Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de

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PREGUNTAS Y RESPUESTAS EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina durante el embarazo
197.087
Xènia Ramió y Cristina Aguilera
Fundació Institut Català de Farmacologia. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari Vall d’Hebron.
Barcelona. España.
Pregunta
¿Cuáles son los riesgos de la exposición intrauterina a los
antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS)?
Respuesta
En los últimos años, se ha producido un notable incremento
del uso de los antidepresivos en general, y de los ISRS en
particular1. También se ha constatado que un considerable
número de mujeres toma estos antidepresivos durante el
embarazo2. Estas circunstancias podrían deberse, en parte,
a que los ISRS se utilizan además en indicaciones diferentes de la depresión, y a que cuando se comercializaron
pudo crearse una falsa idea de seguridad al clasificarlos la
Food and Drug Administration (FDA) estadounidense en el
grupo B de su clasificación de riesgo teratogénico (los estudios realizados en animales no mostraban teratogenicidad y
no había estudios controlados en humanos). Actualmente,
esta situación ha cambiado y su seguridad durante el embarazo es controvertida.
En una revisión de los datos disponibles sobre la seguridad
de los antidepresivos durante la gestación no se constató
que la toma de ISRS (1.900 embarazos expuestos a fluoxetina, 147 a sertralina, 97 a paroxetina y 26 a fluvoxamina)
se asociara a un mayor riesgo para el feto de presentar malformaciones congénitas mayores3. No obstante, se hacía
mención a una mayor incidencia de tres anomalías menores
o más (defecto estructural que no tiene importancia cosmética o funcional y que suele ocurrir en menos del 4% de la
población general) que se había detectado en un estudio
controlado en 97 niños expuestos a fluoxetina durante
el primer trimestre de la gestación (el 15,5 frente al 6,5%;
p = 0,03)4.
Posteriormente, se han publicado nuevos datos y se han
realizado diversos metaanálisis. En el primero no se demostró asociación entre la exposición a fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo y el riesgo de malformaciones
congénitas mayores. No obstante, los autores reconocen
que sería necesario incluir un mayor número de estudios
para hacer un análisis más adecuado5. En otro metaanálisis
tampoco se halló asociación entre la exposición a diferentes
antidepresivos (incluidos los ISRS) y las malformaciones
congénitas mayores (riesgo relativo [RR] = 1,01; intervalo
de confianza [IC] del 95%, 0,57-1,80)6. En un tercer estudio que incluyó 9 estudios controlados que evaluaban el de-
Correspondencia: Dra. C. Aguilera.
Fundació Institut Català de Farmacologia. Hospital Universitari Vall d’Hebron.
Paseo Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España.
Correo electrónico: ag@icf.uab.es
Recibido el 21-2-2007; aceptado para su publicación el 18-3-2007.
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Med Clin (Barc). 2007;129(5):194-6
senlace de los embarazos de mujeres que tomaban citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina o sertralina tampoco se halló asociación (odds ratio [OR] = 1,39; IC del
95%, 0,91-2,15). Además, el análisis de los 2 estudios que
aportaban información sobre las malformaciones menores
tampoco mostró incremento del riesgo de éstas (OR = 0,97;
IC del 95%, 0,14-6,93)7.
Por el contrario, en un estudio de una cohorte de 1.504
mujeres danesas a las que se les había prescrito un ISRS
durante el embarazo o en los 30 días previos a la concepción, el RR de malformaciones congénitas en la descendencia de las que recibieron la prescripción durante el primer
trimestre del embarazo fue de 1,34 (1,00-1,79) y de 1,84
(1,25-2,71) en el grupo que la recibió en el segundo o tercer trimestres. Los autores no pueden descartar la enfermedad materna como posible factor contributivo8.
En el 45.° Congreso de la Sociedad Norteamericana de Teratología se comunicaron los resultados de un estudio de
casos y controles que mostraban un mayor riesgo de onfalocele (OR = 3,0; IC del 95%, 1,4-6,1) en los niños de mujeres que tomaron algún ISRS en el primer trimestre de la
gestación. El riesgo era mayor tras la exposición a paroxetina (OR = 6,3; IC del 95%, 2,0-19,6). También se sugirió
una posible asociación entre la exposición a ISRS y la craneosinostosis (OR = 1,8; IC del 95%, 1,0-3,2)9.
Además, recientemente se han dado a conocer otros datos
controvertidos sobre la seguridad de la paroxetina. Las
agencias reguladoras estadounidense (FDA) y canadiense
(Health Canada) advirtieron en septiembre y diciembre de
2005 del posible riesgo de malformaciones congénitas relacionadas con la toma de paroxetina durante el primer trimestre10,11. Se basaron en los datos preliminares no publicados de un estudio retrospectivo realizado por el
laboratorio fabricante y en algunos datos presentados en
congresos. El estudio se realizó con una base de datos administrativa, y aunque no era el objetivo principal, se detectó que la exposición a paroxetina durante el primer trimestre
doblaba el riesgo de malformaciones congénitas mayores
(OR = 2,20; IC del 95%, 1,34-3,63) frente a otros antidepresivos, y en concreto incrementaba el riesgo de malformaciones cardíacas (OR = 2,08; IC del 95%, 1,03-4,23)
con una prevalencia del 2% (1% en la población de referencia)12. A los 4 meses, en la revisión de los datos se mantenía un mayor riesgo de malformaciones congénitas en los
expuestos a paroxetina (OR = 1,82; IC del 95%, 1,17-2,82),
pero el incremento de riesgo de malformaciones cardíacas
no era significativo (OR = 1,54; IC del 95%, 0,81-2,92)13.
Ni en análisis previos, ni en el último realizado con los datos
recogidos desde 1995 a 2004 en el registro nacional de los
nacimientos en Suecia, se detectó una mayor tasa de cualquier malformación congénita en los niños expuestos a
ISRS en general, ni a ninguna en particular. No obstante, al
analizar específicamente los defectos cardíacos se observó
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RAMIÓ X ET AL. ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA DURANTE EL EMBARAZO
un incremento en los expuestos a paroxetina (OR = 1,63; IC
del 95%, 1,05-2,53). La mayoría de las malformaciones
(igual que en el estudio del laboratorio) fueron defectos del
tabique interventricular y/o auricular considerados de baja
gravedad. No se halló asociación entre los ISRS y la craneosinostosis o el onfalocele14.
En un estudio de seguimiento prospectivo, comunicado en
el 33.° Congreso de la Sociedad Europea de Teratología,
también se observó una mayor tasa de anomalías mayores
en los 286 niños expuestos a paroxetina durante el primer
trimestre respecto de los controles (el 5,1 frente al 2,6%;
RR = 1,92; IC del 95%, 1,01-3,65), incluida una mayor tasa
de anomalías cardíacas (el 1,9 frente al 0,6%; RR = 3,46;
IC del 95%, 1,06-11,24). Se observó una tendencia similar
en los expuestos a fluoxetina, pero sin llegar a la significación estadística15.
Por último, en un estudio realizado con 3 bases de datos
que recogen información sobre los embarazos registrados
en Québec entre 1997 y 2003, se observó que de las 1.403
mujeres que habían tomado algún antidepresivo durante el
primer trimestre y que habían tenido un hijo vivo, 101 presentaron malformaciones mayores, de ellas 24 fueron cardíacas. No se observó incremento del riesgo de estas malformaciones en los expuestos a paroxetina u otros ISRS
frente a los expuestos a otros antidepresivos, pero en la descendencia de las mujeres que tomaron más de 25 mg/día
de paroxetina se halló mayor riesgo de malformaciones congénitas mayores (OR = 2,23; IC del 95%, 1,19-4,17) y cardíacas (OR = 3,07; IC del 95%, 1,00-9,42)16.
Por otro lado, se han descrito complicaciones obstétricas o
perinatales con el uso de ISRS. Algunos estudios han notificado un ligero incremento del riesgo de aborto17, de parto
prematuro y de bajo peso al nacer4,18. No obstante, no se
puede descartar que la propia depresión pueda haber actuado como un factor de confusión, ya que se ha sugerido
que en sí misma puede predisponer a estos acontecimientos adversos3. Sin embargo, en un estudio en 209 niños expuestos a antidepresivos tricíclicos (ADT) y 185 a ISRS, que
incluyó controles no expuestos de madres con depresión, se
halló una asociación significativa entre la exposición a ISRS
en cualquier momento del embarazo y el parto prematuro,
así como un menor peso gestacional19. El peso al nacer y la
edad gestacional también fueron significativamente menores en los niños expuestos a ISRS en otro estudio de características similares20.
También se han descrito síntomas que denotan una pobre
adaptación neonatal (inquietud, alteración del tono muscular, llanto débil o ausente, dificultad respiratoria, hipoglucemia, puntuación baja en la prueba de Apgar y convulsiones)
en los niños expuestos hasta el momento del parto a los
ISRS. La presencia de estos síntomas se ha observado en
alrededor del 30% de los niños expuestos a ISRS hasta el final del embarazo, en comparación con un 6-9% en los no
expuestos o expuestos al principio. Generalmente, los síntomas no han sido graves y se han autolimitado21. Sólo en uno
de los estudios publicados el riesgo de presentar esta sintomatología fue mayor en los niños expuestos a paroxetina
que en los expuestos a otros ISRS22.
Por último, en un estudio retrospectivo en 377 niños que
nacieron con hipertensión pulmonar persistente (HPP), se
detectaron 14 casos que habían sido expuestos después de
la semana 20 de gestación a ISRS y sólo 6 en el grupo control (OR = 6,1; IC del 95%, 2,2-16,8). Por el contrario, no se
halló asociación entre la exposición a ISRS antes de la semana 20, o en los expuestos a otros antidepresivos en cualquier período gestacional23. Cabe remarcar que la HPP neonatal es una enfermedad poco frecuente (2 por cada 1.000
nacidos vivos) y se ha estimado, con los datos de este estudio y con los de la exposición a ISRS de una población sueca, que se podrían producir unos 40 casos al año relacionados con la exposición a los ISRS24.
La información sobre los efectos a largo plazo en el desarrollo neurológico de los niños expuestos intraútero a ISRS es
limitada. En el estudio de Casper et al25, la puntuación psicomotora en la escala de Bailey de 31 niños expuestos a
ISRS, y evaluados entre los 6 y los 40 meses de edad, fue
baja. En cambio, en el de Simon et al19, a los 2 años de seguimiento, no se halló asociación con el retraso en el desarrollo motor, del habla o con anomalías neurológicas en los
185 niños expuestos a ISRS o en los 209 a ADT. Estos últimos datos concuerdan con los de los estudios de Nulman
et al26,27.
Conclusiones
Diversos estudios han puesto de manifiesto que el tratamiento con antidepresivos ISRS durante el embarazo no se
asocia a un aumento del riesgo de malformaciones congénitas mayores. Sin embargo, datos controvertidos recientes indican una posible asociación entre las malformaciones cardíacas y el tratamiento con paroxetina, por lo que sería
prudente evitar su uso, sobre todo en dosis altas (> 25 mg
al día), en las mujeres que planeen iniciar un embarazo. Si
la exposición ya se ha producido, la decisión de retirarla o
no dependerá de la gravedad de la enfermedad y las alternativas eficaces para cada paciente, pero en ningún caso se
debe retirar bruscamente el tratamiento, ni éste se considera motivo para recomendar la interrupción del embarazo.
Queda por definir si hay una clara asociación entre el posible incremento del riesgo de aborto, parto prematuro y bajo
peso al nacer con el uso de ISRS, ya que estas complicaciones se han relacionado con la propia enfermedad. Por el
contrario, hay suficientes pruebas para considerar que la
exposición a los ISRS al final del embarazo supone un mayor riesgo para el niño de peor adaptación a la vida extrauterina, con lo que puede requerir cuidados neonatales especiales. Hasta ahora, un único estudio los ha relacionado con
la HPP, pero en general la prevalencia de esta enfermedad
es baja. Por otro lado, el riesgo a largo plazo de la exposición intrauterina a ISRS no está bien evaluado, pero los datos hasta ahora indican que no afecta el desarrollo.
A estos posibles riesgos hay que contraponer los beneficios
del tratamiento y el riesgo de recaída de la enfermedad, con
la consecuente morbilidad maternofetal. Si se decide iniciar
o continuar el tratamiento, se recomienda utilizar la mínima
dosis eficaz, y valorar la posibilidad de disminuir gradualmente la dosis del fármaco al final de la gestación hasta su
retirada. Todos los neonatos expuestos durante el tercer trimestre del embarazo deben ser vigilados adecuadamente
durante los primeros días de vida.
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