Esquizofrenia, Plaquetas y Herpes

ESQUIZOFRENIA,
PLAQUETAS
Y
HERPES
Segundo Mesa Castillo
Hospital Psiquiátrico de la Habana
segundo@infomed.sld.cu
http://www.eureka.ya.com/smesacastillo/
URL: http://www.eureka.ya.com/smesacastillo/
VIRUS
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
El análisis ultraestructural de las alteraciones morfológicas
tisulares, a través de las técnicas de la microscopía electrónica,
constituye en la actualidad un instrumento de indudable valor
en la profundización del estudio patogénico de las
enfermedades.
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
Durante 25 años hemos realizado estudios sobre la hipótesis vírica de la
esquizofrenia con el uso de estas técnicas en el sistema nervioso central. En los
últimos once años hemos realizado estudios de muestras de sangre de pacientes
esquizofrénicos jóvenes observando alteraciones en las plaquetas. Algunas de estas
alteraciones son similares a las observadas en el sistema nervioso central las que
son compatibles con: a) la hipótesis vírica y b) el virus herpes simplex hominis tipo
I al realizar técnicas inmunoelectromicroscópicas. Los resultados así obtenidos
pueden constituir un marcador biológico de la esquizofrenia y un elemento a favor
de la posible etiología vírica de la enfermedad. Las alteraciones en la morfología de
las plaquetas pudieran ser el origen de alteraciones funcionales que actuaran
sobre el sistema nervioso central. En el presente trabajo destacamos el posible rol
de tales alteraciones morfológicas en la fisiopatología de la enfermedad.
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
En nuestros estudios sobre líquido céfalo-raquídeo (LCR) y sangre de pacientes
esquizofrénicos usando técnicas de microscopía electrónica observamos una
reacción de precipitación cuando se ponían en contacto el plasma y el LCR del
propio paciente. Fig 1
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
Muestras de sangre venosa (10 ml) de un total de 50 pacientes esquizofrénicos
con diferentes formas clínicas, criterio diagnóstico del DSM-IV y 50 controles,
se obtuvieron mediante consentimiento informado, conforme a los criterios
bioéticos para la investigación y con la aprobación del Comité de Ética de la
Institución. Estas muestras se trataron con anticoagulante tipo EDTA sódico.
Las edades de pacientes y controles estaban comprendidas entre 15 y 35 años.
Ambos sexos se representaron en forma proporcional.
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
INMUNO-ELECTRO MICROSCOPÍA
En 20 pacientes esquizofrénicos y en 20 controles se realizaron técnicas
inmunoelectromicroscópicas con oro coloidal. Las muestras colocadas en
rejillas de níquel cubiertas por membrana, se incubaron a temperatura
ambiente con anticuerpo de conejo antiherpes simple hominis tipo I
durante 20 minutos. Después de tres lavados sucesivos en agua destilada,
se incubaron durante 20 minutos con antisuero de chivo anticonejo
conjugado a extravidin, procediéndose después de 3 lavados a la
incubación con oro coloidal de 10 nm conjugado a biotin durante 20
minutos y lavado posterior.
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
ESULTADOS
n las plaquetas de pacientes esquizofrénicos se observaron alteraciones morfológicas consistentes
en:
)
Aumento del tamaño, en ocasiones hasta tres veces el tamaño observado en las plaquetas de
los controles.
) Alteraciones en la forma, adquiriendo formas bizarras con aumento en la prolongación de las
filopodias y deformidad de las mismas con aumento del diámetro transversal.
)
Vacuolización con formación de grandes vacuolas dentro y fuera de las plaquetas Fig 2.
) Presencia de partículas esféricas y hexagonales dentro de las grandes vacuolas así como restos
de membranas. Fig 3.
)
Aumento de los microtúbulos con formación de haces de los mismos.
) Aumento en la concentración de glucógeno ocupando gran parte de las plaquetas y dentro de
las grandes vacuolas Fig 4 (a y b).
Fig 2
Fig 3 Partículas hexagonales similares se han observado en el sistema nervioso central (fecha)
Análisis digital de la partícula marcada con anticuerpo anti herpes simplex hominis tipo I.
GR
Obsérvese el contenido anormal de glucógeno (GR) en las grandes vacuolas que se
originan de las plaquetas de pacientes esquizofrénicos, así como la alteración de la
forma con filopodias de grandes dimensiones (FLECHA).
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
Estos resultados permitieron establecer una escala de evaluación citopatológica de
tipo diagnóstico con valores de 0 a 28. (Tabla). Las puntuaciones por encima de 11
correspondieron a puntuaciones patológicas.
Tabla. Escala de evaluación citopatológica diagnóstica.
PUNTOS
0
1
2
3
4
plaquetas
forma
Forma normal
redondeada,bor
des lisos y
regulares
Filopodias
ligeramente
aumentadas en
número.
Filopodias
moderadamente
aumentadas en
número con
deformación ligera
Filopodias aumentadas
en número con
deformación moderada
(“patas de elefante” y/o
balonamiento)
Filopodias aumentadas en número con gran
deformación (“patas de elefante” y/o balonamiento) (+)
plaquetas
tamaño
Tamaño normal
Plaquetas
aumentadas
ligeramente de
tamaño, menos del
10%
Plaquetas
aumentadas
moderadamente de
tamaño 15%
Plaquetas muy
aumentadas de
tamaño(++) 30%
Plaquetas muy aumentadas de tamaño, más del 30%
vacuolas
externas
(+++) forma
y tamaño
Normal
Bordes irregulares,
ligeramente
aumentadas de
tamaño, entre 5 y 10
por campo
Bordes lisos,
ligeramente aumentadas
de tamaño, entre 10 y 15
por campo
Muy aumentadas(++++) de tamaño, balonadas. Más de
15 por campo.
Algunas con gránulos de glucógeno y
partículas hexagonales.
vacuolas
internas
forma y
tamaño
Normal
(pequeñas y
escasas)
Bordes
irregulares,
ligeramente
aumentadas de
tamaño, menos de
5 por campo
Escasas,
ligeramente
aumentadas de
tamaño
Escasas, moderadamente
aumentadas de
tamaño.
Muy aumentadas en número y tamaño (2 a 5 veces o
mayores), balonadas, con gránulos de glucógeno
alrededor frecuentemente y en ocasiones con partículas
dentro o en brote de sus paredes.
glucógeno
Escaso.
Uniformemente
distribuído.
Ligeramente
aumentado.
Uniformemente
distribuído.
Moderadamente
aumentado.
Uniformemente
distribuído.
Moderadamente
aumentadas de tamaño
con gránulos de
glucógeno alrededor en
ocasiones
aisladas.Escasas.
Moderadamente
aumentado.
Concentrado en
ocasiones.
microtúbul
os
Ausentes.
Presentes.
Ligeramente
aumentados.
Moderadamente
aumentados.
Muy aumentados y ensanchados.
partículas
hexagonal
es en las
vacuolas
externas
Ausentes.
Algunas. No
típicas.
Algunas. No típicas.
Algunas. No típicas.
Presentes. Típicas. Aisladas o en grupos.
0-11= normal
> 11= patológico
Muy aumentado. Concentrado en grumos en las
prolongaciones deformadas de las plaquetas, alrededor
de las vacuolas o dentro de las mismas.
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
Las alteraciones en la morfología de las plaquetas pudieran ser el origen de
alteraciones funcionales que actuaran sobre el sistema nervioso central.
HIPÓTESIS:
Las alteraciones estructurales de las plaquetas pudieran ser
responsables de alteraciones funcionales que actuaran sobre el
sistema nervioso central
La atrofia del cerebro con dilatación del sistema ventricular
reportada en la esquizofrenia pudiera estar relacionada con
mecanismos de autoinmunidad como la esclerosis múltiple o la
panencefalitis esclerosante subaguda
Otro factor sería la presencia de autoanticuerpos plaquetarios que
reaccionarían en forma cruzada con antígenos cerebrales
Un aumento de la serotonina plaquetaria ha sido reportado en la
esquizofrenia
En distintos trabajos se reporta un incremento del máximo numero
de ligandos B(max) para los receptores plaquetarios de serotonina
tanto en pacientes libres de tratamiento como en los que reciben
tratamiento con neurolépticos con tendencia a la normalización bajo
el efecto del mismo
Factores neurotroficos actuando desde la periferia pudieran ser
responsables de la atrofia de estas áreas del sistema límbico
Niveles anormalmente bajos de BDNF son evidentes no solo en el
cerebro de pacientes esquizofrénicos sino también en la sangre
periférica de estos pacientes y una reducción en el suero sugiere un
déficit potencial de la liberación de este factor por las plaquetas
El glucógeno y las vías enzimáticas que intervienen en su formación se han
relacionado con funciones tan importantes como son la plasticidad y el
neurodesarrollo
Una sustracción de la disponibilidad de glucógeno circulante en la sangre de
pacientes esquizofrénicos por las plaquetas puede ser responsable de la reducción
del mismo en otros elementos de la sangre y en el sistema nervioso central e influir
en mecanismos tan importantes como son la plasticidad y el neurodesarrollo.
La posibilidad que autoanticuerpos antiplaquetarios puedan ser responsables de
las alteraciones morfológicas encontradas en las plaquetas de pacientes
esquizofrénicos debe ser tenida en cuenta. Se ha reportado la presencia de
anticuerpos antiplaquetarios en estos pacientes. Debe considerarse una posible
interacción virus-célula.
Diferentes estudios han mostrado un incremento en el metabolismo de los
fosfolípidos de membrana tanto en el cerebro como en células de la sangre de
pacientes esquizofrénicos.
virus
Anticuerpos anti-sistema
nervioso
Aumento de la serotonina
plaquetaria
Factores neurotróficos
Glucógeno
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
La observación de partículas esféricas y de forma hexagonal especialmente
dentro de las vacuolas y su conexión con las membranas celulares semejan
las alteraciones encontradas por nosotros en los estudios post-mortem de
muestras de cerebro de pacientes esquizofrénicos jóvenes, algunos de ellos
en etapa crítica de la enfermedad. Hemos observado en membranas y
partículas una reacción positiva cuando usamos anticuerpos para el herpes
simplex hominis tipo I (Fig 5).
Esquizofrenia, plaquetas y virus herpes
200 nm
The image below is from Dennis Kunkel's excellent
Microscopy Science and Photography Through a
Microscope
La foto de la izquierda muestra una partícula viral observada en la
esquizofrenia (flecha) debajo partículas del virus herpes simple. A la
derecha (flecha) una partícula intranuclear marcada con anticuerpo
anti herpes simplex hominis tipo I. Núcleo amigdalino. Esq. paranoide
100 nm
Fig. 5 Partícula con antígeno HSV-1 (doble flecha).
Conclusiones:
)
La esquizofrenia constituye uno de los principales problemas de la Salud Mental Mundial por su impacto
humano, económico y social.
)
El pronóstico de la enfermedad sólo se modifica en sentido favorable por un tratamiento temprano en la fase
prodrómica de la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas psicóticos.
)
La falta de una prueba biológica diagnóstica que permita discriminar un paciente de otra patología psiquiátrica no
permite la implantación de un tratamiento temprano.
)
Una prueba biológica sería no sólo útil para el diagnóstico sino que pudiera aplicarse para la investigación de la
enfermedad en cualquier campo que incluye entre otros, los ensayos terapéuticos, estudios epidemiológicos y en
cualquier investigación donde sea necesario discriminar un paciente de un control.
)
En estudios epidemiológicos en poblaciones de alto riesgo y en medicina legal serían otros campos de aplicación
de la prueba.
)
La etilogía viral se considera actualmente entre las más probables en la enfermedad dadas las distintas
evidencias clínicas, de laboratorio, epidemiológicas, morfométricas e imaginológicas entre otras.
) Una evidencia directa lo constituyen las partículas observadas en este estudio identificadas por métodos
Dr. Segundo Mesa Castillo
inmuno-electromicroscópicos como el virus herpes simplex hominis tipo I.
segundo@infomed.sld.cu
) Por lo que la prueba biológica mediante técnicas de microscopía electrónica e inmuno-electromicroscopía podría
ser útil además en la investigación de su posible etiología viral.
) Como consecuencia los tratamientos antivirales pudieran modificar la evolución de la enfermedad y la prueba