Sepsis por Klebsiella oxytoca productora de la

SEPSIS POR KLEBSIELLA OXYTOCA
PRODUCTORA DE LA CARBAPENEMASA VIM-1
EN UN PACIENTE PEDIÁTRICO. CASO 509
Niña de 4 años de edad que es sometida a una intervención quirúrgica para la corrección de las
malformaciones cardiacas propias de la tetralogía de Fallot que padecía. Al cuarto día del postoperatorio
la paciente sufre un empeoramiento del estado general con fiebre de hasta 39ºC. En el hemograma se
objetiva leucocitosis con desviación izquierda, iniciándose tratamiento empírico con vancomicina y
ceftazidima. Tras dos días de incubación, en los hemocultivos extraídos crece un bacilo gramnegativo,
fermentador, positivo para las pruebas del indol y de la ureasa y que se identificó finalmente como
Klebsiella oxytoca.
El estudio de sensibilidad a antibióticos muestra que dicho aislamiento es resistente a ampicilina,
amoxicilina/ácido clavulánico, cefoxitina, cefotaxima, ceftazidima, cotrimoxazol, ciprofloxacino y
tobramicina. Sin embargo, es sensible a gentamicina, amikacina y aztreonam. Las concentraciones
mínimas inhibitorias (CMIs) para carbapenemas fueron 16 mg/L para ertapenem, 8 mg/L para
meropenem y 4 mg/L para imipenem, que se categorizan según los puntos de corte establecidos por el
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) como resistente, resistente e
intermedio, respectivamente.
Se inicia tratamiento antibiótico con amikacina y la paciente evoluciona favorablemente hacia la
curación.
¿Cuáles son los distintos mecanismos de resistencia a
carbapenemas en enterobacterias?
Durante los últimos años se ha producido la aparición y dispersión de bacterias gramnegativas
productoras de enzimas que confieren resistencia a prácticamente todos los antibióticos beta-lactámicos,
incluyendo las carbapenemas. Estas enzimas, denominadas carbapenemasas, pertenecen en su mayoría a
tres clases distintas de beta-lactamasas según la clasificación molecular de Ambler: a la clase B o metalobeta-lactamasas (MBLs) dependientes de zinc, y a las clases A y D o serina-carbapenemasas.
Las MBLs más prevalentes en cepas clínicas son las pertenecientes a los tipos VIM e IMP. Sin embargo,
una nueva MBL, la New Delhi metalo-beta-lactamasa 1 (NDM-1), se ha descrito recientemente en Suecia
y en el Reino Unido principalmente en pacientes que habían viajado previamente al subcontinente indio.
Las carbapenemasas del tipo KPC son enzimas de la clase A que han demostrado una gran rapidez de
dispersión en algunos países como Grecia o Israel.
Respecto a las carbapenemasas adquiridas de la clase D, enzimas tipo OXA, son frecuentes en
Acinetobaccter baumannii (OXA-23, OXA-24, OXA-58,…) pero la OXA-48 se ha detectado en
enterobacterias como Escherichia coli y K. pneumoniae.
Además de la producción de carbapenemasas, la disminución de sensibilidad a las carbapenemas en
enterobacterias también puede deberse a la producción de otros enzimas como las beta-lactamasas de
espectro extendido (BLEE) o, principalmente, enzimas del tipo AmpC asociadas a disminución de la
permeabilidad por la pérdida de la dotación habitual de porinas de cada especie.
¿Qué métodos fenotípicos pueden orientarnos en el diagnóstico de
estos mecanismos?
La detección en el laboratorio de cepas de enterobacterias productoras de carbapenemasas no siempre
es fácil. Su expresión fenotípica es muy variable y oscila entre un claro aumento de la CMI de todas las
carbapenemas y leves elevaciones de la CMI, a veces en una sola carbapenema, que la mantiene dentro
del rango de la sensibilidad. Los diferentes fenotipos de resistencia a beta-lactámicos que se pueden
detectar en estos microorganismos dependen de la especie bacteriana, del tipo de enzima y de la
presencia de mecanismos añadidos como BLEE o pérdida de permeabilidad. Además, existen problemas
de reproducibilidad que hacen que una misma cepa muestre CMIs diferentes en distintos experimentos,
en parte debido a una gran sensibilidad al efecto inóculo.
La definición de un único criterio fenotípico para la sospecha de la producción de carbapenemasas es
difícil; sociedades como el Clinical Laboratory Standard Institute (CLSI) y el EUCAST han establecido
diferentes puntos de corte clínicos y epidemiológicos. Puntos de corte bajos aumentarían la sensibilidad
pero presumiblemente incluirían falsos positivos de cepas con sensibilidad disminuida a carbapenemas
por la producción de beta-lactamasas del tipo AmpC o BLEEs asociadas a pérdida de permeabilidad.
Distintas pruebas fenotípicas como el test de Hodge modificado con disco de imipenem o de otras
carbapenemas (positivo en caso de producción de carbapenemasa, se han descrito falsos positivos en
cepas productoras de AmpC), la inhibición en presencia de EDTA (positiva en MBL, difícil de detectar si
la CMI original del imipenem es baja), la inhibición con ácido fenil-borónico (positiva en carbapenemasas
de la clase A como KPC, posibles falsos positivos en cepas productoras de AmpC con pérdida de
permeabilidad), la inhibición con cloxacilina (negativa en carbapenemasas, positiva en resistencia a
carbapenemas por hiperproducción de AmpC asociada a pérdida de permeabilidad) o la sensibilidad al
aztreonam (característica de las MBLs, en ausencia de otro mecanismo de resistencia a beta-lactámicos
como la producción de BLEE) pueden orientarnos sobre la producción de uno u otro tipo de
carbapenemasas. En el caso de producción de OXA-48 cabe destacar el perfil atípico de resistencia a
beta-lactámicos que suele presentar, CMIs más elevadas a carbapenemas que a cefalosporinas de tercera
generación que con frecuencia se mantienen en el rango de la sensibilidad.
¿Cuál es el mecanismo implicado en el caso que nos ocupa?
La cepa de K. oxytoca que nos ocupa presentaba las siguientes características fenotípicas:
a) Test de Hodge claramente positivo tanto con disco de imipenem, meropenem o ertapenem. Con la
salvedad, no del todo infrecuente, de los falsos positivos en cepas productoras de una beta-lactamasa del
tipo AmpC, es indicativo de la producción de una carbapenemasa.
b) Recuperación de la actividad de las carbapenemas en presencia de EDTA. Resultado que hace pensar
en la presencia de una MBL.
c) Sensibilidad a aztreonam en presencia de resistencia a todas las penicilinas, cefalosporinas y
carbapenemas. También sugerente de la producción de una MBL, al tiempo que descartaría la
producción única de una OXA-48.
d) La actividad carbapenemasa no se inhibe por ácido fenil-borónico. Resultado que descartaría la
presencia de una carbapenemasa de la clase A como la KPC.
La amplificación mediante PCR con iniciadores específicos y posterior secuenciación de los genes que
codifican los principales tipos de MBLs demostró la presencia de una enzima VIM-1.
¿Cuál es la epidemiología clínica de las enterobacterias
productoras de carbapenemasas en España y en el resto de
Europa?
La prevalencia de carbapenemasas en España es baja, en general inferior al 0,1%, siendo los géneros
Klebsiella y Enterobacter los que con más frecuencia las producen. Sin embargo, cada vez son más los
casos comunicados de enterobacterias productoras de MBLs, muchas veces generando brotes
hospitalarios. Las MBLs más prevalentes en cepas clínicas son, en este orden, las pertenecientes a los
tipos VIM e IMP que, aunque en un primer momento se encontraron principalmente en Pseudomonas
aeruginosa, en la actualidad se están diseminando entre distintas especies de enterobacterias, sobre todo
en Klebsiella y Enterobacter. Aunque la mayoría de los casos de NDM-1 en Europa se han detectado en
Suecia y Reino Unido, en un reciente trabajo realizado en 29 países europeos se comunicaron 77 casos de
enterobacterias productores de NDM-1 aisladas en 13 países diferentes. Hasta la fecha sólo se ha
comunicado un caso de K. pneumoniae productora de NDM-1 en España en una persona que había
viajado a India.
Las carbapenemasas del tipo KPC han demostrado una gran rapidez de dispersión en aquéllos países en
los que se han detectado. En Europa, esta situación parecía inicialmente restringida a Grecia e Israel,
pero en la actualidad países como Polonia, Italia o el Reino Unido están en una dinámica de diseminación
semejante. En España los primeros aislamientos productores de KPC se detectaron en Madrid en 2009 en
K. pneumoniae pero ya se ha encontrado esta enzima también en Enterobacter y Citrobacter.
La enzima OXA-48 se detectó por primera vez en Klebsiella pneumoniae en Turquía, y posteriormente ha
sido descrita también en otros países europeos como Bélgica y Reino Unido. Hasta la fecha no se ha
comunicado ningún caso en España.
Bibliografía
Miriagou V, Cornaglia G, Edelstein M, et al. Acquired carbapenemases in Gram-negative bacterial
pathogens: detection and surveillance issues. Clin Microbiol Infect 2010; 16: 112-22.
Oteo J, Hernández-Almaraz JL, Gil-Antón J, et al. Outbreak of VIM-1-carbapenemase-producing
Enterobacter cloacae in a pediatric intensive care unit. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: 1144-6.
Caso descrito y discutido por:
Jesús Oteo
Laboratorio de Antibióticos. Bacteriología
Centro Nacional de Microbiología
Instituto de Salud Carlos III
Majadahonda. Madrid
Correo electrónico: jesus.oteo@isciii.es
Palabras Clave: Klebsiella oxytoca, Resistencia a antibióticos.