Medicamentos que alteran los procesos de coagulación

MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS PROCESOS
DE COAGULACION
Elaborado por:
Priscilla Bermúdez Meneses
Asistente-CIMED
Revisado por:
Dr. José Miguel Chaverri
Farmacéutico
Centro Nacional de Información de Medicamentos
Junio, 2003
Serie de Actualización Profesional
MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS PROCESOS
DE COAGULACION
Elaborado por:
Priscilla Bermúdez Meneses
Asistente CIMED
Revisado por:
Dr. José Miguel Chaverri
Farmacéutico
Centro Nacional de Información de Medicamentos
Instituto de Investigaciones Farmacéuticas
Facultad de Farmacia
Universidad de Costa Rica
Junio, 2003
INDICE
INTRODUCCIÓN ………………………………………….………………………..…… i
CAPITULO I
Hemostasis sanguínea y coagulación …………..……………..………………………..... 1
• Vasoconstricción
• Agregación plaquetaria
• Coagulación sanguínea
• Mecanismos anticoagulantes normales
CAPITULO II
Anticoagulantes .....……………………………………………………………………… 10
• Heparina
• Anticoagulantes orales
CAPITULO III
Heparinas de bajo peso molecular …….....……………………………………………. 21
• Dalteparina
• Enoxaparina
• Nadroparina
• Tinzaparina
• Bemiparina sódica
• Fondaparinux sódico
CAPITULO IV
Fribinolíticos . …………………………………………………………………………… 32
• Alteplasa
• Anistreplasa
• Reteplasa
• Estreptoquinasa
• Urokinasa
CAPITULO V
Antiplaquetarios ……………........................................................................................... 36
• Aspirina (ácido acetil salicílico AAS)
• Diflusal
• Dipiramadol
• Ticlopidina
• Clopidrogel
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CAPITULO VI
Antagonistas del receptor de la glicoproteína IIB/IIIA ................................................. 42
• Abciximab
• Tirofiban
• Eptifibatide
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ……………………………….……………...… 47
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Introducción
La sangre circulante, principal actor de esta revisión, no solo se encarga de transportar
oxígeno y nutrientes a los tejidos, retirar el dióxido de carbono y los productos de
desecho, sino que también transporta otras sustancias desde sus lugares de formación
hasta sus puntos de acción, así como células blancas y plaquetas hasta donde sean
necesarias. Contribuye de manera trascendental en la hemostasia corporal la cual es el
proceso de protección vascular de nuestro organismo.
Con el transcurrir de los años los conocimientos en las diversas ramas de medicina y
farmacología avanzan a pasos agigantados, es por tal razón que la educación continua se
ha convertido en un aspecto de primera necesidad para los profesionales en ciencias de la
salud. En este folleto tratamos de señalar los aspectos más importantes de los últimos
años relacionados con las afecciones o procesos que intervienen en la coagulación y los
detalles más importantes a recordar a la hora de evaluar pacientes y la terapéutica a la
cual estos se vean sometidos. Citaremos aspectos importantes como la sangre, sus
funciones, componentes y demás alteraciones que esta puede sufrir a la hora de regular de
manera efectiva la hemostasis en presencia de algún proceso patológico o no, aparte de
las nuevas tendencias en el abordaje farmacológico así como los fármacos más utilizados
en la terapéutica tradicional en los últimos años.
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i
CAPITULO I
HEMOSTASIS SANGUÍNEA Y COAGULACIÓN
La principal función de la sangre circulante es transportar oxígeno y nutrientes a los tejidos
y retirar el dióxido de carbono y los productos de desecho. Sin embargo, la sangre también
transporta otras sustancias (p. ej. hormonas) desde sus lugares de formación hasta sus
puntos de acción, así como células blancas y plaquetas hasta donde sean necesarias.
Además la sangre ayuda en la distribución del agua, los solutos, el calor y, por tanto,
contribuye a la hemostasia, el equilibrio del medio interno corporal (1).
La hemostasia, interrupción de la hemorragia de un vaso sanguíneo lesionado, requiere la
actividad combinada de factores vasculares, plaquetarios y plasmáticos, contrarrestada por
mecanismos reguladores que limitan la acumulación de las plaquetas y fibrina en el área de
la lesión. Las anomalías de la hemostasia pueden desencadenar hemorragias excesivas o
trombosis (2).
Los trastornos de la hemostasia se pueden deber a defectos en la cifra o función de las
plaquetas o a problemas en la formación de un coágulo de fibrina (coagulación secundaria).
La hemorragia por trastornos plaquetarios es, por lo general, de mucosas o de piel. Los
problemas comunes incluyen epistaxis, hemorragia gingival, menorragia, hemorragia
gastrointestinal, púrpura y petequias. Estas últimas se observan casi de manera exclusiva en
estados de trombocitopenia y no de disfunción plaquetaria (6).
Las hemorragias por coagulopatías se manifiestan como hematomas musculares profundos
y también hemorragias en piel. Sólo en la hemofilia grave se observa hemartrosis
espontánea (6). Cuando se lesionan los vasos sanguíneos, se activan 3 procesos para
mantener el flujo sanguíneo: vasoconstricción, agregación plaquetaria y coagulación
sanguínea (1).
Vasoconstricción
La agresión física a un vaso sanguíneo provoca una respuesta contráctil del músculo liso
vascular y se produce por tanto un estrechamiento del vaso. Las vasoconstricción en las
arteriolas o en las arterias pequeñas lesionadas puede llegar a obstruir totalmente la luz del
vaso y a detener el flujo sanguíneo. La contracción del músculo liso vascular está causada
probablemente por un estímulo mecánico directo producido por el objeto penetrante, así
como por la estimulación mecánica de los nervios perivasculares (1).
Agregación plaquetaria
Las plaquetas se adhieren al área lesionada de la pared vascular y forman agregados,
denominados tapones hemostáticos, que constituyen un elemento clave del cierre
hemostático estimulados por la liberacion a nivel del endotelio del Factor de Von
Willenbrand. Las plaquetas también liberan factores que aumentan la vasoconstricción (p.
ej. serotonina, tromboxano A2), inician la reparación de la pared vascular (factor de
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1
crecimiento derivado de las plaquetas) y proporcionan sitios en la superficie de la
membrana y componentes para la formación de complejos enzima-cofactor en las
reacciones de coagulación de la sangre (2).
Las plaquetas circulantes no se adhieren al endotelio normal ni entre sí hasta que se rompe
el revestimiento endotelial de un vaso y queda expuesta una superficie subendotelial. La
adhesión plaquetaria requiere la secreción por parte de las células endoteliales de una
proteína denominada factor von Willebrand (FVW), que se encuentra tanto en la pared
vascular como en el plasma; durante la adhesión, el FVW se une a un receptor
glucoproteico presente en la superficie de la membrana plaquetaria (glucoproteína Ib) (2).
A continuación, el colágeno y la primera trombina que se forma en el área lesionada
produce una activación de las plaquetas. Estas reacciones activan la fosfolipasa C, una
enzima que hidroliza los fosfolípidos de inositol. Los productos de esta reacción activan la
proteíncinasa C e incrementan la concentración de Ca2+ en el citosol plaquetario, lo que
provoca una serie de acontecimientos superpuestos (2):
1) Las plaquetas cambian de forma y desarrollan largos pseudópodos.
2) Se forma un receptor sobre la membrana de la superficie plaquetaria a partir de las
glucoproteínas IIb y IIIa. El fibrinógeno y otras proteínas adhesivas se unen a este
receptor causando la agregación de las plaquetas.
3) El ácido araquidónico liberado desde los fosfolípidos de membrana se oxida hasta
formar prostaglandina H2, un importante cofactor para la activación de las plaquetas
inducida por el colágeno, y tromboxano A2, el cual también puede activar las
plaquetas.
4) Las plaquetas secretan adenosina difosfato, que también puede producir activación
de las plaquetas adherentes y reclutar nuevas plaquetas para el tapón hemostático en
formación.
5) En la superficie plaquetaria, la membrana se reorganiza hasta exponer los
fosfolípidos necesarios antes de que puedan llegar a formarse los complejos enzimacofactor de la coagulación. La secreción del factor V plaquetario por los gránulos
alfa de las plaquetas proporciona otro componente clave para uno de los complejos
enzima-cofactor. En consecuencia, se genera un aumento de trombina, que provoca
la coagulación del fibrinógeno y se forman bandas de fibrina que irradian a partir de
los agregados plaquetarios y contribuyen a fijar el tapón hemostático.
6) En el interior de las plaquetas se activa un mecanismo que produce la contracción
de la actomiosina plaquetaria. De esta manera se comprime y consolida el tapón
hemostático, fijándose aún más al área lesionada.
Los trastornos hemorrágicos caracterizados por tiempos de sangrado prolongados a pesar
de una cuenta normal de plaquetas, se denominan trastornos cualitativos de las plaquetas.
Los pacientes tienen antecedentes familiares o personales de toda la vida del defecto. Los
trastornos se pueden clasificar como: 1) enfermedad de von Willebrand, trastorno congénito
de una proteína plasmática necesaria para la adherencia plaquetaria, y 2) trastornos
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congénitos intrínsecos a la plaqueta. Cuando se sospecha un trastorno cualitativo intrínseco
de las plaquetas, deben valorarse los estudios de agregación plaquetaria para establecer un
diagnóstico específico (6).
Coagulación sanguínea
Las reacciones de coagulación sanguínea constituyen el segundo elemento clave del cierre
hemostático: el coágulo de fibrina. Éste irradiando desde el tapón hemostático y anclándolo
a al vez, añade el volumen preciso para el cierre. La nomenclatura de los componentes de
estas reacciones se muestra en la tabla No 1 (2).
La coagulación tiene lugar en diferentes etapas: 1) secuencias de reacciones, en al menos,
dos vías (intrínseca y extrínseca), activan las proenzimas proteasas del suero y forman un
activador de la protrombina, que es un complejo (constituido por una enzima, el factor Xa y
dos cofactores, el factor Va y el fosfolípido procoagulante) presente en la superficie de las
plaquetas activadas o de las células de los tejidos, 2) el activador de la protrombina escinde
ésta en dos fragmentos, uno de los cuales es la enzima trombina y 3) la trombina, al
escindir pequeños péptidos de las cadenas α y β (fibrinopéptido A y B) del fibrinógeno,
origina una molécula alterada (monómero de fibrina) que se polimeriza formando fibrina
insoluble (polímero de fibrina). La trombina también activa el factor XIII, una enzima que
cataliza la formación de enlaces covalentes entre las moléculas de fibrina, entrecruzándolas
hasta que aparece un coágulo resistente a la disolución (2).
La presencia de iones calcio es necesaria en la mayoría de las reacciones que conducen a la
producción de trombina; por este motivo los agentes quelantes del Ca2+ (p.ej., citrato o
ácido edético) se emplean in vitro como anticoagulantes. Diversas proenzimas proteasas del
suero contienen residuos de ácido γ-carboxiglutámico, el cual posee dos grupos carboxilo
unidos al carbono γ del ácido glutámico. El grupo carboxilo adicional origina sitios de
fijación para el Ca2+. Estas proteínas que contienen residuos del ácido γ-carboxiglutámico
se denominan factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, porque se requiere
ésta para unir el grupo carboxilo adicional al ácido glutámico. Cuando se sintetizan en
ausencia de dicha vitamina, estas proteínas no pueden fijar el Ca2+ ni actuar en el proceso
de coagulación sanguínea con normalidad (2).
Las reacciones que conducen a la generación del complejo activador de la protrombina
pueden iniciarse in vitro mediante la exposición del plasma a una superficie de carga
negativa (p. ej., cristal o determinados polvos de tierra de diatomáceas) o la adición de
factor tisular (una lipoproteína de origen hístico) al plasma (2, 3). En el primer caso, el factor
XII, el cimógeno de alto peso molecular, la precalicreína y el factor XI reaccionan con una
superficie de carga negativa (reacciones de activación por contacto) y originan el factor
XIa, que a continuación activa el factor IX. Seguidamente se forma un activador del factor
X como un complejo del factor IXa y dos cofactores, el factor VIIIa y el fosfolípido
procoagulante, que se encuentra sobre la superficie de las plaquetas activadas o de las
células de los tejidos (2).
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El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) detecta anomalías en las reacciones de
coagulación sanguínea activadas por la exposición del plasma a una superficie de carga
negativa. El TTP es sensible a deficiencias del 30-40% de todos los factores de la
coagulación, salvo de los factores VII y XIII. Con raras excepciones, una prueba normal
descarta la hemofilia. La heparina prolonga el TTP y éste suele emplearse para controlar el
tratamiento heparínico. Un tiempo prolongado también puede deberse al déficit de uno o
más factores de la coagulación o la presencia de un inhibidor de un factor coagulante
plasmático (p.ej., un anticoagulante del factor VIII) o de un inhibidor del fosfolípido
procoagulante (anticoagulante lúpico) (2).
Las personas con una deficiencia hereditaria de factor XII, cimógeno de alto peso
molecular o precalicreína no sangran de forma anómala, mientras que aquellas con déficit
hereditario de factor XI presentan una leve tendencia a las hemorragias (el déficit de factor
XI se hereda como rasgo autosómico recesivo y es especialmente frecuente en los judíos
Ashkenazi). Por esta razón, debe de existir in vivo un mecanismo aún no identificado de
activación del factor XI que evite el paso por el factor XII, la precalicreína y el cimógeno
de alto peso molecular. Los pacientes que carecen de factor VIII (hemofilia A) o factor IX
(hemofilia B) sangran intensamente; en consecuencia la formación del activador del factor
X por el complejo fosfolipídico factor VIIIa/IXa es esencial para la existencia de una
hemostasia normal (2, 3, 5).
El déficit o la disfunción del factor IX (enfermedad de Christmas) aparece en uno de cada
100000 varones nacidos. Es fundamental el diagnóstico exacto de laboratorio, ya que
clínicamente es imposible distinguir del déficit de factor VIII, pero requiere tratamiento con
una fracción plasmática diferente. Uno de cada 10000 varones nace con defiencia o
disfunción de la molécula de factor VIII. El trastorno resultante, la hemofilia A, se
caracteriza por hemorragias en tejidos blandos, músculos y articulaciones de carga (5).
A continuación se presentan los factores de coagulación y el mecanismo por medio del cual
logran la formación de la red de fibrina entrecruzada (4)
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Vía intrínseca
XII
Vía extrínseca
XIIa
Factor tisular
Daño tisular
Ca+2
XI
XIa
Ca+2
IX
VIIa
VII
IXa
VIII
X
Xa
X
XIII
Protrombina (II)
Trombina (IIa)
XIIIa
Fibrinógeno
Monómero de fibrina
Red de fibrina cruzada
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Tabla N° 1. Componentes de las reacciones de coagulación de la sangre (2).
Componente
Factores plasmáticos
I. Fibrinógeno
II. Protrombina
V. Proacelerina
VII. Proconvertina
Características
Precursor de la fibrina
Precursor de la proteasa sérica trombina, que convierte el fibrinógeno en
fibrina, activa los factores V, VII y XIII y, cuando se une a la
trombomodulina, activa la proteína C. Dependiente de la vitamina K.
Cuando se activa a factor Va, actúa como cofactor de la enzima factor Xa
en el complejo factor Xa / Va / fosfolípido, que activa la protrombina.
Presente en los gránulos alfa plaquetarios inactivado por la proteína C
activada.
Se une al factor tisular y, posteriormente, se activa hasta formar el
componente enzimático del complejo factor VIIa/factor tisular, que activa
lo factores IX y X. Dependiente de la vitamina K.
VIII.Globulina antihemofílica
Cuando se activa a factor VIIIa, actúa como cofactor del factor enzimático
IXa en el complejo factor IXa / VIIIa / fosfolípido, que acitva el factor X.
Inactivada por proteína activada. Tiene propiedades comunes con el factor
V. Circula en el plasma unido al factor von Willebrand.
IX. Factor Christmas
Cuando se activa a factor IXa, funciona como la enzima del complejo
factor IXa/Va/fosfolípido, que activa el factor X. Dependiente de la
vitamina K.
X. Factor Stuart
Cuando se activa a factor Xa, actúa como enzima del complejo factor
Xa/Va/fosfolípido, que activa la protrombina. Dependiente de la vitamina
K.
XI. Precursor de la tromboplastina Cuando se activa a factor XIa, activa el factor IX en una reacción que no
plasmática
requiere cofactor a excepción de iones Ca2+. Circula como un complejo
bimolecular con el cimógeno de alto peso molecular.
Precalicreína, factor Fletcher
Participa en una reacción recíproca de activación por contacto en la que se
ativa a calicreína por el factor XIIa; la calicreína cataliza seguidamente la
activación del factor XII a factor XIIa. Circula como un complejo
biomolecular con el cininógeno de alto peso molecular.
Cininógeno de alto peso molecular Circula como un complejo biomolecular con el factor XI o la precalecreína.
Cuando se fija sobre una superficie de carga negativa, adsorbe al factor XI
y a la precalicreína sobre la superficie.
XII. Factor Hageman, factor de Cuando se activa a factor XIIa por superificies de carga negativa o por la
contacto
calicreína, activa la precalicreína y el factor XI en las reacciones de
activación por contacto, desencadenando la coagulación sanguínea in vitro.
XIII. Factor estabilizador de la Cuando se activa por la trombina, cataliza la formación de enlaces
fibrina
peptídicos entre las moléculas de fibrina, contribuyendo a estabilizar el
coágulo.
Proteína C
Cuando se activa por la trombina unida a la trombomodulina, inhibe por
proteólisis la actividad del cofactor de los factores VIIIa y Va, en una
reacción que requiere proteína S y fosfolípido como cofactores.
Dependiente de vitamina K.
Proteína S
Existe en el plasma como proteína S libre y proteína S unida a la proteína
fijadora de C4b del sistema de complemento. La forma libre actúa como
cofactor de la proteína C activada. Dependiente de la vitamina K
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Componente
Características
Inhibidor de la vía del factor tisular Se une a las lipoproteínas (con mayor del frecuencia), las plaquetas
(IVFT)
(alrededor de un 10%) y el endotelio (en cantidad significativa). Se liga al
factor Xa, inactivándolo; posteriormente, el complejo IVFT-Xa se une y
neutraliza al complejo factor tisular/VIIa.
Factores de la superficie
Celular
Factor
tisular,
tromboplastina Lipoproteína presente de forma constitutiva en la membrana de determinas
tisular
células, como fibroblastos
perivasculares, células epiteliales en los límites del cuerpo con el medio
ambiente (p. ej., células epiteliales de la piel, amnios y tractos GI y GU) y
células gliales del sistema nervioso. También puede aparecer en estados
patológicos sobre monocitos y macrófagos activados, así como,
posiblemente, sobre el endotelio vascular activado. Presente sobre algunas
células tumorales. Su unión al factor VII constituye la reacción clave que
inicia la coagulación de la sangre en la hemostasia.
Fosfolípido procoagulante
Fosfolípido ácido (principalmente fosfatidilserina) presente en la superficie
de las plaquetas activadas y de otras células. Actúa como un componente
del activador del factor X, factor IXa/VIIIa/fosfolípido, y del activador de
la protrombina,Xa/Va/fosfolípido. Actúa como mitad lipídica del factor
tisular.
Trombomodulina
Receptor de la trombina en la superficie de la célula endotelial. Cuando se
une a la trombomodulina, la trombina activa fácilmente la proteína C.
En la prueba del tiempo de protrombina (TP), se recalcifica el plasma en presencia de una
concentración elevada de un reactivo del factor tisular (tromboplastina tisular). Esta prueba
detecta anomalías de los factores V, VII y X, protrombina y fibringógeno. El TP normal
varía entre 10 y 12 segundos, según el tipo de reactivo de factor tisular que se utilice, así
como de otros detalles técnicos. Un TP superior en 2 seg o más al valor de control normal,
debe considerarse anormal y requiere explicación. El TP es útil para investigar alteraciones
de la coagulación en diversas enfermedades adquiridas (p.ej., déficit de vitamina K,
hepatopatía, CID). También se utiliza para controlar el tratamiento con anticoagulantes
cumarínicos (2).
Los traumatismos que lesionan o seccionan vasos sanguíneos pequeños hacen que la sangre
entre en contacto con el factor tisular que se encuentra sobre las membranas de células
localizadas en el interior y alrededor de las paredes vasculares. Presumiblemente, la
formación del complejo factor VII/factor tisular es rápida y tiene dos consecuencias: 1) la
fijación al factor tisular posibilita que una mínima concentración del factor Xa convierta de
forma rápida y preferente al factor VII fijado al cimógeno en factor VIIa y 2) el factor
tisular actúa como cofactor del factor VIIa, lo cual permite que el complejo factor
VIIa/factor tisular active de manera eficaz sus sustratos fisiológicos, los factores IX y X (2).
Dado que la función del factor IXa en la coagulación consiste en activar el factor X, la
exposición del plasma al factor tisular activa directamente el factor X por los complejos
factor VIIa/factor tisular e indirectamente los complejos factor IXa/factor VIIa/fosfolípido.
Para que exista una hemostasia normal se requieren ambas vías de activación del factor X.
Probablemente debido a que la actividad catalítica del factor VIIa/factor tisular se inhibe, a
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medida que avanza el proceso de la coagulación, por un mecanismo que depende del factor
Xa. En consecuencia, el factor Xa desempeña un papel regulador dual en la coagulación
dependiente del factor tisular. Las moléculas inician las reacciones al convertir el factor VII
fijado al factor tisular en factor VIIa. No obstante, a medida que se forma una mayor
cantidad de factor Xa, las moléculas de éste comienzan a unirse a un inhibidor plasmático
denominado inhibidor de la vía del factor tisular (2).
Mecanismos anticoagulantes naturales
En situaciones normales, dentro de un vaso sanguíneo intacto no ocurren activación
plaquetaria ni coagulación. Los mecanismos reguladores impiden, en condiciones normales,
que las reacciones de coagulación activadas causen trombosis local o coagulación
intravascular diseminada (CID) (2, 3). Estos mecanismos comprenden la neutralización
intrasanguínea de las enzimas y los cofactores activados de la coagulación y la eliminación
de los factores de la coagulación activados, en especial durante la circulación hepática (2).
La prostaciclina (PGI2), un metabolito del ácido araquidónico, se sintetiza en las células
endoteliales e inhibe la agregación y la secreción plaquetarias (3).
Además del inhibidor de la vía del factor tisular, otros inhibidores de las proteasas
plasmáticas (antitrombina, macroglobulina α2, antiproteasa α1 y cofactor II de la heparina)
son capaces de neutralizar las enzimas de la coagulación. El más importante es la
antitrombina, la cual es una proteína plasmática que inhibe los factores de la coagulación de
las vías intrínseca y común (la adición de heparina a la sangre in vitro hace que la
antitrombina pase de ser un inhibidor lento a otro de efectos instantáneos de las enzimas
claves trombina, factor Xa y factor IXa, que es el mecanismo del efecto terapéutico de la
heparina). Los proteoglucanos heparán sulfato sintetizados por células endoteliales
estimulan la actividad de la antitrombina (2, 3).
La proteína C es un cimógeno plasmático homólogo a los factores II, VII, IX y X; su
actividad depende de la unión de Ca2+ a residuos de Gla dentro de su dominio
aminoterminal. La proteína C activada, en combinación con su cofactor no enzimático que
contiene Gla (proteína S), desintegra a los cofactores Va y VIIIa, con lo que disminuyen
mucho las tasas de activación de protrombina y factor X. La trombina sólo activa a la
proteína C en presencia de trombomodulina, una proteína de membrana integral de las
células endoteliales. Al igual que la antitrombina, la proteína C parece ejercer un efecto
anticoagulante en la vecindad de células endoteliales intactas (2, 3, 5).
El factor V Leiden es una mutación genética (sustitución de arginina por glutamina en la
posición 506) que disminuye la degradación del factor Va por la proteína C activada. El
estado heterocigoto es muy habitual (3-15%) en algunas poblaciones (promedio del 7% en
Estados Unidos) y provoca una mayor incidencia de tromboembolias venosas. Estas
observaciones clínicas confirman la importancia fisiológica del mecanismo de la proteína
C/proteína S en la regulación de la coagulación (2). Existe en el mercado un analogo de
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Proteina C ( Drotrecogin alfa ) Xigris ® la cual esta indicado para la reducción de la
mortalidad en pacientes con sepsis severa (APACHE II Score >25) se administra a una
dosis de 24 ug/kg/hora durante 96 horas.
El inhibidor de la vía del factor hístico (IVFH) se encuentra en la fracción de lipoproteínas
del plasma. Cuando está unido al factor Xa, el inhibidor de la vía del factor hístico inhibe al
factor Xa y al complejo de factor VIIa-factor hístico. Mediante este mecanismo, el factor
Xa puede regular su propia producción (3).
El sistema fibrinolítico se activa por el depósito de fibrina. Este sistema, al disolver la
fibrina, contribuye a mantener permeable la luz de los vasos sanguíneos lesionados. El
equilibrio entre el depósito y la lisis de fibrina mantiene y remodela el cierre hemostático
durante la reparación de la pared vascular dañada. La plasmina es una potente enzima
proteolítica que cataliza la fibrinólisis. La plasmina se origina a partir de un precursor
plasmático inerte, el plasminógeno, mediante la escisión de un único enlace peptídico
arginina-valina, catalizada por los activadores del plasminógeno (2, 3). En primer lugar, la
fibrina se degrada a fragmentos grandes (X e Y) y, posteriormente, a otros más pequeños
(D y E). Estos productos solubles de degradación de la fibrina se liberan a la circulación (2).
Cuando el fibrinógeno se convierte en fibrina, quedan libres en la molécula unos residuos
de lisina a los que puede unirse firmemente el plasminógeno mediante unos receptores de
lisina. Existen dos tipos de activadores de plasminógeno que desencadenan la lisis de la
fibrina depositada a nivel intravascular y que se libera a partir de las células del endotelio
vascular. Uno es el activador tisular del plasminógeno (tPA), que provoca una escasa
activación cuando está libre en una solución, pero que se convierte en un activador eficaz
cuando, junto con el plasminógeno, se une a la fibrina, uno muy cerca del otro. El segundo
tipo, la urocinasa, se encuentra en forma de cadenas dobles o simples con diferentes
propiedades funcionales. Las células endoteliales liberan el activador del plasminógeno
urocinasa de cadena simple, que no puede activar el plasminógeno libre pero que, al igual
que el tPA, es capaz de activar fácilmente el plasminógeno unido a la fibrina (2).
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CAPITULO II
ANTICOAGULANTES
Heparina
En 1916, un estudiante de medicina de apellido McLean, en tanto investigaba la naturaleza
de procoagulantes solubles en éter, encontró casualmente un anticoagulante fosfolipídico.
Poco después, Howell (1922) descubrió un mucopolisacárido hidrosoluble, al que
denominó heparina por su abundancia en el hígado; McLean había estado trabajando en el
laboratorio de este último (3). El uso de la heparina in vitro para prevenir la coagulación de
sangre vertida, condujo a la postre a su uso in vivo para tratar la trombosis venosa (3, 5).
La heparina es un glucosaminoglucano que se encuentra en los gránulos secretores de las
células cebadas. Se sintetiza a partir de precursores UDP-azúcar, como un polímero de
residuos alternantes de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina (3). Es un
anticoagulante extremadamente potente, capaz de reducir dramáticamente la producción de
trombina y la formación de fibrina en los pacientes con trombosis o embolia venosa y
arterial agudas (5).
La heparina es empleada en la profilaxis y tratamiento de desórdenes tromboembólicos (12),
arterioesclerosis, arteritis crónica de los miembros inferiores, ateromatosis de grandes
vasos, arteritis cerebral, senil y presenil (14).
La heparina potencia al acción de la antitrombina y por ello inactiva la trombina (así como
inactiva los factores de la coagulación IX, X, XI, XII y la plasmina) (12, 14) y previene la
conversión del fibrinógeno en fibrina; la heparina además estimula la liberación de la lipasa
lipoproteína (lipasa lipoproteína que hidroliza los triglicéridos a glicerol y ácidos grasos
libres) (12).
En 1939, Brinkhous y colaboradores descubrieron que el efecto anticoagulante de la
heparina está mediado por un componente endógeno del plasma, denominado cofactor de
heparina. Treinta años más tarde se purificó la antitrombina (o antitrombina III) a partir del
plasma, y se demostró que tiene actividad de cofactor de heparina. La antitrombina es un
polipéptido de cadena única, glucosilado, con masa de unos 58 kDa, que inhibe con rapidez
la trombina únicamente en presencia de heparina. La proteína es homóloga a la familia de
inhibidores de la proteasa α-antitripsina, llamadas serpinas. Inhibe los factores de la
coagulación activados de las vías intrínseca y común, entre ellos trombina, Xa, IXa, XIa,
XIIa y calicreína; sin embargo, tiene relativamente poca actividad contra el factor VIIa. La
antitrombina es un “sustrato suicida” para esas proteasas; ocurre inhibición cuando la
proteasa ataca un enlace peptídico Arg-Ser específico en el sitio reactivo de la antitrombina
y queda atrapada como un complejo 1:1 estable (3).
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La heparina aumenta en por lo menos 1000 veces la tasa de reacción entre trombina y
antitrombina, al servir como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhibidor
como la proteasa. La unión de la heparina también induce un cambio de conformación en la
antitrombina que hace que el sitio reactivo esté más accesible a la proteasa. Una vez que la
trombina se une a la antitrombina, se libera la molécula de heparina desde el complejo (3).
La heparina no se absorbe por la mucosa gastrointestinal, de ahí que se dé por vía
parenteral. El método de administración puede ser la vía intravenosa lenta y continua, la
inyección intravenosa intermitente, o la inyección subcutánea profunda. La heparina por vía
intravenosa tiene inicio de acción inmediato. En contraste hay considerable variación de la
biodisponibilidad de heparina por vía subcutánea, y el inicio de acción se retrasa una a dos
horas; las heparinas de peso molecular bajo se absorben de manera más uniforme (3). Existe
la posibilidad que dentro de poco este disponible en el mercado heparina oral,
evidentemente modificada de tal manera que su absorción no este en peligro.
La heparina se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o algún
componente de su formulación; trombocitopenia severa; sangrado activo incontrolado
excepto cuando es debido a CID; sospecha de hemorragia intracraneal; no debe
administrarse IM debido al dolor, la irritación y la formación de un hematoma; no debe
emplearse cuando los parámetros de monitoreo apropiados no pueden ser obtenidos (12).
Debe utilizarse con cuidado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad documentadas
y sólo en situaciones que pongan en riesgo la vida. La hemorragia es la complicación más
común. Deben monitorearse los signos y síntomas del sangrado. Ciertos pacientes se
encuentran en un mayor riesgo de sangrado. Los factores de riesgo incluyen la endocarditis
bacteriana; desórdenes sanguíneos congénitos o adquiridos; úlcera activa o enfermedades
GI angiodisplásicas; hipertensión severa incontrolada; ataque hemorrágico; cuando es
empleado brevemente después de cirugía cerebral, espinal u oftálmica; pacientes tratados
concomitantemente con inhibidores plaquetarios; condiciones asociadas con incremento de
la tendencia de sangrado (hemofilia, púrpura vascular); sangrado GI reciente;
trombocitopenia o defectos plaquetarios; enfermedad hepática severa; retinopatía
hipertensiva o diabética; o en pacientes que atraviesan procesos invasivos. Se ha reportado
una incidencia superior de sangrado en pacientes con más de 60 años, particularmente en
mujeres. Ellas son también más sensibles a esta dosis(12, 14).
Los pacientes que desarrollan trombocitopenia por la heparina pueden estar en riesgo de
desarrollar un nuevo trombo (Síndrome de Trombo Blanco). Pueden presentarse reacciones
de hipersensibilidad. La osteoporosis puede ocurrir después de un tratamiento de largo
plazo (>6 meses). Debe monitorearse la hipercalemia (12). Es necesario descontinuar la
terapia y considerar otras alternativas si el conteo plaquetario es <100000/mm3 (12, 14). En
pacientes con más de 60 años de edad se requiere de una disminución de la dosis de
heparina (12).
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La heparina no posee actividad fibrinolítica y por ello no puede lisar un trombo establecido.
Debe descontinuarse el uso de heparina si ocurre hemorragia; una hemorragia severa o
sobredosis requieren de protamina (12).
Entre las reacciones adversas pueden mencionarse en el sistema cardiovascular el dolor de
pecho, vasoespasmo (posiblemente relacionado con la trombosis) y shock hemorrágico; el
sistema nervioso central se ve afectado por fiebre, cefalea y escalofríos; a nivel
dermatológico se puede presentar contusión inexplicable, urticaria, alopecia, púrpura,
eczema, disestesia pedis, necrosis (después de inyección SC profunda), placas eritematosas
(casos reportados); en el sistema endocrino y metabólico puede observarse hipercalemia
(supresión de la aldosterona) e hiperlipidemia de rebote al descontinuar el tratamiento; a
nivel gastrointestinal se presentan náusea, vómito, constipación y hematemesis ; en el
sistema respiratorio las afecciones implican hemoptosis, hemorragia pulmonar, asma,
rinitis, broncoespasmo (casos reportados) (12).
El principal síntoma de sobredosis es el sangrado. El antídoto es la protamina: 1 mg por
100 unidades de heparina. Debe descontinuarse la heparina si hay evidencia de
trombocitopenia inmune progresiva (12, 14).
El efecto anticoagulante de la heparina desaparece en el transcurso de horas después de
suspender el fármaco. La hemorragia leve ocasionada por el fármaco por lo general puede
controlarse sin administración antagonista. Si surgiera una hemorragia que pusiera en
peligro la vida, será posible revertir con rapidez el efecto mediante administración de
sulfato de protamina por vía intravenosa lenta. La protamina se utiliza de manera
sistemática para revertir el efecto anticoagulante de la heparina después de cirugía cardiaca
y otros procedimientos vasculares. Sobrevienen reacciones anafilácticas en cerca de 1% de
los diabéticos que han recibido insulina que contiene protamina (insulina NPH o insulina
protamina zinc), pero no se limitan a este grupo. Después de la administración de protamina
también puede ocurrir una reacción menos frecuente que consiste en vasoconstricción
pulmonar, disfunción del ventrículo derecho, hipotensión sistémica y neutropenia
transitoria (3).
El riesgo de hemorragia asociado con la heparina puede verse aumentado por
anticoagulantes orales (warfarina), trombolíticos, dextrano y drogas que afectan la función
plaquetaria (p. ej., aspirina, AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas de la
glicoproteina IIb/IIIa) (12, 14). Sin embargo, la heparina es frecuentemente utilizada en
conjunto con la terapia trombolítica o durante el inicio de la terapia con warfarina para
asegurar la anticoagulación y para proteger contra hipercoagulabilidad transitoria. Las
cefalosporinas que contienen una cadena lateral de MTT y las penicilinas parenterales
(pueden inhibir la agregación plaquetaria) pueden incrementar el riesgo de hemorragia.
Otras drogas reportan incrementar el efecto anticoagulante de la heparina, incluyendo los
antihistamínicos, tetraciclina, quinina, nicotina y glicósidos cardiacos (digoxina) (12).
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La nitroglicerina (IV) puede disminuir el efecto anticoagulante de la heparina. Esta
interacción no ha sido validada en algunos estudios, y puede ocurrir solamente a altas dosis
de nitroglicerina (12). El efecto anticoagulante de la heparina también puede verse
disminuido por la eritropoyetina (14).
La heparina puede potenciar la acción de determinadas benzodiazepinas (diazepam,
oxacepam y clordiazepóxido) (14). Cuando la heparina es tomada por más de 6 meses puede
interferir con la absorción de calcio (12).
La heparina se encuentra intracelularmente en tejidos que contienen células cebadas. Se
desconoce su función dentro de los gránulos secretores de éstas. Cuando se libera de las
células cebadas, los macrófagos las ingieren y destruyen con rapidez. Esta última no es
detectable en el plasma en circunstancias normales. No obstante, los pacientes con
mastocitosis sistémica que sufren desgranulación masiva de células cebadas tienen
prolongación leve del aPTT, quizá a consecuencia de liberación de heparina en la
circulación (3).
La heparina no cruza la placenta y no se excreta en la leche materna (12, 14). Sin embargo hay
casos descritos de desarrollo rápido (2-4 semanas) de osteoporosis grave y alteraciones
vertebrales en mujeres lactantes tratadas con heparina (14). Presenta un metabolismo
hepático; se cree que es parcialmente metabolizada en el sistema de retículo endotelial. Su
vida media de eliminación promedio es de 1,5 horas con un rango de 1-2 horas (12); la
misma se ve afectada por la obesidad, función renal, función hepática, malignidad,
presencia de embolismo pulmonar e infección (3, 12).
Presenta excreción urinaria, pequeñas cantidades de la droga son excretadas en forma
intacta (12). Las heparinas con peso molecular bajo tienen vidas medias biológicas más
largas que los preparados estándar del compuesto (3).
La heparina en dosis altas puede interferir con la agregación plaquetaria, y así prolongar el
tiempo de sangrado. No está claro en qué grado el efecto antiplaquetario de la heparina
contribuye a las complicaciones hemorrágicas del tratamiento con el fármaco. La heparina
“limpia” el plasma lipémico in vivo al causar la liberación de lipoproteínlipasa hacia la
circulación. Esta última enzima hidroliza triglicéridos hacia glicerol y ácidos grasos libres.
La depuración del plasma lipémico puede ocurrir en concentraciones de heparina inferiores
a las necesarias para producir un efecto anticoagulante. Puede sobrevenir hiperlipemia de
rebote después de que se suspende la administración de heparina (3).
El heparán sulfato es un glucosaminoglucano estrechamente relacionado que se encuentra
sobre la superficie de casi todas las células eucarióticas y en la matriz extracelular. Se
sintetiza a partir del mismo precursor disacárido repetitivo (ácido D-glucurónico enlazado a
N-acetil-D-glucosamina) que la heparina. Sin embargo, el heparán sulfato sufre menos
modificación del polímero que la heparina, por lo cual contiene proporciones más altas de
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ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, y menos grupos sulfato. El heparán sulfato
produce un efecto anticoagulante cuando se agrega al plasma in vitro, aunque se requiere
una concentración más alta que la de la heparina (3).
El dermatán sulfato es un polímero repetitivo de ácido L-idurónico y N-acetil-Dgalactosamina. Ocurre a un grado variable O-sulfatación de residuos de ácido idurónico en
la posición C2, y de residuos galactosamina en C4 y C6. Al igual que el heparán sulfato, el
dermatán sulfato es un componente de la superficie celular y de la matriz extracelular. El
dermatán sulfato también muestra efecto anticoagulante in vitro (3).
Anticoagulantes orales
Los anticoagulantes orales son antagonistas orales de la vitamina K (3). La vitamina K tiene
una función en la coagulación al actuar como cofactor para la carboxilación gamma
postraslación de los cimógenos II, VII, IX y X (6).Los factores de la coagulación II, VII, IX
y X, así como las proteínas anticoagulantes C y S, se sintetizan principalmente en el hígado
y no tienen actividad biológica a menos que 9 a 12 de los residuos de ácido glutámico
aminoterminal estén carboxilados. Los residuos γ-carboxiglutamato (Gla) confieren
propiedades de unión a Ca2+ a esas proteínas, que son esenciales para el armado de un
complejo catalítico eficiente (3, 6). Esta reacción requiere dióxido de carbono, oxígeno
molecular, vitamina K reducida y una forma precursora de la proteína blanco que contiene
un sitio de reconocimiento propeptídico. Se cataliza en el retículo endoplásmico rugoso
mediante una proteína de 758 residuos que a últimas fechas se ha purificado, clonado y
caracterizado. La carboxilación se acopla de manera directa con la oxidación de vitamina K
en epóxido (3).
La vitamina K reducida debe regenerarse a partir del epóxido para la carboxilación y
síntesis sostenidas de proteínas competentes desde el punto de vista biológico. Aún cuando
se conocen pocos detalles acerca de la reductasa o reductasas específicas comprendidas en
el reciclaje de la vitamina, los anticoagulantes orales bloquean su acción. La carboxilasa
también puede inhibirse con carácter irreversible, pero no a las concentraciones terapéuticas
que se alcanzan de los fármacos. Hay otras reductasas que pueden catalizar la reacción,
pero requieren concentraciones más altas del sustrato epóxido de vitamina K. También son
menos sensibles a fármacos cumarínicos, lo que puede explicar por qué la administración
de suficiente vitamina K puede contrarrestar dosis incluso grandes de anticoagulantes
orales (3).
La dosis habitual de warfarina en adultos es de 5 a 10 mg/día durante 2 a 4 días, seguidos
de 2 a 10 mg/día según lo indiquen las mediciones del TP o, en fecha más reciente, de la
INR (razón normalizada internacional). Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen en
30 a 50% la cantidad total de cada factor de la coagulación dependiente de vitamina K
sintetizado en el hígado; además las moléculas que se secretan están subcarboxiladas, lo
que da por resultado decremento de la actividad biológica (10 a 40% de lo normal). Las
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deficiencias congénitas de las proteínas procoagulantes a esas cifras causan trastornos
hemorrágicos leves (3).
Los anticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de moléculas por completo
carboxiladas en la circulación. Así, el tiempo que se necesita para que la actividad de cada
factor en el plasma alcance un nuevo equilibrio dinámico después de que se inicia o ajusta
el tratamiento, depende de su tasa de depuración individual. Debido a la vida media
prolongada de algunos de los factores de coagulación, en particular el factor II, el efecto
antitrombótico completo después del inicio del tratamiento con warfarina no se alcanza
durante varios días, aún cuando el tiempo de protrombina puede estar prolongado poco
después de la administración, debido a la reducción más rápida de factores de vida media
más breve, en particular el factor VII (3).
No hay selectividad evidente del efecto de la warfarina sobre ningún factor particular de la
coagulación dependiente de la vitamina K, aunque el beneficio antitrombótico y el riesgo
hemorrágico del tratamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de protrombina
y, en menor grado, de factor X (3).
La biodisponibilidad de las soluciones de warfarina sódica racémica es casi completa
cuando el fármaco se administra por vía oral, intramuscular, intravenosa o rectal. Ha
sobrevenido hemorragia por contacto repetido de la piel con soluciones de warfarina
utilizadas como raticidas. La warfarina suele ser detectable en el plasma antes de una hora
despues de su administración oral, y las concentraciones alcanzan un máximo en dos a ocho
horas (3). La lista de fármacos y otros factores que pueden influir en la acción de los
anticoagulantes orales es prodigiosa y está en expansión. Cualquier sustancia o
padecimiento es potencialmente peligroso si altera: 1) la captación o el metabolismo del
anticoagulante oral o la vitamina K; 2) la síntesis, función o depuración de cualquier factor
o célula comprendido en la hemostasia o la fibrinólisis, o 3) la integridad de cualquier
superficie epitelial (3).
Es necesario pedir a los pacientes que informen la adición o eliminación de cualquier
medicamento, incluso fármacos no prescritos y complementos alimenticios. Algunos de los
factores descritos con mayor frecuencia que originan un efecto disminuido de los
anticoagulantes orales comprenden absorción reducida del fármaco causada por unión a
colestiramina en el tubo digestivo; incremento del volumen de distribución y vida media
breve, a consecuencia de la hipoproteinemia, como en el síndrome nefrótico; aumento de la
depuración metabólica del medicamento por inducción de enzimas hepáticas por
barbitúricos, rifampicina, fenilhidantoína o consumo crónico de alcohol; ingestión de
grandes cantidades de alimentos o complementos con alto contenido de vitamina K, y cifras
aumentadas de factores de coagulación durante el embarazo. Por tanto, el TP estará
acortado en casi todas esas situaciones (3).
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Se ha informado resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales, y se han descrito
defectos de las reductasas de vitamina K microsómicas. Esto también puede causar
incremento del requerimiento diario de la vitamina, quizá porque las reductasas alternativas
no inhibidas por los anticoagulantes orales son menos eficaces en el reciclaje de vitamina K
(3)
.
Las principales interacciones que suelen citarse como agravantes del riesgo de hemorragia
en pacientes que toman anticoagulantes orales son el decremento del metabolismo y el
desplazamiento desde sitios de unión a proteína, causados por fenilbutazona,
sulfinpirazona, metronidazol, disulfiram, alopurinol, cimetidina, amiodarona o ingestión
aguda de etanol (3).
La deficiencia relativa de vitamina K puede deberse a una dieta inadecuada (p.ej., pacientes
recién operados que reciben líquidos por vía parenteral), en especial cuando está aunada a
la eliminación de la flora intestinal por antimicrobianos. Las bacterias del intestino
sintetizan la vitamina K, de modo que son fuente importante de esta vitamina; de ahí que
los antibióticos puedan generar prolongación excesiva del tiempo de protrombina en
pacientes bien controlados que reciben warfarina (3).
Las concentraciones bajas de factores de la coagulación pueden depender de alteraciones de
la función hepática, insuficiencia cardíaca congestiva o estados hipermetabólicos, como
hipertiroidismo. Por lo general, esos factores incrementan la prolongación del TP. Las
interacciones graves que no alteran el TP incluyen inhibición de la función de las plaquetas
por fármacos como aspirina, y gastritis o ulceración manifiesta inducida por
antiinflamatorios. Los fármacos pueden tener más de un efecto; por ejemplo, el clofibrato
aumenta la tasa de recambio de factores de la coagulación, e inhibe la función plaquetaria.
La edad se correlaciona con incremento de la sensibilidad a los anticoagulantes orales (3).
La hemorragia es el principal efecto tóxico de los anticoagulantes orales. Los episodios
especialmente graves comprenden sitios donde puede sobrevenir daño irreversible por
compresión de estructuras vitales (p.ej., intracraneal, pericárdica, vaina de nervios o médula
espinal) o por hemorragia interna abundante que no se diagnostica pronto (p.ej.,
gastrointestinal, intraperitoneal, rertroperitoneal). El riesgo de hematoma intracerebral o
subdural en pacientes de más de 50 años de edad que toman algún anticoagulante oral
durante un período prolongado puede aumentar 10 veces (3).
Los anticoagulantes orales cruzan la placenta y producen anormalidades fetales. La
warfarina no debe ser utilizada durante el embarazo debido a que presenta riesgos
significativos. Una dosis ajustada de heparina puede ser administrada de forma segura
durante el embarazo en pacientes con tromboembolismo venoso (12, 14). La warfarina no pasa
a la leche materna y puede ser administrada a madres en período de lactancia (12).
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Los pacientes deben recibir información y supervisión adecuadas; cualquier actividad o
procedimiento que pueda causar hemorragia debe considerarse con sumo cuidado, y se
harán arreglos para tratar posibles episodios de hemorragia. Ante cualquier signo de
hemorragia, se debe suspender la dosis siguiente de anticoagulante, y medir el TP. Si la
hemorragia es menor y autolimitada, es posible continuar el tratamiento después de ajustar
la dosis, o corregir la causa de la respuesta alterada (3).
La vitamina K1 (fitomenadiona) es un antídoto eficaz en casos de hemorragia continua o
grave. Otros derivados sintéticos de ella revierten los efectos de los anticoagulantes orales
de modo menos constante, y no deben usarse. Dado que la reversión de la anticoagulación
mediante vitamina K1 requiere síntesis de proteínas de la coagulación carboxiladas por
completo, no hay mejoría importante de la hemostasia durante varias horas,
independientemente de la vía de administración, y tal vez se requieran 24 horas o más para
obtener efecto máximo (3). Existen en el mercado otros fármacos que eventualmente
podrian ayudar a disminuir una hemorragia de moderada o severa pero su efectividad es
controversial, un exponente es el etamsilato.
La necrosis cutánea inducida por cumarina es una complicación rara del tratamiento con
anticoagulantes orales. Este síndrome se notó por primera vez en 1943, se caracteriza por la
aparición de lesiones cutáneas 3 a 10 días después de que se inicia el tratamiento. Esta
reacción rara se ha observado con diferentes congéneres de la cumarina y la indandiona. En
muchos casos, los pacientes que presentan lesiones durante un período de tratamiento
pueden tratarse más tarde sin que ocurran reacciones similares.
La suspensión del tratamiento, en comparación con su continuación, puede no influir en la
gravedad de las lesiones cutáneas. Las lesiones son más frecuentes en las extremidades,
pero puede haber afección del tejido adiposo, el pene, y las mamas femeninas. Las lesiones
se caracterizan por trombosis diseminada de la microvasculatura, y pueden difundir con
rapidez; a veces se hacen necróticas y requieren desbridamiento desfigurante o, en
ocasiones, amputación (3). Tres a ocho semanas después de iniciado el tratamiento con
anticoagulantes cumarínicos puede aparecer una pigmentación reversible de tonalidad azul,
a veces dolorosa, en las superficies plantares y los lados de los dedos de los pies, que
desaparece con la presión y disminuye al elevar las piernas (síndrome de dedos morados);
se ha atribuido su origen a émbolos de colesterol liberados de la placa ateromatosa. Otras
reacciones poco frecuentes son alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náusea, diarrea,
cólicos abdominales y anorexia (3).
Warfarina
La warfarina se emplea en la profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa, embolismo
pulmonar y desórdenes tromboembólicos; fibrilación atrial con riesgo de embolismo y
adjunto en la profilaxis de embolismo sistémico después de infarto de miocardio (12).
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También es indicado en casos de tromboembolismo asociado a: cardioversión de fibrilación
auricular crónica, prótesis valvulares cardiacas, recurrencia de tromboembolismo cerebral
(en ausencia de hemorragia cerebral) (14).
Esta interfiere con la síntesis hepática de los factores de la coagulación dependientes de
vitamina K (II, VII, IX, X) (12). Este anticoagulante de estructura cumarínica actúa
impidiendo la regeneración fisiológica (proceso de reducción a partir de la forma oxidada)
de la vitamina K, bloqueando así la formación de los factores antes mencionados. Este
efecto es máximo al cabo de uno o dos días, y perdura durante dos a cinco días tras la
suspensión del tratamiento (14).
La warfarina se encuentra contraindicada cuando se presenta hipersensibilidad a la misma o
algún componente de su formulación; en casos de tendencia hemorrágica; hemofilia;
púrpura trombocitopenia; anestesia del bloque mayor regional lumbar; leucemia; cirugía
ocular reciente o potencial o del sistema nervioso central; tampoco se recomienda en
pacientes con sangrado del tracto GI, GU o respiratorio; historia de diatesis hemorrágica;
prostatectomía; drenaje con tubo constante del intestino delgado; deficiencia de ácido
ascórbico; aneurisma; poliartritis; diverticulitis; hipertensión severa incontrolada o maligna;
malnutrición; hemorragia cerebrovascular; carcinoma visceral; inserción espinal u otros
procedimintos diagnósticos o terapéuticos con potencial sangrado significativo;
eclampsia/preeclampsia; discrasias sanguíneas; enfermedad hepática severa; pericarditis o
efusión pericardial; endocarditis bacterial subcutánea; historia de necrosis inducida por
warfarina; embarazo; alcoholismo; aborto que ponga en riesgo la vida. (12, 14).
La administración de warfarina durante el embarazo es causa de defectos congénitos y
aborto. La ingestión materna de warfarina durante el primer trimestre puede originar un
síndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisarias punteadas, que
semeja condrodisplasia punctata. Se han informado anormalidades del sistema nervioso
central después de exposición durante el segundo y tercer trimestres. Tal vez sobrevengan
hemorragia fetal o neonatal, y muerte intrauterina, aún cuando las cifras maternas de TP
estén dentro del margen terapéutico (3). Debe emplearse con cuidado en pacientes con
tuberculosis activa o diabetes. El uso concomitante con vitamina K puede disminuir el
efecto anticoagulante; debe monitorearse cuidadosamente. El uso concomitante con AINEs
o aspirina puede causar severa irritación GI y también aumentar el riesgo de sangrado
debido al daño de la función plaquetaria. Los salicilatos pueden incrementar la eficacia de
la warfarina al desplazarla de los sitios de unión a proteínas plasmáticas. Los pacientes con
deficiencia de proteína C o S tienen un riesgo mayor de sufrir el síndrome de necrosis de la
piel. Antes de someter a un paciente mayor a una terapia anticoagulante de largo plazo
deben considerarse una serie de aspectos, entre los cuales se encuentran: su riesgo de
complicaciones sanguíneas secundario a caídas, interacción de fármacos; situación de vida
y estado cognitivo. El riesgo de complicaciones sanguíneas disminuye con la duración de la
terapia y aumenta con la edad avanzada. Si un paciente debe sufrir un procedimiento
quirúrgico invasivo, debe detenerse la administración de warfarina 3 días antes de la fecha
programada para la cirugía (12). Como sucede con el resto de anticoagulantes, el sangrado es
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el principal efecto adverso de la warfarina. La hemorragia se puede presentar virtualmente
en cualquier sitio. El riesgo depende de múltiples variables, incluyendo la intensidad de la
anticoagulación y la susceptibilidad del paciente. Los efectos adversos adicionales se
relacionan frecuentemente a reacciones idiosincráticas y la frecuencia no puede estimarse
exactamente.
A nivel cardiovascular puede observarse vasculitis, edema y shock hemorrágico; el sistema
nervioso central puede verse afectado por fiebre, letargia, astenia, dolor, cefalea, mareos;
puede presentarse rash, dermatitis, urticaria, prurito y alopecia a nivel dermatológico; el
sistema gastrointestinal puede sufrir procesos de anorexia, náusea, vómito, calambres
estomacales, dolor estomacal, diarrea, flatulencia, sangrado GI, disturbios del sabor y
ulceras bucales (12).
La warfarina es el sustrato de la enzima CYP1A2 (menor), sustrato de las enzimas
CYP2C8, 2C9, 2C18, 2C19 y 3A3/4; inhibidor de las enzimas CYP2C9 y 2C19 (12). En el
hígado y los riñones la warfarina se transforma en metabolitos inactivos que se excretan en
la orina y las heces. La vida media varía de 25 a 60 horas, con una media de alrededor de
40 horas; la duración de la acción de la warfarina es de dos a cinco días (3, 12).
Valoración de laboratorio de la coagulación y el tratamiento anticoagulante
Antes de iniciar el tratamiento se ordenan pruebas de laboratorio que, junto con el
interrogatorio y el examen físico, permitirán descubrir defectos de la hemostasia que
podrían hacer más peligrosa la administración de anticoagulantes orales (deficiencia
congénita de un factor de la coagulación, trombocitopenia, deficiencia hepática o renal,
anormalidades vasculares y otras). Después se usa el TP para vigilar la eficacia y el apego a
la prescribción. Los límites terapéuticos para diversas indicaciones clínicas se han
establecido de manera empírica y reflejan las dosificaciones que reducen la morbilidad por
enfermedad tromboembólica en tanto incrementan lo menos posible el riesgo de
hemorragia grave (3).
Otros anticoagulantes orales
• Dicumarol
El dicumarol, el primero en aislarse de los anticoagulantes orales, fue también el primero en
ser empleado en clínica, pero en la actualidad rara vez se utiliza, porque se absorbe con
lentitud y de manera errática, y en muchos casos genera efectos adversos gastrointestinales.
Se administra en dosis de sostén de 25 a 200 mg/día. El inicio de acción, según se deduce
del PT, es de uno a cinco días, y su efecto dura 2 a 10 días después de la interrupción (3).
• Fenprocumón, acenocumarol y biscumacetato de etilo
Estos compuestos, difíciles de obtener en Estados Unidos, se prescriben en Europa y otros
sitios. El fenprocumón (MARCUMAR) tiene una vida media plasmática más larga (cinco
días) que la warfarina, así como inicio de acción un poco más lento y duración más
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prolongada (siete a catorce días). Se administra en dosis de sostén diarias de 0,75 a 6 mg.
En contraste, el acenocumarol (nicumalona; SINTHROME) tiene vida media más breve
(10 a 24 h), efecto más rápido en el TP, y menor duración de acción (dos días). La dosis de
sostén es de 1 a 8 mg/día. El biscumacetato de etilo (TROMEXAN, otros) rara vez se usa;
es difícil de alcanzar anticoagulación estable incluso cuando este fármaco se da en dosis
divididas, debido a su vida media muy breve (dos a tres horas) (3).
• Derivados de la indandiona
La anisindiona (MIRADON) está disponible para uso clínico en Estados Unidos. Tiene
cinética de acción similar a la de la warfarina; sin embargo, no ofrece ventajas claras y
puede causar con mayor frecuencia efectos adversos. La fenindiona (DINDEVAN,
PINDIONE), muy utilizada en otra época, existe todavía en algunos países. A las pocas
semanas de iniciado el tratamiento puede despertar reacciones de hipersensibilidad graves,
a veces mortales, lo que impide recomendar su uso (3).
• Raticidas
La bromaiolona, brodifacum, difenadiona, clorofacinona y pindona son fármacos de
acción prolongada (la prolongación del TP puede persistir semanas). La importancia de
estos compuestos radica en que se les encuentra en algunos casos de envenenamiento
accidental o intencional (3).
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CAPITULO III
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Trombosis venosa profunda (TVP)
La trombosis de las venas profundas es la coagulación de la sangre en dichas venas.
Cuando un coágulo se forma en los vasos sanguíneos se llama trombo y cuando éste se
pone en movimiento recibe el nombre de émbolo: la trombosis venosa profunda es muy
peligrosa, pues al desprenderse el trombo que la obstruye puede irse vía circulatoria hacia
los pulmones y producir un embolia pulmonar. Cuanto menor es la inflamación alrededor
del trombo o mayor la presión de los músculos, el trombo se adhiere en menor proporción a
la pared vascular y mayor es la probabilidad de que se convierta en émbolo, y que
desemboque en una embolia pulmonar (8). Es importante recalcar que la TV se puede
manifestar principalmente al alterar la estasis sanguínea, factores de coagulación
sanguíneos y la lesividad vascular (Procesos Quirúrgicos, etc.) según la Triada de Virchow.
TVP recurrente:
El diagnóstico de la TVP recurrente es todavía una dificultad. Alrededor del 33% de los
pacientes que han presentado un episodio inicial de TVP, presentarán en el siguiente año,
signos y síntomas que sugieren recurrencia de la enfermedad. La terapia anticoagulante NO
ES RECOMENDADA en estos casos (7).
Tratamientos no farmacológico
Interrumpción quirúrgica
La interrupción o “bloqueo” quirúrgico en la vena cava inferior, con el propósito de
prevenir la embolia pulmonar se introdujo en la primera mitad del siglo pesado. Sin
embargo, nunca se estableció como tal por la morbilidad asociada con la necesidad de un
procedimiento quirúrgico retroperitoneal mayor para ligar la vena cava (7).
Trombectomía
Consiste en la eliminación de un trombo de un vaso sanguíneo mediante cirugía de urgencia
al objeto de restaurar la circulación del área afectada (13, 15). Este procedimiento ha sido
propuesto en trombosis venosa proximal aguda con una duración menor a 7 días. Sin
embargo se asocia con retrombosis en el período post-operatorio en muchos pacientes .
Debe restringirse su uso en pacientes con trombosis venosa masiva y con isquemia de las
extremidades (7).
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Filtros de la vena cava
Se puede hacer un “tipo de barrera” para los posibles émbolos, por medio de los filtros de la
vena cava. Estos filtros son fácilmente introducidos percutáneamente con una tasa de
complicaciones bastante baja. Las indicaciones potenciales para este tipo de filtro son las
contraindicaciones para el uso de anticoagulantes (7).
No existen muchos estudios sobre estos filtros, pero recientemente se hizo un estudio
randomizado en pacientes con TVP; se tenían dos grupos, uno con pacientes a los cuales se
les insertó de forma permanente el filtro de la vena cava y otro grupo sin filtro. Después de
2 años, se obtuvieron los siguientes resultados para el grupo con filtro: disminución
(estadísticamente no significativa) de la incidencia de embolia pulmonar , aumento
(estadísticamente significativo) en la incidencia de TVP recurrente. Por tanto, el uso de los
filtros de la vena cava NO SE RECOMIENDA en pacientes con TVP (7).
Tratamiento de la trombosis venosa profunda
Existen varias opciones como el uso de anticoagulantes y fibrinolíticos, trombectomía
quirúrgica, interrupción quirúrgica y filtros de la vena cava (7).
Anticoagulantes convencionales
Son el tratamiento de elección para la gran mayoría de los pacientes con tromboembolismo
venoso. La terapia con anticoagulantes orales como único medicamento, está asociado a
una serie de complicaciones o efectos secundarios inaceptables. Por eso, para prevenir la
extensión del trombo, el tromboembolismo pulmonar y las recurrencias, la práctica estándar
es el administrar heparina no fraccionada, en dosis ajustadas, vía IV por 5-10 días, en
combinación con anticoagulantes orales por un período de al menor 3 meses (7).
Heparinas de bajo peso molecular (LMWH por sus siglas en inglés Low molecular weight
heparin)
Varios estudios demuestran que el uso de las LMWH en la prevención y tratamiento de la
trombosis venosa profunda es seguro y eficaz, de igual forma que con las heparinas
tradicionales, solo que permiten su administración vía subcutánea, sin necesidad de
monitorear al paciente constantemente con exámenes de laboratorio, lo cual permite un
manejo ambulatorio del paciente (9, 17). Por otra parte, se reporta una reducción en el tamaño
del trombo en el 64% de los pacientes en tratamiento con LMWH, en comparación con un
50% de los tratados con heparina convencional (9).
La ventaja potencial de un sangrado reducido ha sido demostrada en estudios con pacientes
que recibían dosis altas de LMWH para el tratamiento de trombosis venosa (17).
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Por otra parte, se comparó la administración una vez al día, vía subcutánea con la warfarina
en la prevención secundaria (recurrencia) de TVP después de una administración continua,
vía IV, por 10 días, de heparina no fraccionada (convencional) y se encontraron los
siguientes resultados:
_incidencia en la recurrencia similar entre ambos grupos después de 3 meses: 6%
para los tratados con LMWH y 4% para el grupo de warfarina
_los sangrados o hemorragias, como efectos adversos, se presentaron en menor
proporción significativa estadísticamente en el grupo con LWMH que en el tratado
con warfarina (4% vs. 13% respectivamente) (9).
Las LMWH que se conocen hasta el momento, y sus respectivas dosis para el tratamiento
de la TVP son:
*Dalteparina 100 U/Kg cada 12 horas
*Enoxaparina 100 U/Kg cada 12 horas
*Nadroparina 90 U/Kg cada 12 horas
*Tinzaparina 175 U/Kg una vez al día (9).
Y otras mencionadas más adelante
No existe equivalencia específica en las unidades de cada una de ellas y los resultados
obtenidos con algunas de ellas no son extrapolables a las otras.
• Dalteparina
Es empleada en la prevención de la trombosis venosa profunda, la cual puede conducir a
embolismo pulmonar, en pacientes que requieren cirugía abdominal los cuales están en
riesgo de complicaciones tromboembólicas (pacientes mayores de 40 años, pacientes con
enfermedades malignas, historia de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar y
procedimientos quirúrgicos que requieren anestesia general y que tardan más de 30 min);
en la prevención de TVP en pacientes que experimentan cirugía de cadera; tratamiento
agudo de angina inestable; prevención de complicaciones isquémicas en pacientes con
terapia concurrente con aspirina (12, 17).
La dalteparina demuestra inhibición del factor Xa y el factor IIa (trombina) al unirse a la
antitrombina III (ATIII), el efecto antitrombótico de la dalteparina es caracterizado por una
mayor proporción de actividad antifactor Xa que de antifactor IIa (proporción = 4 o
proporción 2,2:1) (12, 17).
Se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o algún componente
de su formulación; en trombocitopenia asociada a la prueba in vitro para anticuerpos
antiplaquetarios positiva en presencia de dalteparina; hipersensibilidad a productos
porcinos; pacientes con sangrado importante activo; no debe usarse IM ni IV (12, 17).
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Debe emplearse con cuidado en pacientes con trombocitopenia preexistente, parto reciente,
endocarditis bacterial subaguda, enfermedad de úlcera péptica, pericarditis o efusión
pericardial, daño de la función renal o hepática, punción lumbar reciente, vasculitis, uso
concurrente de aspirina (riesgo de sangrado incrementado), hipersensibilidad previa a la
heparina, trombocitopenia asociada a la heparina. Si la trombocitopenia se desarrolla a
pesar de la profilaxis con dalteparina, la misma debe ser descontinuada y debe iniciarse un
tratamiento adecuado (12).
Es necesario utilizarla con precaución en pacientes que presenten hipersensibilidad al
metilparabeno o propilparabeno. Deben monitorearse los signos y síntomas de sangrado.
Ciertos pacientes se encuentran en riesgo mayor de sangrado. Estos factores de riesgo
incluyen la endocarditis bacterial; desórdenes sanguíneos congénitos o adquiridos;
enfermedades GI angiodisplásicas o ulcerativas activas; hipertensión severa no controlada;
ataque hemorrágico; en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores plaquetarios;
enfermedad hepática severa; retinopatía diabética o hipertensiva; pacientes que atraviesan
procedimientos invasivos; enfermedad renal severa (no ha sido estudiado). Su seguridad y
eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Debe ser descontinuada la terapia
si el conteo plaquetario es <100000/mm3 (12). En pacientes con anestesia neuraxial reciente
o anticipada (anestesia epidural o espinal) hay un riesgo de hematoma espinal o epidural y
parálisis subsecuente, debe considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia
neuraxial (12).
Entre las reacciones adversas que pueden observarse se encuentran a nivel hematológico el
sangrado con una incidencia del 3-5%; mientras que a nivel local puede presentarse dolor
en el sitio de inyección (en más de un 12%) y formación de hematoma en el sitio de
inyección (0,2-7%). Con una incidencia inferior al 1% se observan reacciones alérgicas
(fiebre, prurito, rash, reacción en el sitio de inyección), reacción anafiláctica, sangrado
gastrointestinal, entre otros (12, 17).
El riesgo de sangrado con dalteparina se ve incrementado con drogas que alteran la función
plaquetaria (aspirina, AINEs, dipiridamol, ticlopidina,clopidogrel), anticoagulantes orales y
agentes trombolíticos. Aunque el riesgo de sangrado puede ser aumentado durante la
terapia concurrente con warfarina, la dalteparina es comúnmente continuada durante la
iniciación de la terapia con warfarina para garantizar la anticoagulación y para proteger
contra posible hipercoagulabilidad transitoria (12).
La vida media de eliminación (ruta-dependiente) puede ir de 2-5 horas. La vida media es
incrementada en pacientes con daño renal crónico, debe usarse con precaución, la
acumulación puede ser esperada; no son recomendados los ajustes de dosis específicos (12).
• Enoxaparina
Es empleada en la prevención de la trombosis venosa profunda después de cirugía de
reemplazo de cadera o rodilla o de cirugía abdominal en pacientes con riesgo de
complicaciones tromboembólicas (los pacientes de alto riesgo incluyen aquellos que
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presentan uno o más de los siguientes factores: >40 años, obesidad, anestesia general por
más de 30 min, enfermedades malignas, historia de trombosis venosa profunda o
embolismo pulmonar). También es utilizada en la prevención de complicaciones
isquémicas de angina inestable (12, 17).
La heparina actúa como un anticoagulante al aumentar el índice de inhibición de las
proteasas coagulantes mediante la antitrombina III (inhibidor endógeno de la coagulación
sanguínea), la enoxaparina se une a la antitrombina III, produciendo un cambio
conformacional en la molécula cofactor que resulta en una unión siginficativamente más
rápida con inhibición de los factores coagulantes que la que se consigue con el inhibidor
endógeno solo, alterando la hemostasis normal e inhibe al factor Xa (12, 17). La enoxaparina
tiene una mayor proporción de actividad antifactor Xa que actividad antifactor IIa,
comparada con la heparina no fraccionada (12). La enoxaparina tiene una proporción de
actividad antifactor Xa contra actividad antifactor IIa de 3 a1 (17).
La enoxaparina se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o a
cualquiera de los componentes de su formulación; trombocitopenia asociada a prueba in
vitro de anticuerpos antiplaquetarios positiva en presencia de enoxaparina; en
hipersensibilidad a productos porcinos; en sangrado mayor activo; no se recomienda el uso
IM ni el IV (12, 17). Los pacientes con anestesia neuraxial reciente o anticipada (anestesia
epidural o espinal) están en riesgo de hematoma epidural o espinal y parálisis subsecuente.
Debe considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia neuraxial; el riesgo se
ve incrementado por agentes concomitantes que puedan alterar la hemostasis, así como por
punciones epidural o espinal traumáticas o repetidas. El paciente debe ser observado
cuidadosamente si aparece sangrado cuando la enoxaparina es administrada durante o
inmediatamente después de punción lumbar diagnóstica, anestesia epidural o anestesia
espinal (12).
No es recomendada para tromboprofilaxis en pacientes con valvas cardíacas prostéticas
(especialmente en mujeres embarazadas). No debe ser utilizada de forma intercambiable
(unidad por unidad) con heparina o alguna otra heparina de bajo peso molecular. Debe
hacerse uso cuidadoso en pacientes con historia de trombocitopenia inducida por heparina.
Debe monitorearse cuidadosamente al paciente por signos y síntomas de sangrado. Los
factores de riesgo inclulyen la endocarditis bacterial; desórdenes sanguíneos congénitos o
adquiridos; trombocitopenia o desórdenes plaquetarios; retinopatía diabética o hipertensiva;
pacientes que experimentan procedimientos invasivos; hipertensión severa no controlada;
entre otros (12, 17).
Debe emplearse con precaución en pacientes con falla renal severa (no ha sido estudiado).
La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Utilizar con
cuidado en pacientes mayores pues puede ocurrir una retraso de la eliminación. La heparina
puede causar hipercalemia al afectar la aldosterona. Debe descontinuarse la terapia si el
conteo plaquetario es <100000/mm3 (12).
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No existen estudios bien controlados y adecuados del uso de la enoxaparina en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales no demuestran efectos teratogénicos o fetotóxicos.
No se sabe si la enoxaparina es excretada en la leche materna, administrar con cuidado a
mujeres lactantes (12, 17). Como sucede con el resto de los anticoagulantes, el sangrado es el
principal efecto adverso de la enoxaparina. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en
cualquier sitio. El riesgo depende de múltiples variables. A las dosis recomendadas, una
inyección de enoxaparina no influencia significativamente la agregación plaquetaria ni
afecta el tiempo global de coagulación ( p. ej., PT o APTT) (12).
Entre los efectos adversos que se presentan con una incidencia del 1-10% pueden
mencionarse a nivel dermatológico el eritema y la contusión; el sistema nervioso central se
ve afectado por fiebre (5-8%), confusión y dolor; se observa hemorragia (5-13%),
trombocitopenia (2%) y anemia hipocrómica (2%) a nivel hematológico; hay incremento de
ALT/AST a nivel hepático; diarrea y náusea (3%) en el sistema GI; a nivel local puede
presentarse hematoma en el sitio de inyección (9%) y reacciones locales (irritación, dolor,
equimosis y eritema) (12).
El riesgo de sangrado con enoxaparina puede incrementarse con agentes trombolíticos,
anticoagulantes orales (warfarina), drogas que afectan la función plaquetaria (aspirina,
AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y antagonistas IIb/IIIa) (12, 17). A pesar de que
el riesgo puede aumentar durante la terapia concurrente con warfarina, la enoxaparina es
continuada comúnmente durante el inicio de la terapia con warfarina para garantizar la
anticoagulación y para proteger contra posible hipercoagulabilidad transitoria. Algunas
cefalosporinas y penicilinas pueden bloquear la agregación plaquetaria incrementando,
teóricamente, el riesgo de sangrado (12).
El aclaramiento total es menor y la eliminación es retrasada en pacientes con falla renal; es
necesario un ajuste de la dosis en pacientes mayores y en aquellos que sufran daño renal
severo (12). Otra aplicación importante de la LMWH es manejo de algunos sindromes
coronarios agudos donde la enoxaparina posee gran cantidad de evidencia científica.
• Nadroparina
La nadroparina es un anticoagulante con estructura de mucopolisacárido
(glucosaminoglucano) sulfatado, formado por cadenas de 7-27 monosacáridos, que actúa
potenciando el efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre el factor de coagulación Xa y
más débilmente (relación de 3,2:1, equivalente al 30-35%) sobre los factores IIa (trombina),
IXa y XIa (14).
La nadroparina cálcica es empleada como profilaxis de tromboembolismo venoso y
tratamiento del tromboembolismo venoso profundo y trombolismo pulmonar agudo; es
coadyuvante en la angina inestable (16). Es indicada como profilaxis de la enfermedad
trombolítica, asociada con cirugía general y cirugía ortopédica. En tratamiento de la
trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores (14).
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Su administración es subcutánea. Un miligramo corresponde a cerca de 100 UI anti-Xa. La
dosis profiláctica oscila entre 20-40 mg (1 mg/Kg de peso) al día de enoxaparina o de 0,3
mL de nadroparina por vía SC. La dosis para tratamiento de trombosis venosa o
tromboembolismo pulmonar agudo es de 2 mg/Kg repartidos en dos dosis una cada 12
horas para enoxaparina y 0,1 mL por cada 10 Kg de peso cada 12 horas de nadroparina;
ambas por vía SC. El rango terapéutico está entre 0,5 y 1 UI anti-Xa/mL (16). La
nadroparina cálcica no modifica las pruebas globales de coagulación. La administración
intravascular no es necesaria por su excelente biodisponibilidad (16). La nadroparina cálcica
se encuentra contraindicada cuando se presentan reacciones de alergia, en casos de
endocarditis bacteriana aguda, anomalía en la hemostasis, trombocitopenia (14, 16). Hay un
mayor riesgo de hemorragia o posible agravamiento de ésta en pacientes con: discrasias
sanguíneas; trombocitopenia en pacientes que presenten un test de agregación positivo in
vitro en presencia de heparina despolimerizada de bajo peso molecular; hipertensión no
controlada; hemofilia; úlcera gastrointestinal; genitourinaria u otras lesiones orgánicas
susceptibles de sangrar; cirugía reciente (especialmente ocular o del SNC); accidente
vascular cerebral (no está contraindicada en caso de embolia sistémica); tratamiento con
fármacos ulcerogénicos o antiagregantes plaquetarios (14).
Deberán guardarse especiales precauciones en pacientes que presenten alteraciones renales
o hepáticas. Los pacientes ancianos, especialmente las mujeres, pueden ser más propensos a
hemorragias durante el tratamiento con heparina. La presencia de insuficiencia renal puede
aumentar el riesgo de hemorragia. Puede haber un aumento del riesgo de hemorragia
cuando se administra durante las últimas semanas de embarazo o en el posparto. Se
desconoce si se excreta en la leche materna (14).
Entre los efectos adversos pueden mencionarse la trombocitopenia, manifestaciones
hemorrágicas, rara vez necrosis cutánea en el sitio de inyección o nódulos o hematomas que
dependen de la técnica de la inyección, ocasionalmente manifestaciones alérgicas cutáneas
o sistemáticas y se debe tener en cuenta la presencia de osteoporosis en tratamientos
prolongados (16).
No debe administrarse IM, es necesario emplearla con precaución en casos de insuficiencia
hepática, hipertensión arterial no controlada y en embarazo (16). Debido al riesgo potencial
de interacción, debe administrarse bajo control clínico junto con fármacos que puedan
modificar la coagulación: anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios,
antiinflamatorios no esteroidales, dextrano, entre otros (14).
• Tinzaparina
Es utilizada en el tratamiento de trombosis venosa profunda sintomática aguda, con o sin
embolismo pulmonar, en conjunto con warfarina sódica (12, 17). La principal actividad
inhibitoria de la tinzaparina se da a través de la antitrombina. Su actividad antifactor Xa es
aproximadamente 100 int. unid/mg (12). La tinzaparina tiene una alta actividad antiXa, pero
un relativamente leve efecto inhibitorio sobre la actividad del factor IIa comparada con la
heparina no fraccionada. La proporción de la actividad antifactor Xa contra la actividad
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antifactor IIa para la tinzaparina es de 2±0,5. Sin embargo; otros mecanismos pueden estar
involucrados, ya que la tinzaparina potencia la inhibición de diversos factores de la
coagulación activados (17).
La tinzaparina se contraindica cuando hay hipersensibilidad a la tinzaparina sódica, la
heparina, sulfitos, alcohol benzílico, productos porcinos o algún componente de su
formulación; en casos de sangrado mayor activo; en trombocitopenia inducida por heparina
(ya sea actual o que exista historia) (12, 17).
Los pacientes con anestesia neuraxial reciente o anticipada (anestesia epidural o espinal)
están en riesgo de sufrir hematoma epidural o espinal y parálisis subsecuente. Debe
considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia neuraxial; el riesgo se ve
incrementado por agentes concomitantes que pueden alterar la hemostasis, así como las
punciones epidural y espinal traumáticas o repetidas. No debe ser empleada de forma
intercambiable (unidad por unidad) con heparina u otras heparinas de bajo peso molecular
(12)
. Deben monitorearse los signos y síntomas de sangrado. Algunos pacientes se
encuentran en riesgo mayor de sangrado. Los factores de riesgo incluyen la endocarditis
bacteriana; desórdenes sanguíneos congénitos o heredados; hipertensión severa no
controlada; enfermedad hepática severa; trombocitopenia o defectos plaquetarios; pacientes
que experimentan procedimientos invasivos; sangrado GI reciente; retinopatía diabética o
hipertensiva; entre otros (12).
La eficacia y seguridad en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Debe utilizarse
con cuidado en pacientes mayores pues la eliminación puede estar retrasada.. La terapia
debe descontinuarse si el conteo plaquetario es <100000/mm3 . Los pacientes con daño
renal severo tienen un decremento del 24% en el aclaramiento, por lo cual debe emplearse
con precaución. No se recomienda un ajuste de dosis específico en los pacientes que
presentan daño hepático (12).
El sangrado es el principal efecto adverso de la tinzaparina, al igual que sucede con el resto
de anticoagulantes. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo
depende de múltiples variables (12) Entre los efectos adversos que presentan una incidencia
superior al 10% se encuentran: a nivel hepático un incremento de ALT (13%) y a nivel
local se observa hematoma en el sitio de inyección (16%). Por otra parte, el sistema
nervioso central puede verse afectado por confusión, mareos, fiebre (2%), cefalea e
insomnio; a nivel cardiovascular se presenta angina pectoris, dolor de pecho (2%),
hipertensión, hipotensión y taquicardia; el sistema GI experimenta constipación (1%),
dispepsia, flatulencia, náusea (2%), desorden gastrointestinal no específico y vómito (1%);
entre otros (12).
Las drogas que afectan la función plaquetaria (aspirina, AINEs, ticlopidina, dipiridamol,
clopidogrel, sulfinpirazona, dextrano) pueden potenciar el riesgo de hemorragia. Los
agentes trombolíticos aumentan el riesgo de hemorragia. El riesgo de sangrado puede verse
incrementado durante la terapia concurrente con warfarina. La tinzaparina es comúnmente
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continuada durante el inicio de la terapia con warfarina para asegurar la anticoagulación y
para proteger de posible hipercoagulabilidad transitoria (12)
• Bemiparina sódica
La bemiparina es una heparina de bajo peso molecular que interfiere con el proceso natural
de la coagulación de la sangre al actuar sobre la trombina (18). Sus indicaciones terapéuticas
incluyen la prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes sometidos a cirugía
general de riesgo moderado o a cirugía ortopédica de alto riesgo (18, 19); prevención de
trombosis venosa profunda en pacientes no quirúrgicos con riesgo elevado o moderado y
prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en pacientes de
hemodiálisis (18).
Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En
consecuencia se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico de cada una
de estas especialidades farmacéuticas (19). En España existen comercializadas formas de
administración parenteral de bemiparina. La dosis adecuada de bemiparina puede ser
diferente en cada paciente. Ésta depende de la patología que se desee tratar y de la gravedad
de la misma (18, 19). En la tabla 2 pueden observarse las presentaciones de la bemiparina (19).
A continuación se indican las dosis más frecuentemente recomendadas (18, 19):
Dosis subcutánea en adultos:
o Cirugía general: inicialmente 2500 UI administradas 2 horas antes de la
intervención. A continuación, 2500 UI al día hasta que el paciente comience a
caminar o permanezca el período de riesgo.
o Cirugía ortopédica: 3500 UI administradas 2 horas antes ó 6 horas después de la
intervención. Los días siguientes 3500 UI al día.
o Pacientes no quirúrgicos: 2500 UI al día cuando el riesgo es bajo o moderado si el
riesgo es alto.
o Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la
hemodiálisis: 2500 a 3500 UI al comienzo de la sesión de diálisis.
TABLA 2. Presentaciones de la bemiparina
Principio activo / mL de
solución
Bemiparina 2500 UI / 0,2 mL Bemiparina sódica (D.C.I.)
jeringa precargada
12500 UI (anti Xa)
Presentación
Bemiparina 3500 UI / 0,2 mL Bemiparina sódica (D.C.I.)
jeringa precargada
17500 UI (anti Xa)
Principio activo / jeringa
2500 UI (antifactor Xa)*
3500 UI (antifactor Xa)*
* una unidad internacional (antifactor Xa) de bemiparina sódica corresponde a la actividad de una unidad del 1er estándar
internacional de heparina de bajo peso molecular respecto a la inhibición del factor Xa de al coagulación.
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La administración de la inyección debe ser realizada en el tejido celular subcutáneo de la
cintura abdominal anterolateral o posterolateral, alternativamente en el lado derecho e
izquierdo. La aguja debe ser introducida de forma completa , perpendicularmente y no
tangencialmente en el espesor de un pliegue cutáneo formado entre el dedo pulgar y el
índice y que debe ser mantenido durante toda la inyección (19).
Se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la bemiparina sódica (18, 19);
cuando se presenta hemorragia activa o incremento del riesgo de sangrado debido a
alteraciones de la hemostasia, salvo en caso de coagulación intravascular diseminada (CID)
no atribuible a una heparina. Trombocitopenia en pacientes que presenten un test de
agregación positivo in vitro en presencia de bemiparina sódica; en casos de endocarditis
bacteriana aguda; lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (p. ej., ulcus gastroduodenal,
colitis ulcerosa); accidentes vasculares cerebrales (salvo en el caso de embolia sistémica).
Debe aplicarse con cuidado en caso de enfermedad vascular de coroides y retina o en
anestesia espinal o epidural (19).
Existe una serie de precauciones que el paciente debe tomar en cuenta si está en tratamiento
con bemiparina sódica, entre ellas pueden mencionarse:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Es importante respetar el horario pautado. Si se olvida una dosis, debe administrarse
tan pronto como sea posible y volver a la pauta habitual.
Nunca debe administrarse la bemiparina por inyección directa en el músculo (vía
intramuscular).
Es conveniente informar a su médico, dentista, enfermera o farmacéutico que se
encuentra bajo tratamiento con este medicamento.
La bemiparina debe administrarse con especial precaución en caso de padecer
algunas de las siguientes enfermedades o situaciones clínicas: alteraciones
sanguíneas, hipertensión no controlada, hemofilia, úlcera gastroduodenal,
hemorragias, colitis ulcerosa, endocarditis bacteriana aguda, accidente
cerebrovascular, hepato o nefropatías.
Su médico deberá realizar análisis de sangre periódicos para controlar la aparición
de trombocitopenia.
La bemiparina interacciona con un gran número de medicamentos. Antes de tomar
algún medicamento (incluidos analgésicos como la aspirina), el paciente debe
consultar con su médico o farmacéutico.
Comunicar a su médico si existe parto o intervención quirúrgica reciente o si hay
prevista alguna operación próximamente.
Se recomienda usar la bemiparina con precaución en ancianos, especialmente en
aquellos que puedan ser más propensos a sufrir hemorragias durante el tratamiento
con la misma.
Las diferentes heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina,
bemiparina, nadroparina) tienen diferentes características por lo que no pueden
intercambiarse.
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Algunos medicamentos que pueden interaccionar con bemiparina modificando la
coagulación sanguínea son: anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina),
medicamentos antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina),
antiinflamatorios no esteroideos (ketorolaco,diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno) (18, 19).
Los efectos adversos de este medicamento son, en general, poco frecuentes pero pueden ser
importantes. La bemiparina puede causar hemorragias, que en ocasiones se pueden
presentar como sangrado en la orina o en las heces. Raramente puede ocasionar
manifestaciones alérgicas como prurito, asma, rinitis o urticaria; además de hematomas o
enrojecimiento de la piel en el sitio de la inyección (18, 19). Existe riesgo de trombocitopenia
en casos excepcionales (19).
No se han realizado estudios adecuados en mujeres embarazadas (18, 19). La bemiparina
podría aumentar el riesgo de hemorragia en la madre cuando se administra al final del
embarazo o en el posparto. Por ello, únicamente se acepta su empleo en mujeres
embarazadas en el caso de que no exista otra alternativa más segura (18). No se sabe si la
bemiparina pasa a la leche materna en cantidades signigicativas (18, 19).
El signo mayor de sobredosificación es la hemorragia. El efecto anticoagulante inducido
por la bemiparina sódica se neutraliza completamente con la protamina al igual que con las
otras LMWH, lográndose una neutralización de la actividad antiXa de sólo un 25%. Se
administrará 1 mg de protamina para neutralizar el efecto de 100 UI de bemiparina. Las
hemorragias menores rara vez requieren tratamiento específico. Debe considerarse el uso de
protamina únicamente en los casos graves (19).
• Fondaparinux Sodico
Existe en el mercado además el Pentasacarido, El Fondaparinux Sódico el cual es la
porción pentasacarida que posee la actividad anticoagulante propiamente dicha, este ha
demostrado grandes ventajas sobre ciertas heparinas de Bajo Peso o obviamente sobre las
no fraccionadas, le falta eso si mas evidencia que justifique su utilidad en ciertas
indicaciones pero las espectativas del medicamento son altas con respecto a su
funcionalidad y eficacia.
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CAPITULO IV
FRIBINOLÍTICOS
Existe una buena evidencia de que la terapia fibrinolítica acelera la lisis de los trombos,
especialmente en pacientes donde los síntomas se establecieron con rapidez. Sin embargo,
dado el alto riesgo que corren los pacientes de presentar hemorragias (unas 3-4 veces más
que con los anticoagulantes orales), el uso de los fibrinolíticos deben restringirse a
pacientes que presentan trombosis venosa masiva de los miembros o síndromes coronarios
agudos de alto grado amenazador para la vida (7). Los medicamentos llamados fibrinolíticos
son los que actúan a nivel de la conversión de plasminógeno inactivo a plasminógeno
activo o plasmina, mediado por el activador de plasminógeno tisular (t-PA) (10, 11).
Dentro de los medicamentos fibrinolíticos aprobados por la FDA, se encuentran:
• Alteplasa:
Este activador tisular de plasminógeno humano, de origen recombinante (rt-PA), es una
glucoproteína que activa el paso de plasminógeno a plasmina, la cual hidrolizará las redes
de fibrina que constituyen el trombo sanguíneo (12, 14). Tras la administración IV, la alteplasa
permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio, produciéndose la activación al
conjugarse con la fibrina (14). Empleado en el manejo de infarto agudo de miocardio por la
lisis de trombos en arterias coronarias; manejo de embolismo masivo pulmonar agudo (12, 14).
No se recomienda su uso en pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica,
hemorragia activa o reciente, cirugía intracraneal o intraespinal (dentro de los 3 últimos
meses), aborto, entre otros (12, 14). El sangrado es el principal efecto adverso. El potencial de
hemorragia con alteplasa es incrementado por anticoagulantes (warfarina), heparina,
heparinas de bajo peso molecular y drogas que afecten la función plaquetaria (p. ej.,
AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas IIb/IIIa) (12, 14). El uso
concurrente de aspirina y heparina puede aumentar el riesgo de sangrado. Sin embargo, la
aspirina y heparina fueron utilizados concomitantemente con alteplasa en la mayoría de los
pacientes en los estudios clínicos (12).
El ácido aminocaproico y el ácido tranexámico (agentes antifibrinolíticos) pueden
disminuir la efectividad de la terapia trombolítica (12, 14). La nitroglicerina puede incrementar
el aclaramiento hepático de la alteplasa, reduciendo potencialmente su actividad lítica
(información clínica limitada) (12).
• Anistreplasa
Es un trombolítico constituido por un complejo acilado (p-anisoil) de plasminógeno y
estreptoquinasa que actúa activando el paso de plasminógeno a plasmina, la cual hidroliza
las redes de fibrina que forman del trombo sanguíneo. Tras la administración, el radical
acilo se libera lentamente quedando libre el complejo capaz de activar el plasminógeno. La
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acilación del complejo permite mantener el efecto trombolítico durante un período
relativamente prolongado, haciéndolo selectivo sobre el trombo formado (14). Se indica para
el infarto de miocardio agudo. La eficacia depende del tiempo transcurrido desde la
aparición de los síntomas y la administración del medicamento. El efecto máximo se
obtiene si se administra dentro de las primeras 6 horas (14). No se recomienda su uso en
pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica, accidentes cerebrovasculares recientes
(2 a 3 meses), cirugía o traumatismo reciente, hipertensión grave (superior a 210/115 mm
de Hg), úlcera péptica reciente, pancreatitis aguda y/o endocarditis bacteriana, entre otros
(14)
.
No debe repetirse el tratamiento durante los 3 a 6 meses siguientes, debido a la formación
de anticuerpos antiestreptoquinasa. Deberán guardarse especiales precauciones en pacientes
que estén siendo sometidos a terapia con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios.
Antes o durante el tratamiento debe evitarse todo procedimiento invasivo en arterias, para
evitar las posibles hemorragias (14).
• Reteplasa
Esta forma no glucosilada del tPA producida por tecnología de ADN recombinante
utilizando E. coli, inicia la fibrinólisis local de las redes de fibrina constituyentes del
trombo sanguíneo y activa la conversión del plasminógeno a plasmina para hidrolizar (12, 14).
Puede reducir los niveles de fibrinógeno en un 60-80% dependiendo de las dosis. El nivel
de fibrinógeno se normaliza en un plazo de 2 días (14).
Se utiliza en el manejo del infarto agudo de miocardio, en las 12 primeras horas después de
la aparición de los síntomas; mejora la función ventricular (12, 14). Se encuentra
contraindicado en pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica, alteraciones
hemorrágicas, neoplasias intracraneales, hipertensión arterial severa o no controlada, entre
otros (12, 14). El sangrado es el efecto adverso más frecuentemente asociado. en más de un
10% de los casos, a nivel local puede observarse sangrado en el sitio de inyección (4,6 a
48,6%).Para las siguientes condiciones el riesgo de sangrado es mayor y debe sopesarse el
uso de reteplase contra los beneficios de la terapia: cirugía mayor reciente (10 días),
enfermedad cardiovascular, sangrado gastrointestinal o genitourinario reciente, defectos
hemostático, embarazo, entre otros (12).
El riesgo de sangrado asociado al reteplasa puede verse incrementado con los
anticoagulantes orales (warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y aquellas
que alteren la función plaquetaria (tales como: AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel,
antagonistas IIb/IIIa. El uso concurrente con aspirina y heparina puede aumentar el riesgo
de sangrado, aunque la aspirina y heparina fueron empleadas concomitantemente con
reteplasa en la mayoría de pacientes en estudios clínicos (12, 14).
Los ácidos tranexámico y aminocaproico (agentes antifibrinolíticos) pueden reducir la
efectividad del agente trombolítico (12, 14).
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• Estreptoquinasa
Proteína producida por el estreptococo β-hemolítico grupo C con poder antigénico que
activa la transformación del plasminógeno en plasmina al formar un complejo, expone el
sitio de activación del plasminógeno y rompe el enlace que genera la conversión para
degradar las redes fibrinoides que conforma el trombo sanguíneo y otras proteínas
procoagulantes a fragmentos solubles (12, 14).
Tras la administración intravenosa, la estreptoquinasa, que es un antígeno (induce la
producción de anticuerpos, los cuales permanecen en sangre después de 3-6 meses de la
primera dosis), es neutralizada inicialmente por los anticuerpos presentes en la sangre (12, 14).
Cuando la cantidad administrada supera la acción de estos anticuerpos, es cuando comienza
el efecto fibrinolítico, mientras que la trombolisis puede comenzar cuando el medicamento
alcanza el trombo (14).
Está aprobado su uso en el tratamiento de trombosis venosa profunda masiva, embolia
pulmonar, infarto de miocardio agudo y cánulas arteriovenosas ocluidas (12, 14). La
efectividad de la tratamiento de infarto de miocardio depende del tiempo transcurrido desde
la aparición de los síntomas y la administración del trombolítico. La eficacia es máxima si
se administra dentro de las primeras 6 horas (14). Se encuentra contraindicado en pacientes
alérgicos a la estreptoquinasa, anistreplasa y albúmina. Tampoco se recomienda su
utilización en pacientes con hemorragia o hemorragia potencial: diátesis hemorrágicas,
úlceras en los últimos 6 meses (úlcera péptica, colitis ulcerosa o diverticulosis),
menstruación, posparto, tuberculosis activa o tumores, émbolos cardíacos potenciales,
enfermedad de válvula mitral con fibrilación auricular (12, 14).
Como con todas las drogas que afectan la hemostasis, el principal efecto adverso asociado a
este agente fibrinolítico es el sangrado (12).
El riesgo de sangrado con la estreptoquinasa se ve aumentado por anticoagulantes orales
(warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y drogas que afectan la función de
las plaquetas (p. ej., dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas IIb/IIIa). A pesar de
que el uso concurrente con aspirina y heparina puede incrementar el riesgo de sangrado,
ambas han sido utilizadas concomitante con estreptoquinasa en la mayoría de pacientes en
estudios clínicos de infarto de miocardio (12). Los agentes fibrinolíticos (ácido tranexámico,
ácido aminocaproico) pueden disminuir la efectividad de este agente trombolítico (12, 14).
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente
experimente alguna hemorragia espontánea grave. Antes o durante el tratamiento debe
evitarse todo procedimiento invasivo en arterias, para evitar las posibles hemorragias (14).
• Urokinasa
La urokinasa es una enzima con propiedades fibrinolíticas que promueve la trombólisis por
activación directa del plasminógeno a plasmina para así degradar la fibrina, fibrinógeno y
otras proteínas plasmáticas procoagulantes (12, 14).
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Uso aprobado para el tratamiento de trombosis venosa profunda, infarto al miocardio,
embolia pulmonar. El medicamento no permite la lisis del trombo, si este tiene más de 1
semana de haberse formado (12, 14).
Al igual que con el resto de fármacos que alteran la hemostasis, el sangrado es el principal
efecto adverso asociado a la urokinasa. En las siguientes condiciones debe sopesarse el uso
contra los beneficios a obtenerse: hipertensión, endocarditis bacteriana subaguda, defectos
hemostáticos, cirugía mayor reciente (10 días), enfermedad cardiovascular, sangrado
gastrointestinal o genitourinario reciente, entre otros (12). Los anticoagulantes orales
(warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y drogas que alteran la función
plaquetaria (tales como: los AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas
IIb/IIIa) pueden potenciar el riesgo de hemorragia. El ácido aminocaproico (agente
antifibrinolítico) puede disminuir la efectividad de la terapia trombolítica (12).
Cabe aclarar que ambos medicamentos autorizados en USA para el tratamiento de la TVP
son fibrinolíticos de I generación, no específicos de la fibrina.
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CAPITULO V
ANTIPLAQUETARIOS
Las plaquetas establecen el tapón hemostático inicial en sitios de lesión vascular de
importancia extrema a nivel de lecho arterial. También participan en reacciones que
culminan en ateroesclerosis y trombosis patológica, según señalan múltiples estudios
efectuados en animales. Así se han utilizado antagonistas de la función plaquetaria con el
fin de prevenir trombosis y alterar la evolución natural de la vasculopatía aterosclerótica (3).
• Aspirina (ácido acetilsalicílico o AAS)
Los procesos que incluyen trombosis, inflamación, cicatrización y alergia están regulados
por metabolitos oxigenados del araquidonato y ácidos grasos poliinsaturados relacionados,
que en conjunto se denominan eicosanoides. La inhibición de la síntesis de estos
metabolitos es a base de los efectos de muchos fármacos terapéuticos, entre ellos
analgésicos, antiinflamatorios y antitrombóticos (3).
El ácido acetilsalicílico es empleado en el tratamiento del dolor leve a moderado, la
inflamación y la fiebre; puede ser utilizado como profilaxis del infarto de miocardio;
profilaxis de ataque y/o episodios isquémicos transitorios; manejo de artritis reumatoide,
fiebre reumática, osteoartritis y gota (en altas dosis); terapia adjunta en procesos de
revascularización (endaterectomía de carótida, entre otros) (12).
En las plaquetas, el principal producto de la ciclooxigenasa es el tromboxano A2, inductor
lábil de agregación plaquetaria, y potente vasoconstrictor. La aspirina impide la producción
de tromboxano A2 mediante acetilación covalente de un residuo serina cerca del sitio activo
de la ciclooxigenasa, la enzima que produce el precursor endoperóxido cíclico del
tromboxano A2 (3, 12, 14). Actúa en el centro regulador de temperatura localizado en el
hipotálamo, reduciendo la fiebre (12).
Dado que las plaquetas no sintetizan proteínas nuevas, el efecto de la aspirina en la
ciclooxigenasa plaquetaria es permanente; dura toda la vida de la plaqueta (7 a 10 días). De
este modo las dosis repetidas de aspirina tienen un efecto acumulativo en la función
plaquetaria. Cuando se toman 81mg a 325mg de aspirina a diario se logra la inactivación
completa de la ciclooxigenasa plaquetaria. Por tanto la aspirina tiene eficacia máxima como
antitrombótico, tiene eficacia máxima en dosis mucho menores que las necesarias para
otros efectos del fármaco (3).
Muchos estudios indican que la aspirina, utilizada como antitrombótico, tiene eficacia
máxima en dosis de 81 a 325 mg. Dosis más altas no mejoran la eficacia e incluso pueden
reducirla, debido a inhibición de la producción de prostaciclina, prostaglandina
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vasodilatadora (PGI2) , lo cual se evita en gran parte al utilizar dosis bajas. Las dosis altas
también aumentan la toxicidad, que se manifiesta especialmente por sangrado (3).
El ácido acetilsalicílico se encuentra contraindicado en casos de hipersensibilidad a los
salicilatos, otros AINEs o a algún componente de la formulación; en pacientes con asma,
rinitis, pólipos nasales, desórdenes sanguíneos heredados o adquiridos (incluyendo
deficiencias de los factores VII y IX); no debe emplearse en niños (<16 años) con
infecciones virales (síntomas de resfriado), con o sin fiebre, debido a la potencial
asociación con el síndrome de Reye; tampoco se recomienda durante el embarazo
(especialmente en el tercer trimestre) (12). Administrado las últimas dos semanas del
embarazo puede aumentar la hemorragia y neonatal, así mismo dosis altas durante
tratamientos prolongados pueden retrasar el parto. Se excreta con la leche materna (14).
Debe emplearse con precaución en pacientes con desórdenes sanguíneos y plaquetarios,
disfunción renal, deshidratación, gastritis erosiva o enfermedad de úlcera péptica. El alto
consumo de etanol (>3 bebidas / día) puede incrementar el riesgo de sangrado. Debe
evitarse el uso en daño severo de tipo renal o hepático. Debe descontinuarse el uso si hay
problemas para escuchar o si aparece tinitus. Los pacientes de cirugía deberían evitar el
ASA si es posible, de 1-2 semanas antes de la cirugía para reducir el riesgo de sangrado
excesivo (12).
La aspirina puede incrementar los niveles séricos / toxicidad del metotrexate (depresión de
la médula ósea) (12, 14) y puede desplazar al ácido valproico de sus sitios de unión, lo que
puede resultar en toxicidad. Los AINEs y la aspirina aumentan los efectos adversos
gastrointestinales (ulceración). La aspirina con anticoagulantes orales (warfarina), agentes
trombolíticos, heparina, heparinas de bajo peso molecular y agentes antiplaquetarios
(ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, AINEs, y antagonistas IIb/IIIa) pueden aumentar el
riesgo de sangrado. Los tiempos de sangrado pueden ser adicionalmente prolongados con
verapamilo. Los efectos de los antiguos agentes sulfonilurea (tolazamida, tolbutamida
pueden ser potenciados debido al desplazamiento de las proteínas plasmáticas. Este efecto
no parece ser clínicamente significativo para los agentes sulfonilurea recientes (gliburida,
glipizida, glimepirida) (12).
La aspirina puede disminuir los efectos de los beta-bloqueadores, diuréticos de asa
(furosemida), diuréticos de tiazida, y del probenecid. Puede causar un decremento en la
concentración sérica de los AINEs. Se observa un incremento en los niveles séricos de
salicilato al tomar acidificantes de la orina (12). Otros inhibidores de la biosíntesis de
eicosanoides se han valorado como antitrombóticos potenciales, en especial los inhibidores
de la tromboxano sintetasa. Esos fármacos ofrecen la ventaja teórica de inhibir la
producción de tromboxano A2 sin suprimir la síntesis de prostaciclina, un eicosanoide
antitrombótico producido por el endotelio vascular. No obstante, esos fármacos permiten
que se acumulen intermediarios de endoperóxido cíclicos, que por sí solos estimulan la
agregación plaquetaria. Por tanto, estos fármacos han sido relativamente ineficaces, y no se
equiparan a la aspirina en términos de costo, seguridad y eficacia (3).
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• Diflunisal
Es un fármaco de una funcionalidad similar a la AAS aunque presupone ciertos beneficios
en la terapéutica con respecto a este medicamento, las indicaciones y precauciones del
mismo son similares a la AAS.
• Dipiridamol
Este inhibidor de la agregación plaquetaria impide la acción de la adenosina deaminasa y
fosfodiesterasa, lo que causa la acumulación de la adenosina, nucleótidos de adenina y
AMP cíclico (adenosina 3´,5´- monofosfato) estos mediadores entonces inhiben la
agregación plaquetaria y puede generar vasodilatación; también puede estimular la
liberación de prostaciclina o PGI2; puede ocasionar vasodilatación coronaria (3, 12, 14).
Es empleado en combinación con la warfarina para inhibir la formaciones tromboembólicas
en válvulas cardíacas prostéticas; junto con la aspirina se utiliza para prevenir la trombosis
arterial coronaria; en combinación con aspirina o warfarina previene otros desórdenes
tromboembólicos (3, 12, 14). El dipiridamol también puede ser dado 2 días antes de cirugía a
corazón abierto para prevenir la activación plaquetaria por bypass extracorpóreo (12). Se
encuentra contraindicado en aquellos pacientes que presentan hipersensibilidad al
dipiridamol o a alguno de los componentes de su formulación (12, 14). Tampoco se
recomienda su uso en pacientes con infarto de miocardio reciente, ni en embarazo, lactancia
y niños (menores de 18 años) (14). Debe emplearse con precaución en pacientes con
hipotensión. Utilizar con cuidado en aquellos pacientes que toman otros agentes
antiplaquetantes o anticoagulantes. Las reacciones adversas severas raramente se presentan
con la administración IV. Debe emplearse la forma IV con precaución en los pacientes que
sufran enfermedad broncoespástica o angina inestable. Es necesario tener aminofilina lista
en caso de urgencia o emergencia con el uso IV (12).
Deberá hacerse un especial control clínico en ancianos y en pacientes con úlcera péptica,
hipotensión, migraña e hipovolemia. No se aconseja la conducción de vehículos, ni el
manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante las primeras semanas de tratamiento
(14)
.
El dipiridamol incrementa el riesgo de sangrado con aspirina (y otros agentes
antiplaquetarios), heparina, heparinas de bajo peso molecular, y warfarina. Los niveles y
efectos farmacológicos de la adenosina se ven aumentados con el dipiridamol; considerar
dosis reducidas de adenosina (12). Se observa una vasodilatación disminuida del dipiridamol
IV cuando es dado a pacientes que están tomando teofilina, ésta puede reducir los efectos
farmacológicos del dipiridamol (12). Entre los efectos adversos que se presentan con una
incidencia superior al 10% se encuentran, a nivel cardiovascular, la exacerbación de angina
pectoris (19,7% IV) y a nivel del sistema nervioso central, se observan mareos (13,6% VO)
(12, 14)
, dolor de cabeza (12,2% IV) (12). El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente
en el caso en que el paciente experimente algún episodio de alteración de la conducta
cardiaca (14).
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• Ticlopidina
La ticlopidina es un derivado del núcleo de tienopiridina que inhibe la función plaquetaria
al inducir un estado de tipo trombasténico (3). La ticlopidina posee un mecanismo de acción
diferente del de las otras drogas antiplaquetarias, es un inhibidor de ADP a nivel de la
superficie plaquetaria modificando asi las propiedades agregantes de la plaqueta. Esta droga
incrementa significativamente el tiempo de sangrado a pesar de que se han encontrado
muchos metabolitos de la ticlopidina, ninguno ha demostrado ser responsable de la
actividad in vivo (12).
Se emplea como inhibidor de la agregación plaquetaria para reducir el riesgo de ataque
trombólico, en pacientes que sufrido un ictus trombótico completo o en aquellos que han
sufrido síntomas precursores del accidente trombótico (12, 14) como ataques isquémicos
transtorios, ceguera monocular transitoria déficit neurológico isquémico reversible o ictus
menor (14).
También se emplea como profilaxis de accidentes tromboembólicos, en especial coronarios,
en pacientes con arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadio de
claudicación intermitente. Profilaxis de accidentes trombóticos arteriales en pacientes con
riesgo de progresión de la retinopatía inicial en diabéticos. Profilaxis de trombosis como
consecuencia de hemodiálisis o circulación extracorpórea (14). Se encuentra contraindicada
en pacientes que muestren hipersensibilidad a la ticlopidina o a alguno de los componentes
de su formulación; sangrado patológico activo como PUD o hemorragia intracraneal;
disfunción hepática severa; desórdenes hematopoyéticos (neutropenia, trombocitopenia,
historial de TTP) (12). No debe emplearse en pacientes afectados por diatesis hemorrágica,
hemorragia activa (úlcera gastroduodenal activa, varices esofágicas, etc.) (14).
Debe usarse con precaución en pacientes que pueden encontrarse en riesgo de incremento
de sangrado. Considerar descontinuar 10-14 días antes de cirugía electiva. Debe emplearse
con cuidado en mezclas con otras drogas antiplaquetarias. Usar con cuidado en pacientes
con enfermedad hepática severa (la experiencia es limitada). Puede causar reacciones
hematológicas mortales, incluyendo neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia púrpura
trombótica (TTP) y anemia aplásica. Debe mantenerse una rutina de monitoreo, hay que
monitorear signos o síntomas de neutropenia incluyendo el conteo de WBC. Debe
descontinuarse si el conteo absoluto de neutrófilos cae a < 1200/mm3 o si el conteo
plaquetario cae a < 80000/ mm3 (12).
Como con el resto de drogas que afectan la hemostasis, el sangrado está asociado a la
ticlopidina. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo depende
de múltiples variables, incluyendo el uso de múltiples agentes que alteren la hemostasis y la
susceptibilidad del paciente. Entre los efectos adversos que inciden en más de un 10% se
encuentran, a nivel endocrino y metabólico, un incremento en el colesterol total (aumentos
desde un 8-10% en un mes de terapia) (12), y a nivel gastrointestinal se observa diarrea en un
13% (3, 12, 14).
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La ticlopidina es sustrato de la enzima CYP3A3/4; es una posible inhibidora de la enzima
CYP1A2, potente inhibidora de la CYP2C19 y débil inhibidora de la enzima CYP2D6 (12).
Este medicamento puede incrementar la efectividad/toxicidad de la aspirina, los
anticoagulantes, la teofilina y AINEs. La cimetidina puede elevar los niveles sanguíneos de
ticlopidina. Los niveles plasmáticos de fenitoína pueden verse incrementados con la
ticlopidina (se han reportado casos) (12).
Se observa un decremento en el efecto de la ticlopidina con los antiácidos (disminuye su
absorción). La ticlopidina puede reducir el efecto de la digoxina (12, 14) y la ciclosporina (12).
La biodisponibilidad de la ticlopidina puede ser incrementada (en un 20%) si es tomada con
comida, de esta forma además se reduce la incidencia de alteraciones gastrointestinales
(12, 14)
. Los alimentos de alto contenido graso aumentan la absorción, mientras que los
antiácidos la disminuyen (12).
• Clopidogrel
Este inhibidor de la agregación plaquetaria reduce los eventos arteroescleróticos (infarto de
miocardio, muerte vascular) en pacientes con arteroesclerosis documentada por infarto de
miocardio (MI), ataque reciente o enfermedad arterial periférica establecida; prevención de
complicaciones trombóticas después de procedimientos coronarios; síndrome coronario
agudo (angina inestable) (12) asociado o no a AAS. Las mejores experiencias se obtienen al
administrar concomitantemente estos fármacos, sobretodo en el manejo de eventos
secundarios asociados a sindromes coronarios agudos, Stroke, o AVC ( The Cure Study ).
El clopidogrel bloquea los receptores de ADP, lo cual previene la expresion de la GP
IIb/IIIa en este sitio y con ello se reduce la posibilidad de adhesión plaquetaria y agregación
(12)
. Este medicamento está contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad al
clopidogrel o a algún componente de su formulación; sangrado patológico activo como
PUD o hemorragia intracraneal; desórdenes de coagulación.
Se han reportado casos de trombocitopenia púrpura trombótica (TTP), usualmente en las
primeras dos semanas de la terapia. Debe manejarse con precaución en pacientes que están
recibiendo anticoagulantes y otras drogas antiplaquetarias concurrentemente, pacientes con
enfermedad hepática, pacientes que hayan presentado previamente hipersensibilidad o
algún otro tipo de efecto relacionado al clopidogrel, hipertensión, daño renal, historial de
sangrado o desórdenes hemostáticos o desórdenes hematológicos relacionados a fármacos;
en pacientes que estén programados para cirugía mayor debe considerarse descontinuar el
tratamiento 5 días antes de la cirugía (12).
Como sucede con los otros fármacos que puede afectar la hemostasis, el sangrado se
encuentra asociado al clopidogrel. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier
sitio. El riesgo depende de múltiples variables, incluyendo el uso concurrente de diversos
agentes que alteran la hemostasis y la susceptibilidad del paciente (12).
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La incidencia de eventos gastrointestinales (incluyendo dolor abdominal, vómito, dispepsia,
gastritis y constipación) ha sido documentado en un 27% comparado con un 30% en
pacientes que reciben aspirina (12). El clopidogrel es un inhibidor de la enzima CYP2C9. A
altas concentraciones, el clopidogrel puede interferir con el metabolismo de la amiodarona,
cisapride, ciclosporina, diltiazem, fluvastatina, irbesartan, losartan, hipoglicémicos orales,
paclitaxel, fenitoína, quinidina, sildenafil, tamoxifen, torsemida, verapamilo, y algunos
AINEs, lo que puede resultar en toxicidad. El clopidogrel y el naproxeno resultan en un
incremento de la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Los anticoagulantes (warfarina,
trombolíticos, drotrecogin alfa) y otros agentes antiplaquetarios pueden aumentar el riesgo
de sangrado (12).
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CAPITULO VI
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA
GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA
• Abciximab
El abciximab es un agente antiplaquetario, inhibidor de la agregación e inhibidor de la
glicoproteína IIb/IIIa. Empleado en la prevención de complicaciones cardiacas isquémicas
agudas en pacientes de alto riesgo por cierre abrupto del vaso coronario tratado y en
pacientes en riesgo de restenosis (12); se utiliza junto con la heparina para prevenir
complicaciones cardiacas isquémicas en pacientes con angina inestable que no responden a
la terapia convencional cuando una intervención coronaria percutánea está dispuesta para
dentro de 24 horas (12, 14).
El abciximab es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico humano-murina
7E3, el cual se une a los receptores plaquetarios IIb/IIIa, lo cual resulta en impedimento
estérico, pues evita la unión de fibrinógeno, del factor von Willebrand y de otras moléculas
al receptor; de esta forma se inhibe la agregación plaquetaria (12, 14).
El abciximab se encuentra contraindicado cuando el paciente presenta hipersensibilidad al
mismo, a las proteínas de murina o cualquier componente de su formulación; tampoco está
indicado en casos de hemorragia interna activa o sangrado clínicamente significativo
reciente (cerca de 6 semanas) gastrointestinal o genitourinario; historial de accidente
cerebrovascular de hace 2 años o accidente cerebrovascular con déficit neurológico
significativo; anormalidades en la coagulación o administración de anticoagulantes orales
dentro de los 7 días de la administración a menos que el tiempo de protrombina (PT) sea ≤
1,2 veces el valor control del PT; en casos de trombocitopenia (< 100000 células/µL); en
cirugía mayor reciente (cerca de 6 semanas) o trauma; tumor intracraneal, malformación
arteriovenosa, o aneurismas; hipertensión severa incontrolada; historia de vasculitis; uso de
dextrano antes de PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o intento de uso
de dextrano durante PTCA; uso concomitante de otros inhibidores de GP IIb/IIIa
parenterales (12, 14). Tampoco se recomienda en casos de retinopatía diabética o hipertensiva,
insuficiencia renal o hepática severa (14).
La administración de abciximab se encuentra asociada a un incremento significativo en la
frecuencia de complicaciones de sangrado mayores incluyendo el sangrado retroperitoneal,
sangrado espontáneo gastrointestinal o genitourinario y sangrado en el sitio de acceso a la
arteria.
Los datos clínicos indican que el riesgo de mayor sangrado debido a la terapia con
abciximab puede verse elevado cuando se presentan las siguientes condiciones (12):
ƒ Pacientes con peso inferior a los 75 kilogramos
ƒ Pacientes mayores (edades superiores a los 65 años)
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ƒ
ƒ
Historia de enfermedad gastrointestinal previa
Terapia trombolítica reciente
Como sucede con todos los fármacos que pueden afectar la hemostasis, el sangrado está
relacionado al abciximab. La hemorragia puede presentarse virtualmente en cualquier sitio.
El riesgo depende de múltiples variables, incluyendo el uso concurrente de diversos agentes
que alteran la hemostasis y de la susceptibilidad del paciente (12). Entre las reacciones
adversas se encuentran con una incidencia superior a un 10% pueden mencionarse a nivel
cardiovascular la hipotensión (en un 14,4%) y dolor de pecho (11,4%); en el sistema
gastrointestinal se observa náusea en un 13,6%; a nivel neuromuscular y esquelético puede
presentarse dolor de espalda (17,6%), mientras que se observa hemorragia menor (4,0 a un
16,8%) a nivel hematológico (12).
El riesgo de sangrado se ve incrementado cuando el abciximab es dado con heparina, otros
anticoagulantes, trombolíticos o medicamentos antiplaquetarios. Sin embargo, la aspirina y
la heparina se han utilizado concurrentemente en la mayoría de pacientes en los principales
estudios clínicos del abciximab. Las reacciones alérgicas pueden ser aumentadas en
pacientes que han recibido anticuerpos monoclonales terapéuticos o diagnósticos debido a
la presencia de anticuerpos HACA. El uso concomitante con otros antagonistas de la
proteína IIb/IIIa se encuentra contraindicado (12).
En cuanto a los efectos clínicos en el feto, no se conoce si el abciximab puede causar daño
fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad
reproductiva (12, 14). Se desconoce si el abciximab se excreta en leche materna por lo que es
aconsejable interrumpir la lactancia (14).
• Tirofiban
Este agente antiplaquetario es empleado en combinación con la heparina en el tratamiento
del síndrome agudo coronario, incluyendo los pacientes que deben ser manejados
clínicamente y aquellos que experimentan PTCA o arterectomía (12).
El tirofiban es un antagonista reversible de la unión del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa,
el principal receptor plaquetario de superficie involucrado en la agregación plaquetaria.
Cuando es administrado vía intravenosa, inhibe la agregación plaquetaria ex vivo de forma
dosis-y concentración-dependiente. Cuando es dado de acuerdo al régimen recomendado,
se alcanza más de un 90% de inhibición al finalizar los 30 minutos de infusión. La
inhibición de la agregación plaquetaria es reversible después del cese de la infusión (12). Se
encuentra contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad al tirofiban o a
alguno de los componentes de su formulación; en casos de hemorragia interna activa o
historia de diatesis hemorrágica 30 días previos; en casos de historia de hemorragia
intracraneal, neoplasma intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma; historia de
accidente cardiovascular en los últimos 30 días o cualquier historia de ataque hemorrágico;
procedimiento quirúrgico mayor o trauma físico severo en meses previos; hipertensión
severa (presión sanguínea sistólica >180 mm Hg y/o presión sanguínea diastólica >1110
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mm Hg); no se recomienda el uso concomitante con otros inhibidores de la GP IIb/IIIa
parenterales (12).
El sangrado es la complicación más común que se presenta durante esta terapia; la mayoría
de los sangrados importantes ocurren en el sitio de acceso arterial para cateterización
cardiaca. Debe emplearse con cuidado en pacientes con un conteo de plaquetas
<150000/mm3, pacientes con retinopatía hemorrágica; pacientes con diálisis crónica;
cuando es empleado en combinación con otras drogas que alteran la coagulación. En
aquellos pacientes que presentan insuficiencia renal severa se requiere una reducción de la
dosis. No debe administrarse en la misma línea IV que el diazepam (12).
El sangrado es el principal efecto adverso asociado al fármaco. En pacientes que recibieron
un tratamiento anterior con heparina y aspirina, los principales sangrados se reportan en un
1,4 a 2,2%; el sangrado menor se observa de un 10,5 a 12%; la transfusión fue necesaria en
un 4,0 a 4,3% . Se presenta otra serie de reacciones adversas, entre ellas pueden
mencionarse a nivel cardiovascular la bradicardia con una incidencia del 4%, disección de
la arteria coronaria (5%) y edema (2%); también puede verse afectado el sistema nervioso
central con mareos (3%), fiebre (>1%), cefalea (>1%) y reacción vasovagal (2%); a nivel
del aparato genitourinario se observa dolor pélvico con una incidencia del 6% (12).
El uso de tirofiban con aspirina y heparina se encuentra asociado con un incremento en el
sangrado, comparado con el tomar la aspirina y heparina solas; sin embargo la eficacia del
tirofiban mejora. El riesgo de sangrado se ve aumentado cuando se utilizan trombolíticos,
anticoagulantes orales, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, dipiridamol, ticlopidina
y clopidogrel. Debe evitarse el uso concomitante de otros antagonistas de IIb/IIIa. Las
cefalosporinas que posean una cadena lateral de MTT, teóricamente, pueden incrementar el
riesgo de hemorragia (12).
La levotiroxina y el omeprazol disminuyen los niveles de tirofiban; sin embargo, la
importancia clínica de esta interacción aún debe ser demostrada. El tirofiban no es
compatible con el diazepam (12).
• Eptifibatide
Este agente antiplaquetario es empleado en el tratamiento de pacientes con síndrome
coronario agudo (UA/NQM), lo que incluye pacientes que deben ser manejados
clínicamente o aquellos que experimentan una intervención coronaria percutánea (PCI),
incluyendo PTCA (12).
La eptifibatide es un heptapéptido cíclico que bloquea al receptor plaquetario glicoproteína
IIb/IIIa, el sitio de unión para el fibrinógeno, el factor von Willebrand y otros ligandos. La
inhibición de la unión a este receptor común final bloquea reversiblemente la agregación
plaquetaria y previene la trombosis (12).
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La eptifibatide se encuentra contraindicado en casos de hipersensibilidad al fármaco o
alguno de los componentes del producto; cuando se presenta sangrado activo anormal o
historia de diatesis hemorrágica en los últimos 30 días; historia de accidente cardiovascular
en los 30 días previos o historia de ataque hemorrágico; tampoco se recomienda en casos de
hipertensión severa (presión sanguínea sistólica >200 mm Hg o presión sanguínea
diastólica >110 mm Hg) no controlada adecuadamente por una terapia antihipertensiva;
cirugía mayor en las 6 semanas previas; administración actual o programada de otros
inhibidores de GP IIb/IIIa parenterales; en trombocitopenia; creatinina sérica >4 mg/dL;
dependencia de diálisis renal (12).
El sangrado es la complicación más común. La mayoría de los sangrados importantes
ocurren en el sitio de acceso arterial donde se realizó la cateterización cardiaca. Cuando el
sangrado no puede ser controlado con presión, es necesario descontinuar la infusión y la
heparina. Debe emplearse con precaución en pacientes que presentan un conteo plaquetario
<100000/ mm3, retinopatía hemorrágica o con otras drogas que afecten la hemostasis.
El uso concurrente con trombolíticos no ha sido establecido como seguro. Deben
minimizarse otros procedimientos incluyendo las inserciones arterial y venosa, inyecciones
IM, tubos nasogástricos, etc. (12).
El sangrado es el principal efecto adverso relacionado al fármaco. Se ha reportado sangrado
mayor con una incidencia del 4,4 a 10,8%; sangrado menor se ha reportado en un 10,5 a
14,2%; los requerimientos de transfusión se reportan en un 5,5 a 12,8%. La incidencia de
sangrado también se relaciona a la intensidad de heparina (aPTT alcanza 50-70 segundos).
Los pacientes cuyo peso es inferior a los 70 Kg pueden presentar un incremento en el riesgo
de sangrado mayor (12).
Otras reacciones adversas incluyen la hipotensión a nivel cardiovascular, en el sistema
neuromuscular y esquelético se presenta dolor de espalda, y a nivel local se observa
reacción en el sitio de inyección. Con una incidencia de un 1,2 a 3,2% se presenta
trombocitopenia, a nivel hematológico (12).
La efectividad de la eptifibatide puede ser incrementada por otras drogas que afectan la
hemostasis, incluyendo los trombolíticos, anticoagulantes orales, agentes antiinflamatorios
no esteroidales, dipiridamol, heparina, heparinas de bajo peso molecular, ticlopidina y
clopidogrel. Debe evitarse el uso concomitante con otros inhibidores IIb/IIIa. Las
cefalosporinas que contienen una cadena lateral MTT pueden, teóricamente, aumentar el
riesgo de hemorragia. El uso con aspirina y heparina puede incrementar el sangrado,
comparado con el tomar la aspirina y heparina solas. Sin embargo, la aspirina y heparina
fueron utilizadas concurrentemente en la mayoría de pacientes durante los principales
estudios clínicos de la eptifibatide (12).
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Debe ser administrada en la misma línea IV que el alteplasa, atropina, dobutamina,
heparina, lidocaína, meperidina, metoprolol, midazolam, morfina, nitroglicerina,
verapamilo, salina normal (la infusión debe contener más de 60 mEq/L de KCl) o salina
normal/D5W (la infusión debe contener más de 60 mEq/L de KCl) (12).
A continuación se presenta una tabla comparativa de los antagonistas del receptor
glicoproteína IIb/IIIa (12):
TABLA 3. Comparación de los antagonistas del receptor GP IIb/IIIa.
Tirofiban
(Aggrastat®)
Eptifibatida (Integrelin®)
Mimetiza secuencia de proteína
nativa en receptor
Lenta (>48 h)
Mimetiza secuencia de
proteína nativa en
receptor
4-8 horas
No (efecto desaparece en
4-8 h)
Rápido (2 h)
Rápido (2 h)
Sí
Sí
No
No
No
Sí
Sí
Cuando hay PCI
programado
No
No
Cuando hay PCI
programado
Sí
No
Cuando hay PCI programado
Abciximab (ReoPro®)
Tipo
Mecanismo de acción
Vida media biológica
Reversible con infusión
plaquetaria
Velocidad de
reversibilidad (retorno
de función plaquetaria)
Actividad vitronectina
Uso aprobado por FDA
en
PCI
Coronary stents
Angina inestable prePCI
Angina inestable,
estabilización médica
Dosis aprobada por FDA
en
PCI
Impedimento estérico y
cambios
conformacionales
12-24 horas
Sí
0,25 mg/Kg bolo
seguido de 0,125
mcg/Kg/min en infusión
(máx.: 10 mcg/min) por
12 h
Dosis aprobada por FDA 0,25 mg/Kg bolo
para estabilización de
seguido de 10 mcg/min
angina inestable
en infusión por 18-24 h,
concluyendo 1 h postPCI
Volumen de inyectable
(contenido total de
droga/vial)
Requerimientos de
almacenaje
Vial 5 mL (10 mg)
Refrigerar, no congelar
ni agitar
4-8 horas
No (efecto desaparece en 4-8 h)
Sí
No aprobado para uso en 135 mcg/Kg bolo seguido de 0,5
PCI programado
mcg/Kg/min en infusión por 2024 h
0,4 mcg/Kg/min por 30
min seguido de 0,1
mcg/Kg/min en infusión
mediante angiografía o
12-24 h después de PCI
subsecuente
Vial 50 mL (12,5 mg) y
500 mL solución
premezclada (25 mg)
A temperatura ambiente,
no congelar, proteger de
la luz
180 mcg/Kg/bolo seguido de 2
mcg/Kg/min en infusión hasta
su salida, proceso CABG o más
de 72 h
Vial 10 mL (20 mg)
y vial 100 mL (75 mg)
Refrigerar y proteger de la luz
hasta que se administre
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Serie de Actualización Profesional 2003
CIMED-Centro Nacional de Información de Medicamentos, 20 años a su servicio
INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica.
Teléfonos: (506) 207 5495 – 207 3330 – 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: cimed@farma.ucr.ac.cr
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