Quimioterapia - Fundación ECO

FUNDACION ECO
COMITE CIENTIFICO
“QUIMIOTERAPIA”
2
INTRODUCCION.
La quimioterapia antineoplásica es un conjunto de fármacos que actúan destruyendo células
tumorales por inhibición de la síntesis de ADN (efecto citotóxico) o impidiendo la
división celular (efecto citostático), en definitiva interfiriendo el crecimiento tumoral. En
general sus efectos no son solo sobre las células tumorales, sino también, aunque en mucho
menor grado, sobre las células normales con capacidad de dividirse, especialmente las de
renovación rápida. Fármacos con evidentes efectos secundarios limitantes de dosis, pero sin
embargo de alta eficacia en el tratamiento del cancer. Este capitulo analizará los diversos
fármacos, con sus indicaciones y efectos secundarios.
CLASIFICACION AGENTES CITOTOXICOS.
1.- Alquilante.
1.1.- Mecloretamina.
1.2.- Melfalan.
1.3.- Clorambucil.
1.4.- Ciclofosfamida.
1.5.- Ifosfamida.
1.6.- Busulfan.
1.7.- Bendamustina.
1.8.- Nitrosureas (BCBU, CCNU, Fotemustina, Estreptozotocina).
1.9.- Tetracinas (DTIC, Temozolamida)
1.10.- Aziridinas (Thiotepa, Mitomicina C).
1.11.- Sales de platino (Cisplatino, carboplatino, Oxaliplatino).
2.- Antimetabolitos.
2.1.- Methotrexaate.
2.2.- Trimetrexate.
2.3.- Tomudex
2.4.- Fluoropirimidinas (Capecitabina, 5-FU, Tegafur, UFT).
2.5.- Citarabina.
2.6.- Gemcitabina.
2.7.- 6-Tiopurinas (6-MP, 6-TG).
2.8.- Pemetrexed (Alinta).
3.- Antimicrotubulos.
3.1.-Alcaloides de la vinca (Vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, vinflunina)
3.2.- Taxanos ( Paclitaxel, docetaxel).
3.3.- Estramustina.
3.4.- Epotilonas.
4.- Inhibidores de la topoisomerasa.
4.1.- Epipodofilotoxinas ( Etopósido, Tenopósido)
4.2.- Análogos de la camptotecina (Topotecan, Irinotecan).
4.3.- Antraciclinas y compuestos relacionados (Daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina).
4.4.- Mitoxantrone.
4.5.- Dactinomicina.
3
5.- Miscelaneas.
5.1.- Hidroxiurea.
5.2.- Mitotano.
5.3.- Fludarabina.
5.4.- Cladribina.
5.5.- Pentostatina.
5.6.- Ansacrina.
5.7.- Bleomicina.
5.8.- L-asparaginasa.
5.9.- Bexaroteno.
5.10.- Procarbacina.
5.11.- Epotilonas.
1.- ALQUILANTES.
Son sustancias químicas creadas en el laboratorio por lo que están bien caracterizadas, con
un efecto citotóxico sobre las células de forma directa o como prodrogas que se activan por
acción de enzimas o por rotura química. Su mecanismo de acción es la formación de
enlaces covalentes con el ADN a nivel de las moléculas libres de N u O2 en la bases
púricas o pirimidínicas, llevando a la muerte celular por defectos en la replicación,
transcripción o por defectos de reparación del ADN.
1.1. MECLORETAMINA (MUSTARGEN).
NH2 o mostaza nitrogenada, prototipo de agente alquilante. La droga entra dentro de la
célula a través del transportador del cloro. Fármaco de uso i.v. comercializado con el
nombre de Mustargen en viles de 10 mg. Rara vez es usado en la práctica clínica.
Uso clínico casi exclusivo en el esquema MOPP (Mecloretamina+Vincristina+Procarbazina+Prednisona) para la enfermedad de Hodgkin, a la dosis de 6 mg/m2, días 1º y 8º
del ciclo. Tasa de respuestas completas del 84% y SLE a 20 años del 60%. También es
efectiva en soluciones tópicas en la Micosis Fungoide (Formula magistral).
Toxicidad: Mielosupresión. Nauseas y vómitos inmediatos. Azoospermia. Amenorrea.
Trombosis o tromboflebitis en la vena de inyección. Extravasación produce necrosis tisular
que se debe tratar con infiltración del área con tiosulfato sódico (1/6 molar) y compresas
frías durante 6-12 horas.
1.2...- MELFALAN.
Derivado de la NH2. La captación al interior de la célula es por transporte activo. La vía
oral e intravenosa tienen unas vidas medias circulantes similares, si bien la absorción oral
es variable. Eliminación renal.
En general su uso es por vía oral en comp. de 2 y 5 mg. El uso i.v. está reservado para el
trasplante de médula ósea.
Especialmente indicado en el mieloma múltiple, como agente único, en combinación con
prednisona o en combinación con otros agentes citotóxicos. En combinación con
prednisona, la dosis es de 8 mg/m2, 1-4 día y la prednisona a la dosis de 60 mg/m2, día 14., cada cuatro semanas. Tasas de respuestas del 50%.
Toxicidad: Mielotoxicidad (leucopenia y trombopenia).En altos dosis y trasplantes de
médula ósea, a la mielosupresión se le une mucositis, nauseas, vómitos, diarreas y
alopecia
4
1.3.- CLORAMBUCIL (LEUKERAN).
Es el ácido fenilbutírico, derivado de la NH2, obtenido de síntesis. Es estable en solución
acuosa y bien absorbido por vía oral en el 80-90%, con una unión a las proteínas plasmáticas del 99%. Metabolismo hepático.
Comercializado con el nombre de Leukeran en comp. de 2 y 5 mg. Rango de
biodisponibilidad del 56-100% y rápidamente se transforma en su principal metabolito el
aminofenilacetico, con una vida media de 2.5 horas.
Uso clínico: LLC: Dosis de 6-8 mg/día, v.o., hasta que recuento leucocitario se normalice.
También puede emplearse a dosis de 0.4 mg/Kg/día, dos días seguidos con repetición cada
15 días, hasta máxima respuesta. Duración de la respuesta del 25% a los tres años.
LNH bajo grado: Dosis 10 mg/m2, v.o., días 1-15 mas prednisona 50 mg días 1-15. Ciclos
cada 28 días. Tasa de respuestas del 30-80%. Ha sido utilizado en otras neoplasias como
Enfermedad de Hodgkin, coriocarcinoma, cáncer de ovario y cáncer de mama.
Toxicidad: Mielosupresión (leucopenia y trombopenia). Nauseas, vómitos, diarreas
mucositis, confusión, agitación, ataxia. Riesgo de segunda neoplasia tipo LMC en
tratamientos prolongados.
1.4.- CICLOFOSFAMIDA (GENOXAL).
Es una prodroga que es convertida por los enzimas microsomales hepáticos (función
oxidasa del citocromo P450) en 4-hidroxi-ciclofosfamida, el cual pasa a la circulación y
penetra en los tejidos. En las células se transforma en especies activas de mostaza de
fosfaramida con actividad antineoplásica y además en acroleína que se excreta intacta por
la orina, la cual es responsable de la cistitis por ciclofosfamida. Se une a las proteínas en
un 56% y tiene una vida media de 4-6.
El nombre comercial es Genoxal y se usa en general por vía intravenosa en inyectables de
300 mg y 1000 mg. Por vía oral en comp. de 50 mg.
Uso clínico: Es un agente citotóxico extensamente activo. Se emplea en regimenes de
combinación en LNH, EH, leucemias, mieloma múltiple, cáncer de mama, sarcomas, etc.
En linfomas en el esquema CHOP con o sin Rituximab, empleándose a la dosis de 750
mg/m2 + Adriamicina 50 mg/m2+Vincristina 1.4 mg/m2, el 1º día + prednisona 100 mg
p.o. días 1-5. Ciclos cada 21 días. En cáncer de mama forma parte de los protocolos CMF
(oral o intravenoso), CAF, CEF etc.
Toxicidades: Mielosupresión, especialmente leucopenia. Con dosis alta, vómitos y cistitis
hemorrágica, que deberá tratarse con adecuada hidratación y con MESNA (Sodio 2mercaptoetano sulfonato). Alopecia en la mayoría de los pacientes. Cardiotoxicidad con
altas dosis.
1.6.- IFOSFAMIDA (TRONOXAL).
Similar a la ciclofosfamida e igualmente es una prodroga que es activada por la función
oxidasa del citocromo P450 hepático, transformándose en 4-hidroxifosfamida y
aldoifosfamida. El metabolito con actividad antineoplásica es la mostaza de isofosforamida,
la acroleina es causa de cistitis hemorrágica y el cloroacetaldehido responsable de la
neurotoxicidad. La vida media plasmática de 5 a 6 horas tras la administración intravenosa
y la eliminación es por vía renal.
Se comercializa con el nombre de Tronoxal en viales de un gramo por vía intravenosa.
La dosis en monoterapia es de 1,2 gr/m2 x 5 días, en cada ciclo de 21 días, si bien hay
otras modalidades de dosis y días.
5
Uso clínico: Amplio espectro antitumoral en monoterapia, pero normalmente se integra en
regímenes de poliquimioterapia: tumores germinales, sarcomas de partes blandas, sarcoma
de Swing, tumor de Wilms, rabdomiosarcomas, linfomas no Hodgkin, CPCP, cáncer de
cabeza y cuello, cáncer de cervix etc.
Toxicidad: Neutropenia con nadir a los 8-13 días. Las pautas con dosis fraccionadas
producen menos neutropenia que dosis únicas altas. Alopecia en el 100% de los casos.
Emetizante moderado. Cistitis hemorrágica como toxicidad limitante de dosis, se
previene con MESNA. Nefrotoxicidad (tubolopatía renal distal y proximal) tras varios
ciclos de tratamiento, especialmente en tratados previamente con cisplatino lo que no es
prevenida con el MESNA. Encefalopatía (entre somnolencia leve y coma) en el 10-20%
de los casos. Se resuelve espontáneamente. El fraccionamiento de la dosis o la ampliación
de la perfusión disminuyen esta neurotoxicidad. Otras toxicidades son neumonitis,
arritmias, visión borrosa etc.
1.-7 BENDAMUSTINA (TREANDA, CYTOSTASAN, RIBOMUSTIN).
El clorhidrato de bendamustina está químicamente relacionado con los alquilantes tipo
ciclofosfamida y clorambucil, pero al incorporar un anillo benzimidazólico le confiera a la
molécula propiedades de un análogo de las purinas. Su mecanismo preciso de acción no es
bien conocido, pero se conoce que induce apoptosis por su actividad alquilante
dependiente de p53, con un daño sobre el ADN más pronunciado y duradero en relación a
otros fármacos del grupo. Por otro lado induce alteraciones en la división celular, dando
lugar a la denominada “catástrofe mitótica”, siendo activo contra células en división y en
estado quiescente. Aunque sintetizado hace cincuenta años, ha sido reevaluado en los
últimos años por el INC, aprobándose en 2008 su indicación en la LLC, al demostrarse ser
superior a cloranbucil en términos de respuestas globales (p<0.0001), respuestas
completas y supervivencia libre de progresión (p<0.0001). Se comercializa en ampollas de
100 mg.
Uso clínico: LLC, como agente único en primera línea, a la dosis de 100 mg/m2 i.v., en
infusión de 30 min., días 1 y 2, cada 28 días. Linfomas no Hodgkin tipo B indolentes que
han progresado a combinaciones de quimioterapia con rituximab. La dosis recomendada
es de 120 mg/m2, en infusión de 60 min., días 1 y 2, cada 21 días, durante 8 ciclos. En
investigación en mieloma múltiple, linfomas del manto, cáncer de mama y CPCP. Datos
preclínicos señalan sinergismo en la administración conjunta con rituximab.
Toxicidades:
Toxicidad: Mielosupresión (grados 3-4: 24%. SFN: 3%), reacciones infuncionales (fiebre,
escalofríos, prurito y rash), nauseas, vómitos y diarreas, astenia, etc.
1.8.- BUSULFAN (BUSULFAN WELLCOME).
Es un alquilante polifuncional, no relacionado con la mecloroetamina. Se administra por vía
oral, con una biodisponibilidad variable. Se une poco a las proteínas plasmáticas,
aproximadamente un 7%, siendo su metabolismo hepático y su eliminación renal. A dosis
altas alcanza en pocas horas niveles en LCR similar a los plasmáticos. Su toxicidad es muy
selectiva para las células precursoras mieloides, lo que condiciona su uso clínico.
Uso clínico: LMC. Policitemia vera. En protocolos de quimioterapia a altas dosis con
trasplante de médula ósea en leucemias agudas refractarias, linfomas y tumores sólidos
pediátricos, por vía intravenosa, en regimenes de acondicionamiento.
6
Toxicidad: Neutropenia con un nadir prolongado de lenta recuperación. Anemia y
trombopenia. Pigmentación cutánea. La fibrosis pulmonar es una toxicidad tardía.
1.9.- NITROSOUREAS.
Estos fármacos se obtienen incorporando una molécula de cloroetilo en el eje de la
nitrosourea. Se caracterizan por una rápida descomposición en el medio acuoso y por su
capacidad de alquilar el ADN, mediante la formación de hidróxido de cloroetildiazonio.
Cuando se une al ADN transfiere el grupo cloroetilo a la guanina, dando lugar a la muerte
celular por inhibición de la síntesis de ADN. Este daño puede ser reparado por una enzima
que elimina los grupos cloroetilo, permitiendo la supervivencia celular, siendo este el
mecanismo más importante de resistencia a estas drogas. También se inhibe la captación
celular de nucleótidos, la actividad de la ADN polimerasa y la síntesis de ARN y proteínas.
1.9.1.- BCNU (CARMUSTINA):
Su uso es por vía i.v., con rápida metabolización hepática y su eliminación por la orina en
las primeras 24 horas. Sus metabolitos atraviesan la barrera hematoencefálica y la
concentración en líquido cefalorraquídeo oscila entre un 15-70% de los niveles
plasmáticos. La dosis habitual en monoterapia es de 150-200 mg/m2. en una sola dosis. Su
uso en la actualidad es restringido. Una nueva vía es en implantes (Gliadel) en gliomas de
alto grado como adyuvante cirugía y en recurrencias del glioblastoma multiforme.
Uso clínico: Tumores cerebrales por vía sistémica o en implantes. Mieloma múltiple.
Enfermedad de Hodgkin.
Toxicidad: Neutropenia y trombopenia con el nadir a las 3-5 semanas. Esta toxicidad es
acumulativa. Nauseas y vómitos, aproximadamente a las dos horas de finalizar el
tratamiento. Requiere profilaxis antiemética. Sensación de quemazón y/o dolor en vena de
infusión, que aumenta en las infusiones repetidas. Hepatotoxicidad (25%) y nefrotoxicidad
(10%). Neumonitis intersticial en tratamientos prolongados y uso de radioterapia. La
cimetidina puede aumentar la toxicidad de este fármaco. En implantes, convulsiones,
cefaleas, somnolencia, fiebre, confusión, afasia.
1.9.2.- CCNU (LOMUSTINA):
Nitrosourea
relacionada con el BCNU, más liposoluble, que rápidamente se
convierten en derivados monohidroxilados que producen igualmente alquilación del ADN.
Su metabolismo es hepático y vía de eliminación renal en las primeras 48 hora. La vida
media es de dos horas y pasa fácilmente la barrera hematoencefálica.
Su uso es por vía oral y su nombre comercial Lomustine.
Uso clínico: Linfomas. En la E. de Hodgkin en el esquema CEP en tercera línea (CCNU
80 mg día 1º, VP-16 100 mg días 1-5 y Prednimustina 60 mg días 1-5), por v.o., cada
cuatro semanas. Tumores cerebrales en asociación con Adriamicina y VM26. CPCP en
poliquimioterapia.
Toxicidad: Similar a BCNU. Mucositis, alopecia y hepatotoxicidad transitoria.
.
1.9.3- FOTEMUSTINA.
La Fotemustina contiene un grupo transportador fosfoalanina en el núcleo nitrosourea, lo
que le diferencia de las anteriores. Su uso intravenoso en ensayos en fase II ha demostrado
eficacia en melanomas. La pauta recomendada es 100 mg/m2, i.v., una vez a la semana,
tres semanas. Tras un periodo de descanso de cuatro semanas, seguir con una dosis cada
7
tres semanas Su toxicidad limitante es hematológica retardada,
acumulativa y
relacionada con la dosis.
1.9.4.- ESTREPTOZOTOCINA.
Es una nitrosourea natural aislada del Streptomyces achromogenes , que se diferencia de
las anteriores en la ausencia de una cadena lateral cloroetilo y en la presencia de una
molécula D-glucopirano y en ser mas hidrofílica. Interfiere la neoglucogénesis,
produciendo un efecto diabetógeno que crea un daño irreversible en las células betas
pancreáticas. Se administra por vía endovenosa y es rápidamente aclarada del plasma, con
una vida media de 35 minutos. Pasa barrera hematoencafálica con variabilidad individual.
Un 10-20% se excreta por la orina en las primeras 24 h. Se comercializa con el nombre de
Zanosar (USA), en viales liofilizados de 1 gr.
Uso clínico: Tumores insulares pancreáticos en monoterapia o en combinación con 5FU.
Esquema FAMS (5FU: 600 mg/m2, i.v., día 1, 8, 29,36. ADM: 30 mg/m2, i.v., días 1 y
29. MTC: 10 mg/m2, i.v., día 1. Streptozotocin 400 mg/m2, días 1, 8, 29 y 36). Ciclos cada
8 semanas. Tumores carcinoides malignos. En combinación en la E. de Hodgkin.
Toxicidad: Renal. Puede producir tubolopatía irreversible. Muy emetizante.
Hepatotoxicidad. La mielotoxicidad no es una toxicidad limitante de dosis.
1.10.- TETRACINAS.
Son pequeñas moléculas sintetizadas químicamente con capacidad de alquilar el ADN. En
uso clínico están la dacarbacina por vía intravenosa y la temozolamida por vía oral.
1.10.1.- DACARBACINA.
Es un inhibidor de la síntesis de ADN y en menor medida de ARN y preteínas. Su
metabolito activo es el MTI y se administra por vía endovenosa. Su metabolismo es
hepático. Desaparece rápidamente del plasma con un tiempo de vida media de 3 a 40
minutos. Se une a las proteínas plasmáticas en un 20-25% y su eliminación es renal, un
50%. como fármaco inmodificado.
Uso clínico: Melanoma maligno en monoterapia o en combinación con agentes citotóxicos
y/o IL2/IFN, con una tasa de respuestas del 20-24%. Linfoma de Hodgkin en el esquema
ABVD. Sarcomas de partes blandas, en combinación con Adriamicina.
Toxicidad: Nauseas y vómitos es la toxicidad limitante. Toxicidad hematológica moderada,
especialmente leucopenia. Toxicidad dermatológica si el paciente se expone al sol.
Toxicidad hepática.
1.10.2.- TEMOZOLAMIDA (TEMODAL),.
Similar a la dacarbacina y es un derivado imidazotetrazinico que también da lugar al
metabolito activo MTI pero que no requiere activación metabólica. Se administra por vía
oral con una biodisponibilidad prácticamente del 100%. Menos de un 10% se elimina por
la orina y su vida media es de 1.6-1.8 horas. Pasa barrera hematoencefálica,
aproximadamente el 30-40% de la concentración plasmática, de ahí su interés clínico.
Uso clínico: Tumores cerebrales y metástasis cerebrales asociado o no a RT. Melanomas
metastásicos: En monoterapia la dosis es de 200mg/m2, 1-5 días, cada 4 semanas. Estudios
en combinación con IFN α2b. Asociación con Rituximab en linfomas primarios del SNC
en ancianos.
Toxicidad: Hematológica: Neutropenia y trombopenia. Nauseas y vómitos moderados.
Otros: Astenia, anorexia, cefaleas, estreñimiento, cutáneas etc.
8
1.11.- AZIRIDINAS.
Compuestos muy relacionados con las mostazas nitrogenadas, con anillos de azaridina,
existiendo en la practica clínica dos fármacos, el Thiotema muy en desuso y la Mitomicina
C, ambos por vía intravenosa.
1.11.1.- THIOTEPA. (ONCO TIOTEPA).
Agente alquilante polifuncional derivado de la etilenimina, con tres anillos de aziridina,
siendo el metabolito más estudiado el TEPA. El metabolismo es hepático mediado por el
citocromo P450 y su eliminación renal. Su unión a las proteínas plasmáticas es del 40%,
con una vida media de 2-3 horas. Se usa por vía endovenosa a la dosis de 12 mg/m2, un
solo día.
Uso clónico: Leucemias y enfermedad de Hodgkin. Cáncer de mama., cáncer de ovario.
Útil a altas dosis en trasplantes de médula ósea. Uso intravesical en cáncer de vejiga.
Intracavitario en derrames.
Toxicidad: Mielosupresión, con nadir de leucocitos a los 10-14 días. Trombopenia con
nadir a las tres semanas. Poco emetizante. Otras: Anorexia, cefaleas, dolor en la zona de
venopunción, etc.
1.11.2.- MITOMICINA C (MITOMYCIN-C).
Producto natural aislado del Streptomyces caespitosus, contiene grupos de aziridina y
carbamato y tiene una actividad alquilante, originando puentes de unión con el ADN. Las
células más sensibles son las que están en fase G1 tardía o S temprana. Se administra por
vía endovenosa que desaparece rápidamente del plasma, con una vida media de 8-48
minutos. Metabolismo principal hepático. Menos de un 10% es excretado por la orina.
Uso clínico:
Cáncer gástrico. Esquema FEM (5FU: 600 mg/m2, día 1-2, Epirrubicina 50 mg/m2, día 2,
Mitomicina 10 mg/m2, día 1). Ciclos cada 3-4 semanas. Cancer colo-rectal: Esquema FAM
(5FU+ADM+MMC). Cancer de mama: Esquema MMM (MMC + Methotrexate +
Mitoxantrone). Cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, etc. Intravesical en cáncer
superficial de vejiga.
Toxicidad: Mielosupresión de las tres series, con nadir tardío a las 3-8 semanas y
acumulativa. Emesis moderada. Alopecia, mucositis, toxicidad renal, enfermedad
venoclusiva hepática, neumonía intersticial etc.
1.12.- SALES DE PLATINO.
En este grupo destacan tres fármacos citotóxicos: cisplatino (CDDP), carboplatino
(CBDCA) y oxaliplatino (1-OHP). Su mecanismo de acción es similar, forman complejos
con el ADN a través de uniones a desoxiguanosinas, bloqueando su replicación y la
transcripción a ARN, lo que conduce a la muerte celular. Este proceso es mucho más rápido
en el oxaliplatino, de 15 minutos a 2 horas, frente a las 12 horas del cisplatino o a las 24
horas del carboplatino.
1.12.1.- CISPLATINO. (NEOPLATIN).
El cisplatino es un metal pesado inorgánico que consta de un átomo de platino unido
covalentemente a dos átomos de cloro y a dos grupos amino. Tras difundir en el interior de
la célula se produce la hidrólisis de los iones de cloro dando lugar a un producto reactivo
que se une de forma covalente al ADN causando puentes inter e intracatenarios,
bloqueando la replicación y la transcripción. Por ello su mayor actividad es en G1. Se une
a proteínas plasmáticas en un 90% y se distribuye ampliamente en el organismo, sin
embargo la penetración en SNC es escasa. Un 90% se elimina por vía renal mediante
9
filtración glomerular., siendo la excreción biliar escasa, solo del 10%. Uso clínico por vía
endovenosa, asociándose a diferentes agentes citotóxicos.
Uso clinico: Amplio espectro de actividad antitumoral, probablemente el fármaco más
activo en tumores sólidos: cáncer de pulmón, cáncer de ovario, tumores germinales,
estomago, cabeza y cuello, vejiga, melanomas etc. En general en regimenes de
poliquimioterapia.
Toxicidad: Nefrotóxico, originando tubulopatías dosis dependiente. Por ello es
fundamental la adecuada hidratación de los pacientes, para asegurar un flujo renal
adecuado. Muy emetizante, siendo esencial el uso de antagonistas 5HT3. Ototoxicidad.
Neuropatía periférica de predominio sensitivo. Mielosupresión moderada. La anemia
puede ser importante y responde al tratamiento con eritropoyetina. Otras: reacciones de
hipersensibilidad, encefalopatía focal, etc.
1.12.2.- CARBOPLATINO (PARAPLATIN).
Complejo de platino de segunda generación, más hidrosoluble, con un mecanismo de a
acción similar, pero dada su menor reactividad, requiere una dosis mayor para su unión al
ADN. Se distribuye ampliamente en los fluidos corporales incluido el líquido
cefalorraquídeo. Metabolismo lento y se excreta sobre todo por filtratración glomerular, la
mayor parte en las primeras 6 horas. El aclaramiento renal del CBDCA se correlaciona
con el de creatinina o filtrado glomerular. En ello se fundamenta la formula de Calvert
para su dosificación: dosis = ABC diana x (FG ó AC + 25).
Uso clínico: En combinación con otros fármacos en cáncer de ovario, CPCNP, cáncer de
cabeza y cuello y tumores germinales. Cáncer de cervix, cáncer de vejiga etc.
Toxicidad: El perfil de toxicidad difiere del cisplatino. Trombopenia como toxicidad
limitante de dosis, con nadir a los 15- 25 días. Neutropenia moderada. Nauseas y vómitos
leves o moderados. Nefrotoxicidad (20%) transitoria. En programa de altas dosis para
trasplante de médula ósea puede originar hepatotoxicidad, insuficiencia renal, neuritis
óptica etc.
1.12.3.- OXALIPLATINO (ELOXATIN).
Es un complejo de platino de tercera generación, con un mecanismo de acción similar al
cisplatino. Tras una infusión de dos horas, el 50% del platino se acumula en eritrocitos y
un 50% permanece en plasma, unido a las proteínas en un 60-85%. Las administraciones
sucesivas originan una acumulación progresiva en eritrocitos. Su eliminación es urinaria en
su mayoría, solo un 5% por vía fecal. En monoterapia la dosis es de 135 mg/m2, i.v., cada
tres semanas.
Uso clínico: Cáncer colorrectal incluso en resistentes a 5FU. Cáncer de ovario. CPCNP,
cáncer de cabeza y cuello y linfomas. En combinación con 5FU/LV en la adyuvancia del
cáncer de colon estadio III, a la dosis de 85 mg/m2, con una reducción tasa de recurrencias
del 26.1% vs 21.1%.(Estudio MOSAIC).
Toxicidad: Neuropatía sensitiva como toxicidad limitante de dosis. Es dosis dependiente,
acumulativa, pero reversible. Nauseas y vómitos importantes que requieren profilaxis con
antagonistas 5HT-3. Diarreas. Toxicidad hematologica leve o moderada. Otras: mucositis,
erupciones cutáneas, fiebre etc.
10
2.- ANTIMETABOLITOS.
Es un grupo heterogéneo de agentes citotóxicos, con mecanismos de acción diferentes.
2.1.- METHOTREXATE (METOTREXATO).
Análogo del ácido fólico que inhibe la dihidrofolato reductasa, enzima fundamental para
mantener el pool de folatos intracelulares (cataliza la conversión de dihidrofolato a
tetrahidrofolato). Todo ello interfiere la síntesis de timidita monofosfato, purinas y
algunos aminoácidos,
bloqueándose así la síntesis y reparación de ADN. Actúa
esencialmente en la fase S del ciclo celular, sobre todo en células que proliferan
rápidamente. Los efectos citotóxicos aumentan también con concentraciones más altas de
la droga y con el tiempo de exposición. El methotrexate entra en la célula por los
mismos mecanismos de transporte activo que los folatos fisiológicos, alcanzando
concentraciones intracelulares estables en menos de 30 minutos. Se puede administar
por via oral o intravenoso. Unión a las proteínas en un 60% y su eliminación preferente es
renal. A dosis altas alcanza niveles terapéuticos en el SNC.
Uso clinico: Cáncer de mama, protocolo CMF.Cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga.
Tumores trofoblásticos. A dosis altas en osteosarcomas y LNH. En altas dosis se requiere
mediciones plasmáticas de MTX y el rescate con leucovorin, además de una adecuada
hidratación y alcalinización de la orina. Uso por vía intratecal en leucemias y linfomas.
Toxicidad: Mielosupresión y mucositis, desapareciendo a los 14 días sino existe déficit de
la función renal. Toxicidad renal, por precipitación intratubular del fármaco y sus
metabolitos, en esquemas de altas dosis. Toxicidad hepática aguda y crónica, con elevación
de transaminasas. Neumonitis intersticial, alopecia y rash cutáneo. Por la vía intratecal
puede origina meningitis asépticas y encefalopatías.
2.2.-TRIMETREXATE.
Es un potente inhibidor de la dihidrofolico-reductasa, con un mecanismo de acción similar
al MTX y tendría una capacidad de evitar las resistencias, ya que sirve de sustrato para la
glicoproteína P relacionada con la resistencia multidroga. Tiene una vida media corta por
lo que requiere esquemas de dosificación continua o frecuente. Su unión a las proteínas
plasmáticas es alta, del 90% y su aclaramiento a través del metabolismo hepático. Se usa
principalmente en regimenes de 8-12 mg/m2, durante cinco días, cada tres semanas. Ha
demostrado actividad en cáncer de cabeza y cuello y CPCP. Toxicidad limitante la
mielosupresión.
2.3.- RALTITREXED (TOMUDEX).
Es un antifolato con una amplia capacidad de inhibir de forma específica a la TS y necesita
como el MTX, el transportador de folatos reducidos para entrar en las células y permanecer
durante más tiempo en el interior de las mismas. La inhibición de la TS da lugar a una
depleción de timidita trifosfato (dTTP), necesario para la síntesis y reparación del ADN.
Su eliminación es renal.
La dosis más recomendada es la de 3 mg/m2, cada tres semanas, sobre todo en cáncer
colorrectal avanzado con respuestas objetivas del 26%. También existen estudios en
cáncer de páncreas, CPCNP etc.
La toxicidad más significativa es la astenia, anorexia, diarreas y mielosupresión.
11
2.4.- FLUOROPIRIMIDINAS.
Son fármacos que necesitan activarse intracelularmente para ejercer su efecto
citotóxico, donde penetran a través del mecanismo transportador de uracilos. Las fluoropirimidinas usadas en la clínica son el 5FU, UFT, Ptorafur y la Capecitabina con diferencias funcionales y estructurales entre ellas.
2.4.1.- 5FU (FLUOROURACIL).
Es una pirimidina fluorada que se activa intracelularmente, se transforma en FdUMP, el
cual en presencia de folatos reducidos, se une a la TS (timidilato sintetasa), inhibiendo la
síntesis de dTMP. La depleción de dTMP y la incorporación de FdUTP al ADN, altera su
síntesis y reparación. La administración de ácido folínico aumenta la concentración
intracelular de folatos, incrementando así tanto en tiempo como en intensidad la inhibición
de la TS, potenciando la citotoxicidad del 5FU. Su administración es endovenosa, tanto en
bolos intravenosos, como en infusión continua, con rápida metabolización hepática y una
vida media corta de 8-14 minutos. La eliminación de sus metabolitos es biliar y solo un
10% del fármaco es eliminado por la orina. Atraviesa bien la barrera hematoencefálica.
Uso clínico: Amplio espectro antitumoral. En combinación con otros fármacos en cáncer
de cabeza y cuello y en cáncer de mama. En monoterapia asociado o no a LV, en cáncer
colorrectal. De forma adyuvante con LV y Oxaliplatino (MOSAID) en cáncer de colon.
La dosificación varía según esquema de administración y protocolo según tumor.
Toxicidades: Es diferente según esquema de administración. En bolus la mielosupresión es
la toxicidad limitante de dosis. Además mucositis y diarreas. En la infusión continua,
menor mielosupresión, siendo la toxicidad limitante de dosis la mucositis y la diarrea.
También es importante el síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar).
Otras toxicidades relativamente frecuentes son la hiperpigmentación cutánea, ungueal,
fotosensibilidad etc.
2.4.2.- TEGAFUR. (UTEFOS).
Similar químicamente a 5-fluorourodeoxyuridina salvo que no tiene el grupo hidroximetilo y se comportaría como un transportador de 5FU y cierta medida superponible a
una infusión continúa. La mayoría de este profármaco se metaboliza a 5FU, con una vida
media de 18.6 horas muy superior al 5FU. Tiene una excelente absorción por vía oral, con
una curvas de concentración-tiempo similar a vía endovenosa. Atraviesa bien la barrera
hematoencefálica, alcanzando ahí un nivel equivalente al 75% del plasma. Se excreta en un
10-30% por orina y un 60-80% por vía pulmonar como dioxido de carbono. Su uso clínico
es en cáncer colo-rectal, páncreas, mama, cáncer de cabeza y cuello etc. en monoterapia o
combinación con otros fármacos. Está comercializado por vía oral en caps. de 400 mg. La
toxicidad es gastrointestinal y a nivel del SNC. Toxicidad hematológica escasa.
2.4.3.- UFT.
Es una combinación de tegafur y uracilo, con una buena biodisponibilidad por vía oral y al
igual que el tegafur, una vez liberado el 5FU actúa inhibiendo la timidilato sitentesa (TS).
La vida media similar al tegafur, con indicaciones clínicas superponibles. Se comercializa
en sobres de 100 mg., siendo la dosis en monoquimiotepia de 300 mg. La toxicidad mas
importante es gastrointestinal (anorexia, nauseas, vómitos y diarreas). Toxicidad
hematológica escasa.
12
2.4.4.- CAPECITABINA (XELODA).
Es una nueva fluoropirimidina que remeda a la infusión continua de 5FU, generando
preferentemente 5FU a nivel tumoral. Esta activación selectiva de la capecitabina se
explica por la alta concentración de timidita fosforilasa (TP) en tejido tumoral en
comparación con el tejido normal. La administración oral recuerda a la infusión continua
sin los inconvenientes de la colocación de un catéter central.
La Capecitabina es rápidamente absorbida
siendo después hidrolizada por la
carboxiestereasa en el hígado a 5_DFUR (5´-dexoí-5-fluorocitidina) y a 5-DFUR (5´doxi-5-fluorouridina) por la citidinas deaminasa. El paso final es la transformación de 5DFUR a 5FU por la TP altamente activa en células tumorales, de ahí la selectividad de
este fármaco. A partir de este último paso se comporta como FU en su metabolización y
actividad citotoxica, siendo significativas las diferencias de concentración a nivel de la
célula tumoral entre la administración de Capecitabina y 5FU.
Uso clinico: Cáncer colorrectal con tasas de RO del 26% como monoterapia. La asociación
con Irinotecan (XELIRI) ofrece respuestas del 45% y con Oxaliplatino (XELOX) hay
publicadas respuestas de 55%. Está también su utilización en la adyuvancia a la dosis de
1250 mg/m2, cada 12 h., días 1-14 con una semana de descanso. Cáncer de mama
metastásico en monoterapia o en combinación con taxotere, taxol, vinorelbina, antraciclinas
etc.
Toxicidades: Síndrome mano-pie, diarreas, estomatitis, nauseas y vómitos de escasa
cuantía y reducida toxicidad hematológica.
2.5.- CITARABINA (Ara-C).
Es un análogo de la deoxicitidina
cuyo metabolito la Ara-CMP se transforma por
fosforilización en Ara-CDP y posteriormente en
Ara-CTP que compite con la
desoxicitidina trifosfato (dCTP) en su incorporación al ADN, por la acción de la ADN
polimerasa. La Ara-CMP es un potente inhibidor de de la ADN polimerasa, por lo que se
interfiere la replicación y reparación del ADN. Su eliminación es renal en un 78% en 24
horas
en forma de metabolitos inactivos. Atraviesa bien la barrera
hematoencefálica. Se usa por vía endovenosa y también
puede ser usada por vía
intratecal en las afectaciones meníngeas, sobre todo en leucemias, a la dosis de 30 mg/m2,
diluidos en 5-10 ml. dos veces por semana
Uso clínico: LMA, en las crisis blásticas de la LMC y LNH.
Toxicidad: Mielosupresión como toxicidad limitante de dosis. Digestiva: Vómitos y
diarreas. Mucositis. A dosis altas (>2-3 gr/m2), produce colestasis, pancreatitis, toxicidad
neurológica, síndrome mano-pie etc. Por vía intratecal fiebre, convulsiones y alteraciones
del nivel de conciencia.
2.6.- GEMCITABINA (GENZAR).
Es un análogo fluorado de la deoxicitidina. En el interior de la célula es fosforilada a
dFdCDP y a dFdCTP que al incorporarse al ADN determina la muerte celular, bloqueando
a las células en el paso de G1 a S. Se administra por vía intravenosa, con una vida media
de 11-26 minutos. Se excreta por vía renal como un metabolito inactivo dFdU y menor
cantidad como gemcitabina. La vía biliar es escasa, menos del 1%. Comercializada con el
nombre de Gemzar, la dosis recomendada es de 800-1250 mg/m2, 1 y 8 día.
Uso clínico: CPCNP. Cáncer de mama. Cáncer de vejiga. Cáncer de ovario, cabeza y cuello
y páncreas.
13
Toxicidades: Mielosupresión como toxicidad limitante de dosis. Rash cutáneo. Elevación
de transaminasas. Síndrome pseudogripal Edemas periféricos. Nauseas y vómitos
moderados. Proteinuria y hematuria moderadas.
2.7.- TIOPURINAS.
En este grupo se incluyen la 6-Mercaptopurina (6-MP) y la 6-Tioguanina, análogos de la
hipoxantina
y de la guanina. Su actividad es por inhibición de las purinas y sus
metabolitos son incorporados a los ácidos nucleicos en forma de ribonucleótidos lo que
condiciona su citotoxicidad, la cual aumenta por acción del alopurinol en el caso de la 6MP.
La 6-MP se distribuye por todos los compartimentos del cuerpo salvo en el liquido
cefalorraquídeo. Su vida media plasmática es de unos 50 minutos en la administración
endovenosa y de 90 minutos en la vía oral. La 6-TG se administra solo por vía oral y su
vida media es también de unos 90 minutos. El uso clínico de estos fármacos es en el
tratamiento de mantenimiento de la LMA y LLA. La toxicidad más importante es la
mielosupresión y los efectos gastrointestinales. La 6-MP puede producir colostasis en 30%
de los casos.
2..-8. PEMETREXED (ALINTA).
Es un antifolato multidiana que inhibe al menos tres enzimas en la vía de síntesis del ADN
y aprobado por la FDA en 2004 en combinación con cisplatino en el tratamiento del
mesotelioma pleural avanzado. La inhibición enzimática incluye a la TS (Timidilato
sintetasa), DHFR (Dihidrofolato reductasa) y GARFT (Glicinamida ribonucleotido formaltransferasa), enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de los nucleótidos
de timidita y purina. El pemetraxed se transporta al interior de la célula tanto por el
transportador de folatos como mediante sistemas transportadores de membrana proteicos
unidos a folatos. Dentro de la célula rápidamente se transforma en pemetrexed
poliglutamato con gran capacidad inhibidora enzimática y por tanto de la síntesis de ácidos
nucleicos lo que lleva a la muerte celular. Su eliminación es principalmente por vía renal,
sobre todo por secreción tubular y en menor medida por filtración glomerular de forma
inalterada. La administración concomitante de fármacos de eliminación por secreción
tubular (probenecid, penicilina etc.) o nefrotóxicos pueden retrasar su eliminación.
Su uso es por vía intravenosa y en monoterapia la dosis es de 500 mg/m2 cada 21 días y se
comercializa en viales de 500 mg (Alinta). Se debe usar sistemáticamente el ácido fólico y
vitamina B12 para reducir de forma significativa las toxicidades hematológicas y no
hematológicas.
Uso clínico: Mesotelioma pleural avanzado. Cáncer de pulmón no microcítico. Otros
tumores: C. de mama, páncreas, renal, vejiga etc. Su uso puede ser combinación con
cisplatino usado a la dosis de 75 mg/m2. Carboplatino AUC 5, Oxaliplatino 120 mg/m2,
Gemcitabina 1250 mg/m2 (días 1 y 8) o con Vinorelbina 30 mg/m2 (días 1 y 8). Ciclos
cada 21 días.
Toxicidades: Neutropenia, trombocitopenia, anemia, nauseas, vomitos, mucositis, diarreas.
Deshidratación, anorexia etc.
14
3.- ANTIMICROTUBULOS.
3.1.- ALCALOIDES DE LA VINCA.
Son compuesto naturales o semisintéticos derivados de la “vinca rosácea”, con una
estructura dimérica, con dos núcleos, indol (catarantina) y dihidroindol (vindolina),
siendo a nivel de este último donde radican las diferencias entre los diferentes compuestos.
La Vincristina y la vinblastina son estruralmente idénticas, la diferencia está en el núcleo
de vindolina, la Vincristina posee un grupo formila y la vinblastina un grupo metilo, esta
diferencia les confiere una actividad antitumoral diferente y toxicidades diferentes.
Actúan mediante su unión a la tubulina, inhibiendo el ensamblaje de los microtúbulos
(bloqueo de la polimerización de la tubulina), lo que da lugar a un bloqueo mitótico, paro
del ciclo celular en metafase y muerte celular.
3.1.1.- VINCRISTINA (VINCRISUL).
Su uso es por vía intravenosa y se une a las proteínas plasmáticas en un 48% y también a
los glóbulos rojos y plaquetas. Su metabolización es hepática y excretada por la bilis en un
70% y en un 12% por vía renal, en ambos casos en un 50% como metabolitos inactivos. Su
aclaramiento plasmático es lento con una vida media final de 23-85 horas. Se comercializa
en viales de 1 mg y 5 mg.
Uso clínico: Tumores hematológicos: Leucemias agudas, enfermedad de Hodgkin
(MOPP), linfomas no Hodgkin (CHOP) y mieloma múltiple. Tumores infantiles: Tumor de
Wilms, neuroblastomas y rabdomiosarcomas. Otros tumores: Cáncer de mama, vejiga,
pulmón, cerviz etc.
Toxicidades: Neuropatía periférica como toxicidad limitante de dosis, referida como
parestesias, dolor neurítico que puede evolucionar a déficit motor, ataxia. Esta toxicidad es
acumulativa y relacionada con la dosis, no recomendándose dosis superiores a 2 mg/m2 en
una sola dosis. La dosis más recomendada es de 1.4 mg/m2. Otras toxicidades
neurológicas son confusión, depresión, agitación, alucinaciones, ceguera cortical etc.
Alopecia en un 20-70%. Nauseas y vómitos en escasa cuantía. Toxicidad hematológica
moderada. Vesicante.
3.1.2.- VINBLASTINA.
Su perfil farmacológico es similar a la Vincristina, con una vida media final de 20-24 horas
y se usa por vía endovenosa a la dosis de 6-8 mg/m2, en una sola dosis. Su uso clínico es
en la Enfermedad de Hodgkin (ABVD), linfomas no Hodgkin, tumores germinales, cáncer
de mama, CPCNP, cáncer de vejiga etc. La toxicidad limitante de dosis es la neutropenia.
Trombopenia, neurotoxicidad en menor grado, alopecia moderada, mucositis, astenia,
nauseas y vómitos.
3.2.3.- VINDESINA (ENISON).
Derivado semisintético de la vinblastina, con un mecanismo de acción similar a los otros
derivados de las vincas. La vida media terminal es de 20-24 horas, con un aclaramiento
también lento. Metabolización hepática con excreción mayoritaria biliar. Su uso es por vía
endovenosa a la dosis de 3-4 mg/m2. Su uso clínico en CPCNP, en la actualidad en desuso.
15
3.2.4.- VINORELBINA (NAVELBINA).
Derivado semisintético de la vinblastina con una mayor liposolubilidad, con un
comportamiento farmacológico similar al de los otros alcaloides de la vinca, con una vida
media terminal de 18-48 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 80-90% y también
ampliamente a las plaquetas. Su metabolización es hepática y se excreta por la bilis en un
33-80% y en 16-30% por vía renal. La concentración en parénquima pulmonar humano es
300 veces superior que los niveles plasmáticos. Su mecanismo de acción es sobre la
polimerización de los microtúbulos mitóticos, pero en menor grado sobre los axonales en
relación a la Vincristina y Vinblastina, de ahí su menor neurotoxicidad. Su uso es por vía
endovenosa oscilando la dosis entre 25-35 mg/m2. Por vía oral su disponibilidad es del. 2440%.
Uso clínico: Cáncer de mama y CPCNP como agente único o en combinación con otros
fármacos, tanto en i.v. como oral. LNH, Enfermedad de Hodgkin, cáncer de cabeza y
cuello etc.
Toxicidad: Neutropenia como toxicidad limitante de dosis. Anemia moderada. Astenia,
nauseas, vómitos, mucositis, diarreas y estreñimiento. Neurotoxicidad más reducida, 2030% de neuropatías periféricas. Alopecia 12%.
3.2.5.- VINFLUNINA. (JAVLOR)
Vinca semisintética de tercera generación por vía i.v, siendo el único medicamento que ha
demostrado en cancer de vejiga avanzado una mejoría de la supervivencia del 50% en
comparación con tratamientos estándar o mejor tratamiento de soporte.
Vinflunina se une de forma moderada a las proteínas plasmáticas humanas (67,2 ± 1,1%) y
sus metabolitos son excretados a través de las heces (2/3) y la orina (1/3).
Está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma
avanzado o metastásico de células transicionales del tracto urotelial en los que haya
fracasado un tratamiento previo que incluyera derivados del platino.
La dosis recomendada es de 320 mg/m2 de vinflunina, administrados en forma de perfusión
intravenosa de 20 minutos de duración, cada 3 semanas.
Las toxicidades son similares a la de las otras vincas, destacando las hematológicas y
neurológicas.
3.2.- TAXANOS.
Nueva generación de fármacos antineoplásicos, probablemente los mas importantes en la
ultimas décadas, con un mecanismo de acción a nivel de los microtúbulos, bloqueando la
despolimerización de la tubulina, por lo tanto con un mecanismo diferente a los alcaloides
de la vinca. Los dos primeros miembros de esta familia son el taxol o paclitaxel y el
taxotere o docetaxel en uso clínico y con amplio espectro de actividad.
3.2.1.-PACLITAXEL (TAXOL).
Fármaco en la actualidad semisintético a partir de la 10-deacetilbacatina III, cuyo
mecanismo de acción es su unión covalente con la subunidad de tubulina, estimulando el
ensamblaje de los microtúbulos y promoviendo su estabilidad. En definitiva bloquea la
despolimerización de los microtúbulos, inhibiendo así la división celular e induciendo a la
apoptosis. La unión a las proteínas plasmáticas es >95%, pero es eliminado rápidamente del
compartimento plasmático, por lo que la unión a las proteínas es reversible y de baja
afinidad. Su unión a las plaquetas es amplio al igual que a los diferentes tejidos, siendo su
16
paso al SNC escaso. El metabolismo es esencialmente hepático interviniendo el citocromo
P450 y la eliminación de sus metabolitos por la bilis, siendo la excreción urinaria menos
del 5%.
La dosis en monoterapia vía endovenosa es de 175 mg/m2, cada 21 día. En combinación la
dosis recomendada es de 135 mg/m2. Su uso semanal mejora el perfil de seguridad.
Requiere premedicación con dexametasona y antihistamínicos.
Uso clínico: Cáncer de ovario en asociación a cisplatino. Cáncer de mama en asociación a
con epirrubicina+ciclofosfamida, con
vinorelbina, gemcitabina etc. CPCNP en
combinación con cisplatino. Otros tumores: cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga,
cervix, endometrio, tumores testiculares etc.
Toxicidad: Neutropenia como toxicidad limitante de dosis. Neuropatía periférica. Otras:
artromialgias, bradicardia, alopecia, reacciones de hipersensibilidad, etc. Poco emetizante.
3.2.2.-DOCETAXEL (TAXOTERE).
Taxano semisintético extraído del tejo europeo (Taxus baccata), con mecanismo de similar
al paclitaxel, bloqueando la despolimerización de los microtúbulos e inhibiendo así la
división celular, ejerciendo su mayor efecto citotóxico en la fase S. Su unión a las
proteínas plasmáticas en un 93-94% y su metabolismo es hepático interviniendo también el
citocromo P450, siendo su principal vía de eliminación la bilis, por lo que pacientes con
disfunción hepática tienen un aclaramiento reducido. La vida media es de 11.2 horas, el
doble que el paclitaxel. La dosis de uso clínico es de unos 75-100 mg/m2 por vía
endovenosa. Requiere premedicación con esteroides.
Uso clínico. Cáncer de mama, siendo uno de los agentes más activos. Esquema TAC en
adyuvancia con N+ es superior al esquema FAC. Cáncer de pulmón en combinación con
sales de platino. Cáncer de vejiga, cabeza y cuello, ovario etc.
Toxicidades: La neutropenia es la toxicidad limitante de dosis. Neurotoxicidad en un 50%
de los casos. Es una neuropatía de tipo sensitivo y se relaciona con la dosis. Astenia,
alopecia, artromialgias, nauseas y vómitos, erupciones cutáneas, mucositis, edemas
periféricos, reacciones de hipersensibilidad etc.
3.3. ESTRAMUSTINA (ESTRACYT)
Es una molécula de estradiol unida a la mostaza nitrogenada cuyos efectos citotóxicos
están mediados por efectos inhibitorios y disociativos sobre la estructura y la función de
los microtúbulos e induce a una detención de ciclo celular en la metafase. La
biodisponibilidad es del 75% administrado por vía oral. La dosis habitual es de 14 mg/Kg,
en dosis diaria, repartidos en varias dosis. La toxicidad limitante de dosis por vía oral es
las nauseas y vómitos. Diarreas en un 15-30%. Afectación cardiaca en un 10%.
Ginecomastia e hipersensibilidad en el área del pezón. La mielosupresión es infrecuente.
Su uso clínico es el cáncer de próstata metastásico, especialmente los hormonorrefractarios.
3.4.- EPOTILONAS
El descubrimiento de las epotilonas se produjo en el transcurso de investigaciones sobre
nuevos agentes antifúngicos, pero sus propiedades citotóxicas fueron reconocidas
rápidamente. Las epotilonas actúan por medio de la estabilización y supresión de la
actividad de los microtúbulos, con lo cual interfiere en la formación del huso mitótico, por
lo que se detiene el ciclo celular y las células mueren.
17
Las epotilonas han podido ser sintetizadas por completo, y son accesibles a la manipulación
química, lo cual ha permitido obtener análogos y un grupo de nuevos agentes
"estabilizadores de los microtúbulos". Entre los compuestos de este grupo, varios se
encuentran actualmente bajo investigación clínica en distintos tipos de cáncer, como la
ixabepilona, patupilona, KOS-1584 (R1645) y sagopilona (ZK-EPO). La ixabepilona ha
sido aprobada recientemente en algunos países para el tratamiento del cáncer de mama
metastático resistente a las antraciclinas y a los taxanos.
4.- INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA.
El descubrimiento y caracterización de las enzimas topoisomerasas I y II pertimitió el
desarrollo diferentes drogas citotóxicas. Estas enzimas controlan y modifican los estados
topocológicos del ADN y son fundamentales en los procesos de replicación, transcripción y
reparación de dicho ADN. Existen tres grandes grupos: Epipodofilotoxinas, derivados de la
camptotecina y antraciclinas/antraquinonas.
4.1.- EPIPODOFILOTOXINAS.
Modificaciones químicas de la podofilotoxina llevaron a la obtención del Tenopósido
(VM-26) y posteriormente del etopósido (VP-16), este ultimo mejor estudiado y con mayor
uso clínico. Ambos se distribuyen de forma parecida por el organismo, sin embargo el
grado de unión a las proteínas plasmáticas es diferente
4.1.1.- ETOPOSIDO (VEPESID).
Derivado semisintético de la podofilotoxina, que presenta una elevada unión a las proteínas
plasmáticas de forma que solo existe un 6-8% de droga libre, este grado de unión se
correlaciona con concentración sérica de la albúmina. Su mecanismo de acción es a través
de su interacción con la topoisomerasa II del ADN, induciendo rotura de las cadenas de
ADN. Da lugar a detención del ciclo celular en fase G2. Su administración puede ser por
vía endovenosa y por vía oral, con una disponibilidad variable. La dosis oral debe ser el
doble de la endovenosa para conseguir el mismo efecto. A dosis habituales no atraviesa
barrera hematoencefálica.
Uso clínico: Tumores germinales en combinaciones con cisplatino. CPCP, linfomas no
Hidgkin, leucemias, sarcomas pediátricos.
Toxicidad: Neutropenia como toxicidad limitante de dosis, con nadir a los 15 días. Nauseas
y vómitos. Diarreas. Alopecia. Hipotensión, cefaleas, mucositis etc. Se ha asociado su uso
al desarrollo secundario de LMA.
4.1.2.- TENOPOSIDO (VUMON).
Podofilotoxina semisintética inhibidor de la topoisomerasa II que actúa de fase S tardía y
G2 temprana. Mayor unión a proteínas plasmáticas, quedando libre
un
1%.
Metabolización hepática similar al etopósido. Un 50-55% se elimina por la orina en forma
de metabolitos. No penetra en SNC de forma significativa. Su uso es únicamente por vía
endovenosa.
Uso clínico: Leucemias, linfomas no Hodgkin. Actividad en cáncer de vejiga, CPCP etc.
Toxicidad: Leucopenia como toxicidad limitante de dosis, con nadir a los 7 días.
Trombopenia. Vómitos, mucositis, diarreas, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad.
18
4.2.- ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA.
Los análogos de la camptotecina en uso clínico tienen una estructura pentacíclica, con una
parte de lactona en el anillo E, lo cual es esencial para la citotoxicidad. Dos análogos están
en la práctica clínica, el topotecán e irinotecán que tienen altos volúmenes de distribución
basados en la amplia unión a las proteínas plasmáticas (20 y 50%) y a los tejidos. Su
mecanismo de acción es la inhibición de Topo I.
4.2.1.- TOPOTECAN. (HICANTYN).
Derivado semisintético de la camptotecina, de administración endovenosa y por vía oral.
Su vida media terminal es de 2-3 horas en pautas de cinco días y de 2.4-8 horas en
infusión de 24 horas. La eliminación renal en un 20-80% del topotecán total, pero no se
conoce el valor de la vía biliar. La pauta habitual de tratamiento i.v es de 1.5 mg/m2,
siendo necesaria la reducción de dosis en insuficiencia renal.
Uso clínico: Cáncer de ovario. CPCP.
Toxicidades: La neutropenia es la toxicidad limitante de dosis, siendo de corta duración y
no acumulativa. Esta toxicidad no fue significativa en pacientes con insuficiencia hepática,
pero si en renal cuando esta era moderada o severa. Trombopenia, en un 10-15% intensa.
En menor cuantía nauseas, vómitos, diarreas, astenia, alopecia etc. Las toxicidades en
pacientes con insuficiencia hepática no significativa
4.2.2.- IRINOTECAN (CPT-11).
El segundo derivado semisintético de la camptotecina con mayor hidrosolubilidad. Su
metabolito activo es el SN-38 por la acción de la carboxil esterasas sobre el CPT-11,
existiendo diferencias de esta enzima de un individuo a otro lo podría explicar diferencias
en eficacia y toxicidades. Su eliminación es renal y biliar tras la conversión en SN-38. La
dosis habitual es de 125 mg/m2, semanal en infusión de una hora.
Uso clinico: Cáncer de colon y recto metastásico con 5FU/LV. CPCP y CPCNP. Cáncer de
cervix, ovario, estomago, mama y linfomas.
Toxicidades: La diarrea es la toxicidad limitante de dosis. Aparece en el 80-85% de los
casos. Puede ser grave en un 40% siendo necesario el uso de loperamida. La neutropenia
es también toxicidad limitante de dosis, de corta duración. La asociación diarreas y
neutropenia requiere hospitalización. Nauseas y vómitos. Alopecia. Síndrome colinérgico
(diarreas, sudoración, dolor abdominal, lagrimeo, y rinorrea) durante la infusión o
inmediatamente después, lo que impide hacer el tratamiento.
4.3.- ANTRACICLINAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS.
Las primeras antraciclinas usadas en la clínica humana fueron la doxorrubicina y la
daunorrubicina, producidas por el Strepmyces, por lo que fueron catalogadas como
antibióticos antitumorales. Actualmente se clasifican por su mecanismo de acción junto a
las antraciclinas de segunda generación sintéticas
(epirrubicina e idarrubicina) y
los compuesto relacionados (mitoxantrona, lasoxantrona ). En definitiva forman un grupo
de compuestos antitumorales de amplio espectro, ampliamente utilizados en la clínica,
siendo su principal mecanismo de acción citotóxica la inhibición de la topoisomerasa II,
dando lugar a la muerte celular. No cruzan la barrera hematoencefálica debido a su escasa
liposolubilidad. La vía de eliminación principal es la biliar, siendo la excreción urinaria
menos del 10% de la dosis total administrada. La administración es por vía endovenosa
19
salvo la idarrubicina que es por vía oral al ser mas lipofilico. La unión a las proteínas es
aproximadamente del 75% y su metabolismo hepático.
4.3.1.- DAUNORRUBICINA (DAUNOBLASINA).
Es un análogo de la doxorrubina, soluble en agua. Su uso exclusivamente endovenoso y la
dosis media es de 40-60 mg/m2 x 3 días, en ciclos cada 3-4 semanas. La vida media
terminal es de 20-30 horas, metabolismo hepática y eliminación biliar. Su uso clínico es
esencialmente en leucemias agudas infantiles y también tiene aplicaciones en linfomas de
alto grado y tumores sólidos infantiles. Su toxicidad es hematológica preferentemente,
nauseas y vómitos y un 6-30% presentan alteraciones electrocardiográficas. Insuficiencia
cardiaca irreversible cuando las dosis sobrepasan los 600 mg/m2.
4.3.2.- DOXORRUBICINA (ADRIAMICINA).
Es el punto de referencia de comparación de los análogos de antraciclinas. Su metabolismo
es hepático y su eliminación biliar. Unión a las proteínas del 75% y tiene una rápida
distribución y unión a los tejidos, excepto al SNC. La vida media terminal de 28 horas.
Uso único es por vía endovenosa por su efecto necrotizante sobre los tejidos. Su dosis
como monoterapia es de 60-70 mg/m2, cada tres o cuatro semanas. La dosis en
combinación puede oscilar entre 30-60 mg/m2. Tiene efectos acumulativos, por lo que su
dosis no debe sobrepasar los 550 mg/m2 por la cardiotoxicidad.
Uso clinico: Es uno de los fármacos más activos frente a diversos tipos de tumores. Cáncer
de mama con el protocolo AC o CAF. Linfomas no Hodgkin en diversos protocolos tales
como el CHOP. Enfermedad de Hodgkin en protocolo ABVD. Sarcomas óseos y partes
blandas. CPCP, estomago, ovario, tiroides etc.
Toxicidades: La toxicidad limitante de dosis es la neutropenia. Trombopenia y anemia en
menor cuantía. Mucositis orofaríngea, esofágica, rectal, vaginal etc. lo que
puede ser
toxicidad limitante de dosis. Nauseas y vómitos. Cardiotoxicidad relacionado con la dosis
acumulada (550 mg/m2) lo que se asocia a fallo progresivo de la función miocárdica.
4.3.3.- EPIRRUBICINA (FARMIRUBICINA)..
Es una antraciclina sintética, epímero de la doxorrubicina, que se caracteriza por
conjugarse con el ácido glucurónico, lo que podría explicar la menor mielo y
cardiotoxicidad. Igualmente tiene un metabolismo hepático y eliminación biliar con una
vida media terminal de 30 horas. Su único uso es por vía endovenosa y también tiene
efecto necrotizante. La dosis es de 75-90 mg/m2 y también tiene un efecto
acumulativo. Su uso clínico es similar a la doxorrubicina, si bien preferentemente es en
el cáncer de mama (protocolo CEF). Las toxicidades similares, salvo menor toxicidad
hematológica y cardiaca. La insuficiencia cardiaca se observa después de una dosis
acumulativa de 1200 mg/m2. En general todos los pacientes en tratamiento con
antraciclinas deben monitorizarse cardiologicamente desde el inicio del tratamiento.
4.3.4.- ANTRACICLINAS LIPOSOMIALES
En uso clínico están dos doxorrubicina liposomiales, una con liposomas convencionales
(Myocet) y otra con liposomas pegilados (Caelix). La primera el liposoma es con
fosfatidilcolina y colesterol con un diámetro de 150-180 nm, acumulándose tras la infusión
en el tumor, hígado, bazo, médula ósea etc., que actúan como depósitos del fármaco y
evitando picos de doxorrubina en los niveles plasmáticos, lo que atenúa sus efectos
20
secundarios. La vida media terminal es de 6.7-25 horas según dosis, siendo su eliminación
biliar (40%) y la renal menos del 15%. La doxorrubicina de esta forma liposomial
permanece encapsulada en plasma en un 90% tras la administración, liberándose de forma
progresiva, pero se reduce en plasma en mas del 50% a la hora y en mas del 90% a las 2425 horas. Una vez liberada se comporta igual que la forma clásica de doxorrubicina
(biodisponibilidad, metabolismo, excreción). Por el tamaño del liposoma no se acumula de
forma excesiva en la piel y también una menor cardiotoxicidad, unas cinco veces menos
que la convencional, con una dosificación similar e igual eficacia clínica.
La forma pegilada (Caelix) el liposoma es menor de 85 nm, con una vida media bastante
mas prolongada con clara acumulación en la piel, de ahí su primaria indicación en sarcoma
de Kaposi. Uso clínico similar a la doxorrubicina convencional, pero con menor
cardiotoxicidad. Selectiva acumulación en tumor y la dosis recomendada es de 50 mg/m2,
cada cuatro semanas y en asociación unos 30 mg/m2 i.v.. Causa alopecia (20%), vómitos
(19%), neutropenia (10%), mucositis (13%) etc.
4.3.5.- IDARRUBICINA (ZEVEDOS).
Es una antraciclina más lipofilica que se administra por vía oral, si bien la absorción es
errática e incompleta, sin embargo se han encontrado metabolitos tipo idarrubicinol en
mayor concentración en plasma tras la administración oral que tras la endovenosa. Su
mecanismo de acción es similar a las otras antraciclinas. Su uso clínico es en leucemias
(LLA) y en linfomas no Hodgkin. En tumores sólidos especialmente en cáncer de mama y
menos datos publicados en CPCNP.
4.4.- MITOXANTRONE (NOVANTRONE).
Es una dihidroantroquinona, carece de la porción glucosa de las antraciclinas pero
conserva el anillo aromático policíclico que le permite intercalarse en el ADN. Otro
fármaco relacionado con el Mitoxantrone es el Losoxantrone que es una antrapirazolona
con una estructura similar a las antraciclinas y actúa igualmente como intercalador e
inhibidor de la topoisomerasa II.. Ambos productos tienen amplios volúmenes de
distribución y una alta tasa de unión a las proteínas. El metabolismo es hepático con
eliminación biliar, siendo la eliminación renal poco importante. La dosis por vía
endovenosa es de 12 mg/m2. El uso clínico del Mitoxantrone es en leucemias, LNH y
cáncer de mama, siendo la toxicidad limitante de dosis la neutropenia y en menor
grado la trombopenia. Menor cardiotoxicidad que las antraciclinas. Nauseas y vómitos.
Alopecia.
4.5.- DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D).
Compuesto obtenido del Streptomyces parvullus que se fija al ADN e impide que este
sirva de molde para la síntesis del ARN, pero también ejerce efecto citotóxico por
producir rupturas de la hebra única por inhibición de topoisomerasas. Su empleo es por vía
endovenosa con una vida media terminal de 36 horas. Su metabolismo es hepático y
periférico. Su eliminación es renal y biliar. La dosis recomendada es de 2 mg/m2 cada 3-4
semanas. La toxicidad limitante de dosis es la mielosupresión, afectando a plaquetas y
neutrófilos. Produce nauseas y vómitos severos inicialmente. Mucositis. La extravasación
produce necrosis. El uso clínico es en sarcomas óseos y de partes blandas. Tumores de
células germinales, sarcoma de Kaposi y linfomas.
21
5.- MISCELANEAS.
Se incluyen aquí una serie de fármacos de diferentes mecanismos de acción y de uso clínico
muy variado al igual que sus toxicidades: Hidroxiurea, Fludarabina, Cladribina,
Pentostatina, Suramina, Bleomicina, L-asparaginasa, Retinoides y Epotilonas
5.1.- HIDROXIUREA.
Es un inhibidor de la síntesis de ADN mediante la inhibición de la ribonucleótido
reductasa, siendo específico de la fase S del ciclo celular. Se administra por vía oral con
una amplia biodisponibilidad y una vida media de 4 horas. Su principal vía de eliminación
es la renal. Penetra en el SNC alcanzado la máxima concentración a las 3 horas.
Aproximadamente el 20% del fármaco se metaboliza en el hígado.
Uso clinico: Radiosensibilizante en tumores de cabeza y cuello y cervix. LMC siendo la
dosis recomendada de 20-30 mg/m2.
Toxicidad: Neutropenia como toxicidad limitante de dosis con nadir a los 10-14 días.
Nauseas y vómitos a dosis elevadas. Otros: Hiperpigmentación de la piel, rash cutáneo,
anorexia etc.
5.2.- MITOTANO.
Estructuralmente relacionado con el DDT y origina una atrofia cortical suprarrenal por
inhibición de la función mitocondrial, con un bloqueo de la síntesis hormonal cortical.
Su administración es por vía oral con una disponibilidad del 40%. La vida media
terminal es muy prolongada, incluso de semanas. Su eliminación preferente es renal y solo
un 20% biliar. Su uso clínico es solo en el carcinoma adrenocortical. La toxicidad
limitante de dosis es la gastrointestinal, letargia o depresión. Insuficiencia suprarrenal
secundaria que requiere en general tratamiento sustitutivo.
5.3.- FLUDARABINA (BENEFLUR).
Es un análogo fluorado del metabolito normal intracelular el monofosfato deoxiadenosina.
Se denomina 2-Fluoro-ara-AMP o 2F-ara-AMP y cuando es administrada por vía
endovenosa, es desfoforilada rápidamente a 2F-ara-A inactiva, que penetra en la célula
siendo ahí fosforilada por la deoxitidina kinasa a 2F-ara-ATP forma activa que se
incorpora al ADN, inhibiendo enzimas importantes de la síntesis y reparación del ADN
dando lugar a la muerte celular. También se incorpora al ARN, dando lugar a la inhibición
de síntesis del ARN y de proteínas. Las concentraciones máximas de 2F-ara_A se alcanzan
a las 3-4 horas de la administración oral o i.v. y tiene una vida media terminal de 6.9 a 19.7
horas. La concentración máxima en los linfocitos leucémicos se consigue a los 30 minutos
de la infusión i.v. a la dosis de 25 mg/m2. La biodisponibilidad oral es del 60-80%.
Uso clinico: LLC. LNH foliculares. Linfoma T cutáneo. Protocolo clásico en LNH es la
asociación a Mitoxantrone y dexametasona. Macroglobulinemia de Waldenström. Mínima
actividad en tumores sólidos.
Toxicidad. Mielosupresión e inmunosupresión. Importante las infecciones oportunistas
como Herpes Zoster, Candidas y Pneumocystis carinii. A dosis altas neurotoxicidad. Poco
frecuente nauseas y vómitos, anorexia, diarreas, sialorrea.
5.4.- CLADRIBINA.
Es la 2-clorodeoxiadenosina, un análogo de la deoxiadenosina, con sustitución de un
átomo de cloro por el de hidrogeno en la posición 2 del anillo de la purina. Cuando
22
penetra en la célula se fosforila a su forma activa trifosfato (CldATP). Inhibe la
síntesis de ADN ya que es un potente inhibidor de la ribonucleótido reductasa y de la
ADN polimerasa. Interfiere igualmente la reparación del ADN.
Tiene una vida media terminal prolongada por lo que se recomiendan infusiones
intermitentes, p.e. 6 mg/m2 x 5 días, cada 28 días.
Numerosos estudios en fase II han demostrado una importante actividad en trastornos
linfoproliferartivos indolentes de células B, incluida la leucemia de células peludas, LLC,
linfomas no Hodgkin de bajo grado, macroglobulinemia de Waldenström y leucemia
prolinfocítica. Existen también estudios en combinación con Mitoxantrone como ocurre
con la Fludarabina. La toxicidad más importante es la neutropenia y trombopenia.
5.5.- PENTOSTATINA (2-DEOXICONFORMINA).
Es otro análogo de la adenosina con importante capacidad de inhibición de la adenosina
deaminasa, presente en concentraciones elevadas en los tejidos linfoides y es esencial en
la diferenciación de las células B y T. La eliminación es renal, el 90% en las primeras 24
horas. La dosis recomendada es de 4 mg/m2 cada 2 semanas en pacientes con función
renal normal. Su uso clínico es en las leucemias de células peludas. También tiene
actividad en los linfomas cutáneos T y en la LLC. La toxicidad mas destacable es la
mielosupresión, inmunosupresión, nauseas y vómitos. A dosis altas origina toxicidad
neurológica.
5.6.- AMSACRINA (AMSA).
Derivado sintético de la aminoacridina cuyo mecanismo de acción es por unión al ADN
por intercalación y la formación de complejos entre ADN y la topoisomerasa II dando
lugar a la ruptura de las cadenas de ADN. Eliminación urinaria del 35% en las primeras 72
horas. Actividad en la LMA en pautas de poliquimioterapia.
La toxicidad limitante de dosis la mielosupresión, especialmente neutropenia. Nausea y
vómitos. Alopecia. Cardiotoxicidad. Las toxicidades se incrementan en situaciones de
insuficiencia renal y hepática.
5.7.- BLEOMICINA.
Es un grupo de glicoproteínas procedentes de la cepa Strepmyces verticillos, habiéndose
identificado unas treinta de estas glucoproteínas ( A y B), siendo la mas importante la A2
que representa el 50% de la preparación comercial. Su principal acción es la producción de
rupturas en la estructura del ADN, siendo las células más sensibles cuando están en fase
G2 y M y menos durante G1. La dosis utilizada es de 15 mg/m2, con una vida media de
eliminación de unas 3 horas, siendo la vía de eliminación más importante la renal.
Administración v.i. ó i.m.
Uso clinico: Enfermedad de Hodgkin en esquema ABVD. Linfomas no Hodgkin en
esquema CHOP-Bleo. Tumores testiculares en esquema BEP.
Toxicidades: Reacciones de hipersensibilidad con urticaria. Fibrosis pulmonar como
toxicidad limitante de dosis, especialmente en pacientes de más de 70 años y dosis
acumulada de 400g/m2. Escasa mielosupresión. Otras: Fiebre, toxicidad mucocutánea etc.
23
5.8.- L-ASPARAGINASA.
Es una enzima de origen bacteriano con capacidad de transformar la L-asparagina en
ácido aspártico, lo que impide su transformación en L-asparagina por la célula neoplásica,
aminoácido necesario para el crecimiento celular, por inhibición de la síntesis de ADN y
ARN. Se administra por vía parenteral (i.v ó i.m.) Los niveles plasmáticos máximos se
alcanzan en 24-48 horas y no se elimina por la orina. Penetra en SNC y los niveles en
líquido cefalorraquideo desaparecen rápidamente por la existencia de un rápido flujo
hacia plasma.
Uso clinico: LLA infantil en esquemas de poliquimioterapia.
Toxicidades: Reacciones alérgicas en un 20% (urticaria, fiebre, tiritonas y anafilaxia).
Nauseas, vómitos y anorexia frecuentes. Toxicidad hepática. Pancreatitis en un 5%.
Toxicidad neurológica (depresión, letargia, cefaleas etc.)
5.9.- BEXAROTENO (TARGRETIN).
Es un retinoide sintético con acción selectiva sobre los receptores intracelulares X (RXR)
que juegan un papel importante en los mecanismos de apoptosis. La dosis es de 300
mg/m2/día por vía ora, y su indicación primaria es la Micosis Fungoide y Síndrome de
Sezary, con tasas de respuestas globales del 45%, con un 20% de respuestas completas. Es
también efectivo en LCCT transformados de células grandes. Se puede combinar con IFNα,
PUBA, baño de electrones. Existe además en forma de pomada para uso tópico. Las
toxicidades más frecuentes son anomalías de laboratorio y en general dosis dependiente:
Hipertrigliceridemia, hipercolesterinemia, leucopenia, neutropenia, elevación LDH,
anemia, supresión de TSH etc.
5.10.- PROCARBACINA (NATULAN).
Es un derivado hidracina con una estructura similar a la de los inhibidores de la
monoaminooxidasa y actúa como un alquilante inhibiendo la síntesis de ADN, ARN y
proteínas. Se administra por vía oral con una absorción rápida y completa. Pasa a SNC y
la concentración en líquido cefalorraquideo se equilibra con la plasmática. Se elimina en
un 40-70% por la orina en las primeras 24 horas. Su uso clínico es en la enfermedad de
Hodgkin en el esquema MOPP y en esquema COPP en linfomas no Hodgkin. Tiene cierta
actividad de tumores cerebrales, CPCP etc. La toxicidad limitante de dosis es la
mielosupresión de las tres series con un nadir a las 4-6 semanas. Nauseas y vómitos que
pueden ser importantes.