganglionar) o con sospecha de N1, tumores centrales o con baja captación en PET), se sugiere proseguir con técnicas invasivas de obtención de muestra 1. A pesar de ser útiles por su alta especificidad, las técnicas invasivas de toma de muestra, tales como el ultrasonido endobronquial (EBUS) y el ultrasonido endoscópico esofágico con aguja fina (EUS-FNA), su valor predictivo negativo es bajo, por lo que se recomienda que, ante resultados anátomo-patológicos negativos, se realice la estadificación quirúrgica 10, 24, 26, 44 . Sin embargo, se determinó que el uso combinado de EBUS y EUS- FNA aumenta la sensibilidad de los mismos comparados con su uso individua (a aproximadamente 93%) 3, 22 , logrando la toma de muestra casi completa de las adenopatías mediastinales en forma mini-invasiva 50 , siendo la principal alternativa a la cirugía en pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón y mala condición clínica general con el consiguiente riesgo operatorio alto. Ambos pueden ser realizados durante la misma intervención si se cuenta con los medios suficientes y personal entrenado, ahorrando tiempo de diagnóstico 3. Annema JT y col han demostrado en un estudio randomizado realizado entre febrero de 2007 y abril de 2009, sobre una base de 357 pacientes con diagnóstico presuntivo de cáncer de pulmón no microcítico resecable, que el hecho de iniciar la 29 estadificación mediastinal con estudios endoscópicos aumenta la detección de metástasis ganglionares y reduce hasta un 50% la tasa de toracotomías innecesarias (impidiéndola en 1 de cada 7 pacientes) comparado con la sola estadificación quirúrgica 3. En el año 2007 la Sociedad Europea de Cirugía Torácica determinó que la mediastinoscopía debería ser el método estándar para la evaluación de ganglios linfáticos de los grupos 2R, 2L, 4R, 4L y 7 21. En cuanto a las técnicas quirúrgicas, en estadios clínicos tempranos del cáncer de pulmón, la calidad de linfadenectomía mediastinal toracoscópica vs toracotómica es considerada equivalente 11, 37, 43 , a pesar de que una de las principales críticas hacia las técnicas toracoscópicas de resección es la menor disección de ganglios mediastinales 37 , considerando que la toracotomía estándar es más efectiva para la toma de muestra de ganglios hiliares o peribronquiales. Recomendaciones para la correcta estadificación según el estadío 13, 44: I. Para pacientes con diagnóstico (tanto presuntivo como confirmado) de cáncer de pulmón se recomienda la realización de TAC de tórax con contraste. Si no existiera la posibilidad de continuar el estudio con PET, se recomienda que la TAC incluya hígado y glándulas suprarrenales en búsqueda de enfermedad metastásica. (Grado de evidencia IB) II. Para pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón, elegibles para tratamiento quirúrgico, se recomienda evaluación clínica completa para una definición inicial del estadio. (Grado de evidencia IB) III. Para pacientes con diagnóstico de sospecha o confirmado de cáncer de pulmón y un examen clínico alterado y sin sospecha de enfermedad extratorácica, se recomienda el uso de otros métodos por imágenes de acuerdo a la sintomatología, evitando la realización de procedimientos agresivos innecesarios. (Grado de evidencia IB) IV. En pacientes con evaluación clínica normal y sin sospecha de alteraciones 30 extratorácicas, considerados para tratamiento con intenciones curativas, se recomienda el PET para la búsqueda de enfermedad metastásica (excepto el cerebro) (Grado de evidencia IB) V. En pacientes con un hallazgo imagenológico sugestivo de enfermedad metastásica, se recomienda biopsia tisular para confirmar el estadío previo a la elección de tratamiento. (Grado de evidencia IB) VI. En pacientes con estadio clínico III o IV se sugiere la realización de RNM de cerebro a pesar de una evaluación clínica normal. (Grado de evidencia IIC) VII. Para pacientes con infiltración mediastinal extensa y sin metástasis a distancia, se considera que la TAC es suficiente para la estadificación, a pesar de no tener confirmación anatomopatológica (Grado de evidencia IIC) VIII. En pacientes con aumento discreto de tamaño de ganglios mediastinales, con o sin captación en PET, se recomiendan las técnicas invasivas para correcta estadificación. (Grado de evidencia IC) IX. En pacientes con actividad demostrada por PET en mediastino y nódulos de apariencia normal en TC, se recomienda el uso de técnicas invasivas para la estadificación, por sobre el solo uso de imágenes (Grado de evidencia IC) X. En pacientes con alta sospecha de compromiso de N2/N3, ya sea por discreto crecimiento en TC o aumento de captación en PET, se recomienda el uso de alguna técnica con aguja fina (ultrasonido endobronquial EBUS) por sobre una estadificación quirúrgica (Grado de evidencia IB) XI. En pacientes con una sospecha intermedia de compromiso de N2/N3 se sugiere el uso de técnicas con aguja fina como principal método de estadificación (Grado de evidencia IIB) XII. Para pacientes con un tumor periférico, estadio clínico IA (sin afección ganglionar en TAC o PET) no se sugiere la evaluación invasiva preoperatoria de 31 ganglios mediastinales (Grado de evidencia IIB) XIII. Para pacientes con diagnóstico de cáncer de LSI y recomendación de estadificación mediastinal según las recomedaciones previas, se sugiere la estadificación de los ganglios de la ventana aortopulmonar (vía Chamberlain, VATS o mediastinoscopía cervical extendida) si otros ganglios resultaran negativos. (Grado IIB) 32 4. CONCLUSIONES 33 La afectación linfática mediastínica en el cáncer de pulmón, especialmente en el no microcítico, es un predictor de mal pronóstico. Desde el punto de vista terapéutico, se supone la irresecabilidad o la necesidad de quimioterapia de inducción como tratamiento neoadyuvante. El verdadero compromiso metastásico de los ganglios sólo puede determinarse mediante la disección y exéresis ganglionar, pero existen numerosas técnicas que permiten inferir el diagnóstico. Sigue siendo punto de discusión cuál de los factores es más relevante: si el número o la localización de las adenopatías metastásicas. La mayoría de los artículos consultados sugieren una resección mínima promedio de 10 ganglios, siendo la toma de biopsia del grupo subcarinal obligatoria en todos los casos, independientemente de la localización del tumor. El uso de técnicas no invasivas sigue siendo el primer paso a efectuar en aquellos pacientes con sospecha de carcinoma pulmonar, pero al no poder confirmarse el diagnóstico anatomopatológico, se continúa la evaluación con toma de biopsia, la cual puede realizarse con métodos mini-invasivos o hasta en el mismo acto quirúrgico cuando se intenta la resección del tumor primario. Entre los métodos disponibles para la estadificación, la mediastinoscopía es el gold standard, por su alta sensibilidad y su baja tasa de complicaciones. Sin embargo, no deja de ser un procedimiento quirúrgico. Durante los últimos años, se han desarrollado como alternativa métodos endoscópicos con punción con aguja fina. El completo conocimiento sobre las técnicas disponibles, sus ventajas y limitaciones, permite abordar de forma adecuada al paciente y plantear la mejor terapéutica a implementar, evitando las toracotomías innecesarias, disminuyendo la morbilidad y mejorando la calidad de vida de los pacientes con cáncer de pulmón. 34 5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 35 1. Álvarez-Martinez CJ, Marrón Fernández C. Estadificación del cáncer de pulmón. El problema del N2 clínico: cuál es la pauta correcta. Rev Patol Respir 2013; 16(4): 123-124. 2. Amorin Kajatt E. Cáncer de pulmón, una revisión sobre el conocimiento actual, métodos diagnósticos y perspectiva terapéuticas. Rev Peru Med Exp Salud Pública. 2013; 30 (1):85-92. 3. Annema JT, Van Meerbeeck JP, Rintoul RC, Dooms C, Deschepper E, Dekkers OM, De Leyn P, Braun J, Carroll NR, Praet M, de Ryck F, Vansteenkiste J, Vermassen F, Versteegh MI, Nicholson AG, Rabe KF, Tournoy KG. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer. JAMA 2010; 304(20): 2245-2252. 4. Boffa DJ, Kosinski AS, Subroto P, Mitchell JD, Onaitis M. Lymph node evaluation by open or video assisted approaches in 11.500 anatomic lung cancer resections. Ann Thorac Surg 2012; 94: 347-353. 5. Chimondeguy D. Cáncer de pulmón. Relato Oficial de la Sociedad Argentina de Cirugía, 2010. 6. Clavero JM. Estado actual del tratamiento del Cáncer Pulmonar. Rev Med Clin CONDES 2013; 24(4) 611-625. 7. Consenso Nacional Inter-sociedades sobre carcinoma de pulmón no células pequeñas. Argentina, 2012. 8. Crino L, Weder W, Van Meerbeeck J, Felip E. Early stage and locally advanced (non-metastatic) non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21: 105-115. 9. Darling GE, Allen MS, Decker PA, Ballman K, Malthaner RA, Inculet RD, Jones DR, McKenna RJ, Landreneau RJ, Putnam JB. Number of lymph nodes harvested from a mediastinal lymphadenectomy. Chest 2011; 139 (5):1124-1129. 36 10. De Leyn P, Lardinois D, Van Schil PE, Rami-Porta E, Passlick B, Zielinski M. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for non-small-cell lung cáncer. Eur J Cardio-Thoracic Surg 2007; 32:1-8. 11. Denlinger C, Fernandez F, Meyers B, Pratt W, Zoole J, Patterson D. Lymph node evaluation in video-assisted thoracoscopic lobectomy versus lobectomy by thoracotomy. Ann Thorac Surg 2010; 89:1730-6. 12. Detterbeck FC, Boffa DJ, Tanoue LT. The New Lung Cancer Staging System. Chest 2009; 136:260-71. 13. García-Morato J, Alberts WM. Cáncer de pulmón. Actualización de su diagnóstico y tratamiento. Aporte a las guías del ACCP. Rev Am Med Resp 2008; 8: 151-169. 14. García Rodríguez ME. Estadificación y valoración mediastínica del cáncer del pulmón. Rev Cub Cir 2010:49(4):82-93. 15. Gardner MN, Brandt AM. The doctors' choice is America's choice: the physician in US cigarette advertisements, 1930-1953. Am J Public Health 2006; 96: 222-232. 16. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, RamiPorta R, Postmus PE, Rusch V, Sobin L. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J. Thorac Oncol 2007; 2(8):706-714. 17. González C, Bruno G, Salariato O, Álvarez C, Paganini L, Vallejos J, Dieguez A. Actualización de la estadificación del cáncer de pulmón. Rev Arg Radiol 2004; 76 (4): 325-330. 18. Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-S). Estadificación ganglionar intraoperatoria en la cirugía del carcinoma broncogénico. Documento de consenso. Arch Bronconeumol. 2001; 37(11):495-503. 37 19. Hanagiri T, Takenaka M, Oka S, Shigematsu Y, Nagata Y, Shimokawa H, Tanaka F. Clinical significance in the number of involved lymph nodes in patients that underwent surgery por pathological stage III-N2 non-small cell lung cancer. J of Cardiothoracic Surg 2011; 6c144. 20. Hansen HH. Historia cronológica del tratamiento del cáncer de pulmón de célula pequeña. Rev en Cáncer 2003; 17(3): 125-130. 21. Harris CL, Toloza EM, Klapman JB, Vignesh S, Rodriguez K, Kaszuba FJ. Minimally invasive mediastinal staging of non-small-cell lung cancer: emphasis on ultrasonography-guided fine-needle aspiration. Cancer Control 2014; 21(1): 15-20. 22. Herth FJ, Kraskin M, Kahn N, Eberhardt R, Ernst A. Combined endoscopicendobronchial ultrasound-guided fine-needle aspiration of mediastinal lymph nodes through a single bronchoscope in 150 patients with suspected lung cancer. Chest 2010; 138(4): 790-794. 23. Horn L, Johnson DH. Evarts A. Graham and the First Pneumonectomy for Lung Cancer. JCO 2008; 26(19): 3268-3275. 24. Kirmani BH, Rintoul RC, Win T, Magee C, Magee L, Choong C, Wells FC, Coonar AS. Stage migration: results of lymph node dissection in the era of modern imaging and invasive staging for lung cancer. Eur J Cardio-Thoracic Surg 2013; 43:104-110. 25. Kvale PA et al. Palliative care in lung cancer: ACCP envidence-based clinical practice Guidelines (2nd Edition) American College of Chest Physicians. Chest 2007; 132:3685-4035. 38 26. Leiro-Fernández V, De Chiara L, Botana-Rial M, González-Piñeiro A, TardioBaiges A, Núñez-Delgado M, Valverde Pérez D, Fernández-Villar A. Viabilidad de las muestras ganglionares obtenidas por ecobroncoscopia para el estudio de alteraciones epigenéticas en pacientes con cáncer de pulmón. Arch Bronconeumol. 2014; 50:213-20. 27. Liptay MJ, Grondin SC, Fry WA, Pozdol C, Carson D, Knop C, Masters GA, Perlman RM, Watkin W. Intraoperative sentinel lymph node mapping in non-smallcell lung cancer improves detection of micrometastases. J Clin Oncol 2002; 20:1984-8. 28. Ludwig MS, Goodman M, Miller DL, Johnstone PA. Postoperative survival and the number of lymph nodes sampled during resection of node-negative non-small-cell lung cancer. Chest 2005; 128: 1545-50. 29. Matsuguma H, Oki I, Nakahara R, Ohata N, Igarashi S, Mori K, Endo S, Yokoi K. Proposal of new nodal classifications for non-small-cell lung cáncer based on the number and ratio of metastatic lymph nodes.Eur J Cardio-Thoracic Surg 2012; 41:19-24. 30. Motta G, Nahum MA, Testa T, Spinelli E.TNM staging system of lung carcinoma: historical notes, limitations and controversies. Ann Ital Chir. 1995; 66(4):425-32. 31. Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997; 111: 1718-1723. 32. Mountain CF, Hermes KE. Surgical treatment of lung cancer: past and present. Methods Mol Med 2003; 75:453-487. 33. Nakamura H, Kazuyuki S, Kawasaki N, Taguchi M, Kato H. History of limited resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2005; 11(6):356-62. 34. Nomori H, Horio H, Naruke T, Orikasa H, Yamazaki K, Suemasu K. Use of 39 technetium-99m tin colloid for sentinel lymph node identification in non-small cell lung cáncer. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124:486-92. 35. Paesmans M, Berghmans T, Dusart M, Garcia C, Hossein-Foucher C, Lafitte JJ, Mascaux C, Meert AP, Roelandts M, Scherpereel A, Terrones Munoz V, Sculier JP. Primary tumor standarized uptake value measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography is of prognostic value for survival in non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 612-619. 36. Proctor RN. The global smoking epidemic: a history and status report. Clin Lung Cancer. 2004; 5(6): 371-6. 37. Ramos R, Girard P, Masuet C, Validire P, Gossot D. Mediastinal lymph node dissection in early-stage non-small cell lung cancer: totally thoracoscopic vc thoracotomy. Eur J Cardio-Thoracic Surg 2012; 41:1342-1348. 38. Rusch VW, Hawes D, Decker PA, Martin SE, Abati A, Landreneau RJ, Patterson GA, Inculet RI, Jones DR, Malthaner RA, Cohen RG, Ballman K, Putnam JB, Cote RJ. Occult metastases in lymph nodes predict survival in resectable non-small-cell lung cancer: report of the ACOSOG Z0040 trial. J Clin Oncol 2011; 29 (32): 43134319. 39. Saab MA, Silvia Quadrelli S, García A, Lyons G, Blasco M. Estadificación mediastinal del carcinoma de pulmón: el aporte de los nuevos métodos endoscópicos. Rev Am Med Resp 2011; 4: 188-201. 40. Saettele TM, Ost DE. Multimodality systematic approach to mediastinal lymph node staging in non-small cell lung cancer. Respir 2014; 10: 1-9. 41. Salvatierra Velázquez A, Cano García JR, Moreno Casado P, Espinosa Jiménez P, Illana Wolf J. Cáncer de pulmón. Estadificación. Tratamiento quirúrgico. Manual de diagnóstico y terapéutica en neumonología. 2ª Edición. E-Book. Cap 50: 611-622. 42. Samet JM. Tobacco smoking: the leading cause of preventable disease worldwide. 40 Thorac Surg Clin. 2013; 23(2):103-12. 43. Shigemura N, Akashi A, Funaki S, Nakagiri T, Inoue M, Sawabata N. Long-term outcomes after a variety of video-assisted thoracoscopic lobectomy approaches for clinical stage 1A lung cancer: a multi.institutional study. J Thoracic Cardiovasc Surg 2006; 132:597-512. 44. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, Margoils ML, Gould MK, Tanoue LT, Harris LJ, Detterbeck FC. Methods for staging non-small-cell lung cancer. Chest 2013; 143(5): e211S-e250S. 45. Sobin IH, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumors. 7TH ed Oxford: Wiley-Blackwell; 2009. 46. Steliga MA, Dresler CM. Epidemiology of lung cancer: smoking, secondhand smoke, and genetics. Surg Oncol Clin N Am 2011; 20: 605–618. 47. Thun MJ. When truth is unwelcome: the first reports on smoking and lung cancer. Bull World Health Organ 2005; 83:144-145. 48. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Gelsinger K, Yatabe Y, Powll CA, Beer C, Riely G, Garg K, Austin JHM, Rusch VW, Hirsch FR, Jett J, Yang PC, Gould M. International Association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society: International multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma: an executive summary. Proc Am Thorac Soc 2011; 8: 381385. 49. UyBico SJ, Wu CC, Suh RD, Le NH, Brown K, Krishnam MS. Lung cancer staging essentials: the new TNM staging system and potential imaging pitfalls. RadioGraphics 2010; 30: 1163-1181. 50. Wallace MB, Pascual JMS, Raimondo, M, Woodward TA, McComb BL, Crook JE, Johnson MM, Al-Haddad MA, Gross SA, Pungpapong S, Harde JN, Odell JA. Minimally Invasive Endoscopic Staging of Suspected Lung Cancer JAMA. 2008; 41 299(5):540-546. 51. Wei S, Asamura H, Kawachi R, Sakurai H, Watanabe S. Which is better prognostic factor for resected non-small cell lung cancer. The number of metastatic lymph nodes or the currently used nodal stage classification? J Thorac Oncol 2011; 6: 310318. 52. Whitson BA, Groth SS, Mddaus MA. Surgical assessment and intraoperative management of mediastinal lymph nodes in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2007; 84(3):1059-1065. 53. Witschi H. A short history of lung cancer. Tox Scien 2001; 64: 4–6. 42