Excreción Renal de fármacos

Trabajo Práctico
Excreción Renal de fármacos
I. Objetivo:
a) Comprender los procesos implicados en la eliminación de fármacos.Integrar los
conocimientos adquiridos hasta el momento al sistema LADME para
benzodiacepinas y salicilatos.
b) Conocer la metodología de determinación de fármacos en orina con el fin de
interpretar los datos obtenidos para trabajar en equipo interdisciplinario durante la
práctica profesional en Farmacia Clínica.
II.Temario:
Sistema LADME. Biotransformación de fármacos. Eliminación de fármacos.
III. Desarrollo de la clase
Se llevara a cabo a través de una clase de práctico de problemas y aplicación del
laboratorio de reacciones cromáticas.
IV. Bibliografía recomendada
-Floréz, J. 1997. Farmacología Humana 3 a edición. Ed. Panamericana S.A.
-Goodman y Gilman (2007). Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. 11a
edición. Ed. Mc Graw Hill. Interamericana.
-Farmacología y Farmacoterapía. Mod. I. Conceptos generales de farmacología.
Editorial COFA: Bs. As. Argentina.
V. Introducción
La excreción urinaria es la vía habitual y cuantitativamente más importante para la
eliminación de fármacos en el organismo.
En orina puede detectarse la droga original intacta o los metabolitos derivados de
ella, que serán más fácilmente eliminados a medida que aumenta su polaridad.
Además del riñón otros órganos de excreción como el pulmón, vías biliares,
glándulas salivales, glándulas sudoríparas, etc., que cobran importancia en
algunas circunstancias. Por ejemplos para los anestésicos inhalatorios la vía de
eliminación es exclusivamente pulmonar.
La eficiencia de la eliminación del fármaco depende de tres procesos:
1. Filtración: es un proceso pasivo y depende de la cantidad de fármaco que
llega por la sangre a la arteriola eferente del glomérulo. Está afectada por la
unión del fármaco a las proteínas del plasma, el flujo plasmático renal y el
número de nefrones funcionales. Esta capacidad se evalúa en el laboratorio
por el clearance de creatinina o de otras sustancias. Para el caso de los
fármacos se realiza un cociente entre el clereance del fármaco y el clerence
de creatinina.
2. Reabsorción: Todas las drogas son filtradas y aparecen en el filtrado
glomerular, pero aquellas muy liposolubles pueden ser reabsorbidas en los
túbulos. Este proceso está limitado por las características fisicoquímicas de
las drogas, el gradiente de concentración y el pH. El pH urinario puede
variar entre 5 y 8 dentro de estos límites puede modificarse para aumentar
la excreción de fármacos. Por ejemplo, en orinas alcalinas, aumenta la
eliminación de ácidos y se utiliza en el tratamiento de la intoxicación por
barbitúricos y salicilatos.
3. Secreción: Es un proceso activo, saturable y poco selectivo. Cualquier
sustancia con características similares e igual carga compite con los
transportadores fisiológicos. Por ejemplo la penicilina es transportada por el
sistema secretor de ácido úrico y las bases de orgánicas compiten con el
sistema secretor de histamina y colina.
BENZODIACEPINAS:
ESTRUCTURA QUIMICA:
R(θ)
Diazepam -H
Oxazepam -H
Lorazepam -Cl
R3
-H
-OH
-OH
R(N1)
-CH3
-H
-H
A)1- Cómo se absorben y se distribuyen las distintas benzodiacepinas?. Cómo se
biotransforman?. Hay metabolitos activos?. Cómo se excretan?.
2- Si el paciente tuviera insuficiencia hepática o renal, se modificaría el aclaración
plasmático (clearance)?
3- Si se administra con otros medicamentos o alimentos en forma conjunta se
modificaría la farmacocinética?
Buscar los pKa o pKb segun corresponda.
B) Alprazolam es un medicamento ansiolítico y antidepresivo. Esta indicado en
ataques de pánico con o sin agorafobia. ¿Qué modificación significativa sufre esta
droga sobre el metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 debido a la
interacción de anticonceptivos orales y carbamazepinas?
C) Buscar información de los fármacos en vademécum, prospectos,
Farmacopeas.
Metabolismo
Son sustancias liposolubles de buena absorción oral. Aparecen en sangre a los
pocos minutos de la ingesta, registrándose la máxima concentración en plasma
alrededor de las tres horas para descender y desaparecer a los tres días.
Se los clasifica según su vida media y ésta depende de la velocidad de
transformación plasmática.
a) Acción larga: dan metabolitos activos que pueden tener vida media mayor que
el fármaco original. Ejemplos: Bromazepan, Clorazepato, Diazepan, Medazepan,
Clordiacepóxido.
b) Acción intermedia: el tiempo medio es cercano a 30 horas. Ejemplos:
Clonazepan, Flunitrazepan, Nitrazepan.
c) Acción corta: el tiempo medio es de 10 horas. Ejemplos: Lorazepan, Oxazepan,
Alprazolan.
d) Acción ultracorta: el tiempo medio es inferior a 5 horas. Ejemplos: Triazolan,
Midazolan.
La biotransformación ocurre principalmente a nivel de los microsomas hepáticos e
incluye: oxidación, demetilación, hidroxilación, desalquilación, conjugación con el
ácido glucurónico.
SINTOMAS CLÍNICOS:
Son depresores selectivos del SNC. Actúan potenciando la neurotransmisión
GABAérgica, intensificando la eficiencia de la inhibición sináptica. Existen sitios
receptores de gran afinidad para las benzodiacepinas en SNC: médula espinal,
tallo encefálico, sustancia límbica, corteza cerebral y cerebelosa.
Producen cuatro efectos principales: disminución de la ansiedad, sedación e
hipnosis, aumento del umbral convulsivo y relajante musculares centrales.
MUESTRAS:
Suero o plasma, orina
EXTRACCION:
Tomar 10 ml de orina filtrada, se le agrega NaOH 20%, hasta pH: 10, no debiendo
superar éste valor dado a que se salifica la droga y no se logra su extracción.
Extraer dos veces con 3 ml de éter etílico, cada vez. Lavar los extractos con agua
destilada, filtrar y secar los mismos con sulfato de sodio anhidro. Proceder a
realizar los diferentes ensayos.
ENSAYOS CROMATICOS:
Diazocopulación: Tomar
2-3 ml del extracto etéreo, agregar 0,5 ml de ClH
concentrado. Calentar en baño de agua a ebullición durante 5 minutos y enfriar.
Agregar 1 ml de NaNO2 0,1%, sobre baño de hielo y agitar. Dejar reposar 5
minutos. Finalmente agregar 1 ml de sulfamato de amonio 0,5%, agitar y
nuevamente dejar en reposo 5 minutos. Agregar 1 ml de clorhidrato de
naftiletilendiamina al 0,5%. Agitar.
Realizar igual procedimiento con 2 ml agua destilada.
Color rojo o púrpura indica la presencia de benzodiacepinas.
ACIDO ACETILSALICILICO:
El ácido acetilsalicílico o simplemente aspirina es una de las drogas más utilizadas
desde hace muchos años hasta la actualidad. Posee un alto poder
antiinflamatorio, antipirético y analgésico, sumándosele en forma más reciente la
de antiagregante plaquetario.
Es una de las causas más comunes de intoxicaciones en pediatría, dado que la
ingesta accidental se produce en niños de 1 a 5 años de edad. Los niños pueden
ingerir comprimidos para adultos o pediátricos, pero estos últimos, constituyen la
mayoría de los casos debido a su color rosado y su sabor agradable. La dosis
terapéutica es de 50 mg/ kg/ día en pediatría, en algunas patologías pueden darse
hasta 100 mg/kg/día.
ESTRUCTURA QUIMICA:
METABOLISMO:
Se absorben por el tracto gastrointestinal encontrándose en plasma a los 30
minutos. Adquieren sus niveles máximos a las 2 horas exhibiendo una vida media
de 15 minutos.
Se distribuye en todos los tejidos, sufriendo en el hígado los procesos de
biotransformación. Sus metabolitos se conjugan con el ácido glucurónico, ácido
sulfúrico y glicina eliminándose por riñón como glucoconjugados, sulfoconjugados
y ácido salicilúrico.
MANIFESTACIONES CLINICAS:
Agudas:
Los primeros síntomas producidos son: irritación gástrica que consiste en
náuseas, vómitos y dolor abdominal. Produce un aumento de la presión laberíntica
que se manifiesta en zumbido de oídos, cefalea. La respiración se estimula por
acción directa e indirecta. La droga pasa la barrera hematoencefálica y a nivel del
bulbo estimula directamente al centro respiratorio con aparición de
hiperventilación.
Con dosis muy altas produce desde estupor hasta coma profundo, con
convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Además produce desacoplamiento de
la fosforilación oxidativa, como consecuencia de ello hay mayor consumo de
oxígeno y producción de dióxido de carbono, generando un alcalosis respiratoria.
Al mismo tiempo inhibe enzimas del ciclo de Krebs, aumentando el ácido láctico y
el ácido pirúvico, que conjuntamente con el aumento de la pérdida de bicarbonato
dan origen a una acidosis metabólica compensatoria. El catabolismo de la glucosa
aumenta, lo que lleva a un incremento de las cetonas. El desacople de la
fosforilación oxidativa referido anteriormente hace que toda la energía se pierda en
forma de calor, lo que lleva a la hipertermia que existe en la intoxicación.
La función renal se va deteriorando. En dosis muy altas puede haber necrosis
hepática, con hepatomegalia, ictericia y aumento de las transaminasas.
Crónicas:
El paciente llega a la consulta con los siguientes signos: hiperpnea, hipertermia,
alteraciones del sensorio y acidosis metabólica. El cuadro también puede
acompañarse con hemorragias y convulsiones. Puede dar reacciones de
hipersensibilidad a nivel de piel, como también aumentar los cuadros de bronquitis
obstructivas.
MUESTRA:
Se emplea suero o plasma, no interfieren los anticoagulantes comunes. En el caso
de usar orina, debe ser previamente calentadas para eliminar interferencias
volátiles, especialmente cetonas.
REACCIONES CROMATICAS:
Reacción con nitrato férrico: En un tubo de ensayo se colocan 5 ml de orina
filtrada y se llevan a una placa calefactora a 100 ºC o en baño de agua a
ebulllición durante 15 minutos. Esta muestra es la que se utilizará para la reacción
con nitrato férrico.
A continuación rotular dos tubos de ensayo : blanco, testigo . En el tubo (blanco)
colocar 1ml de agua destilada + 2 ml reactivo color, al tubo (testigo): 2 ml de
reactivo color que consiste en una solución de nitrato férrico diluido con ácido
nítrico más 200µl de estándar (solución de ácido salicílico de concentración 25
mg/dl). Agitar y dejar en reposo durante 5 minutos a temperatura ambiente.
Reacción positiva: aparición de color violeta.
TRABAJO PRÁCTICO
pKa y solubilidad de las drogas en las fases agua/lípido y su
relación con el comportamiento biológico
I. Objetivos:
a) Integrar la relación existente entre la estructura de la droga y sus propiedades
fisicoquímicas tales como pKa y solubilidad en lípido/agua.
b) Visualizar los cambios producidos en el comportamiento de una sustancia
según el pH del medio.
II. Temario:
pKa, pH, solubilidad de drogas.
III. Desarrollo de la clase
Se llevara a cabo a través de la realización de un laboratorio y un cuestionario
referidos al tema.
IV. Bibliografía recomendada
-Floréz, J. 1997. Farmacología Humana 3 a edición. Ed. Panamericana S.A.
-Goodman y Gilman (2007). Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. 11 a
edición. Ed. Mc Graw Hill. Interamericana.
-Farmacología y Farmacoterapía. Mod. I. Conceptos generales de farmacología.
Editorial COFA: Bs. As. Argentina.
- Clases teoricas.
V. Introducción
Las drogas son, generalmente, más lipofílicas en su forma no ionizada.
Así ácidos débiles se encuentran poco ionizados a pH bajo y se absorben en el
estómago ; las bases débiles, en cambio, se absorben en mayor proporción en el
intestino delgado, donde el pH es mayor (6-8). La lipofilicidad influye en la
absorción, distribución y excreción de la droga en el organismo, es importante, por
lo tanto conocer el valor del log P. La lipofilicidad y el valor de pKa son
parámetros importantes en el desarrollo de nuevas drogas farmacéuticas. Si el log
P es demasiado grande, la droga puede permanecer en el interior de la
membrana, donde se acumulara generando posibles efectos tóxicos o puede
afectar mucho su solubilidad acuosa ocasionando mala disponibilidad. Por lo tanto
se puede mejorar la absorción de una molécula adicionándole grupos alifáticos, o
limitar su paso a través de la barrera hematoencefálica agregándole grupos
hidrofilacios.
Conocer el pKa ayuda a entender el mecanismo de acción de las drogas en caso
de que se unan, en forma complementaria, a un sito cargado de la molécula
receptora.
PROCEDIMIENTO
-Diluir alícuotas de 0,5 ml de sol. Alcohólica al 1% de Rojo Cresol con 0,5 ml de
sol. Buffer de ph 2,4,6,8,10,12 respectivamente.
Mezclar y observar los colores.
-Añadir a cada tubo 1 ml de fase octanólica saturada, agitar y registrar el color de
cada fase.
Cuestionario
a) ¿Cómo varia el color de la solución con el pH?
b) ¿Cómo se modifica la solubilidad de la droga en la fase octanólica según el
pH del medio?
c) De acuerdo a lo observado, ¿En qué rango se encontrará el valor de pKa
del rojo cresol? Compare los resultados con los de la bibliografía.
d) ¿A qué conclusiones arriba?