“III JORNADAS REGIONALES DE ARQUITECTURA, INGENIERÍA Y ESTERILIZACIÓN HOSPITALARIA” 31 de mayo y 1 de junio de 2007 Esterilizació Esterilizaci ón por radiació radiación OBJETIVOS Las radiaciones ionizantes se utilizan para tratar una gran diversidad de productos con distintos objetivos: descontaminació n esterilizació n Lic. Celina I. Horak Centro At ómico Ezeiza Comisión Nacional de Energía Atómica horak@cae.cnea.gov.ar p r o l o n g a c i ón de vida útil de alimentos desinsectaci ón inhibición de brotación Modificaci ón p r o p i e d a d e s eliminación d e m i c r o o r g a n i s m o s causantes de enfermedades APLICACIONES ØP r o d u c t o s de Uso Médico APLICACIONES ØP r o d u c t o s ØA l i m e n t o s ØI n s u m o s ØB a n c o ØA l i m e n t o de Tejidos ØP r o d u c t o s Odontol ógicos ØE n v a s e s ØP r o d u c t o s farmacéuticos ØC o s m é t i c o s EL PROCESO Los productos y/o materia prima se exponen a la radiació n durante un t i e m p o p r e d e t e r m i n a d o, o el necesario para que los productos absorban la e n e r gí a s u f i c i e n t e p a r a a l c a n z a r e l objetivo buscado otros uso veterinario para bioterios para mascotas ØM a t e r i a l de laboratorio ØM a t e r i a l a pí c o l a ØO b r a s de arte y antigü edades ØO t r a s aplicaciones ¿Es un proceso seguro? Øe n n i n gú n m o m e n t o e l p r o d u c t o e s t á en contacto con la fuente de radiaci ón Øl a energía involucrada no activa al producto expuesto ØI n s t a l a c i ó n con alto nivel de seguridad y personal capacitado Lic. Celina Horak PRINCIPALES VENTAJAS ¿Es un proceso seguro? Ø El tiempo de irradiaci ón es el Ø ú nico par ámetro a controlar alto grado de penetraci ó n controlada: durante el proceso Ø los productos son tratados en su embalaje final evitando riesgo de recontaminaci ó n posterior Al final del proceso se verifica que todo el producto haya recibido una dosis comprendida en el rango especificado PRINCIPALES VENTAJAS Øl a r a d i a c i ón n o d e j a r e s i d u o s productos procesados: en PRINCIPALES VENTAJAS los Ø no hay aumento significativo temperatura de los productos: de la se pueden tratar materiales sensibles al calor FUENTES DE RADIACIÓN ØF u e n t e s 137 r a d i a c t i v a s i n d u s t r i a l e s (6 0 C o , Cs) ØM á q u i n a s g e n e r a d o r a s d e r a d i a c i ón Má q u i n a s d e r a y o s X ( 5 M e V ) A c e l e r a d o r e s d e e l e c t r o n e s ( 1 0 M e V) Lic. Celina Horak es el único alta confiabilidad del proceso posibilidad de uso inmediato Ø e l t i e m p o d e i r r a d i a c i ón pará metro a controlar: Ø No requiere e s t e r i l i z a c i ó n: tratamiento una vez tratado el producto puede consumirse inmediatamente ESQUEMA DE PLANTA DE IRRADIACIÓN p o s t- INSTALACIONES SEGURAS En Argentina, REGULATORIA organismo nuclear y es la AUTORIDAD NUCLEAR (ARN) el que regula la actividad tiene a su cargo el otorgamiento de autorizaciones y licencias, así como la fiscalizació n de cumplimiento de las normas y requerimiento que de ella deriven ETAPAS DEL PROCESO DE IRRADIACIÓN REQUISITOS PARA LA OPERACIÓN DE PLANTAS ØL i c e n c i a instalaci ó n ( A R N ) ØP e r s o n a l Licenciado con A u t o r i z a c i ó n E s p e c íf i c a v i g e n t e (ARN) ØD o c u m e n t a c i ó n Mandatoria actualizada DOSIS ØE n R E C E P C I ÓN el procesamiento por radiaciones ionizantes, la magnitud de principal ALMACENAJE i n t e r é s e s l a e n e r gí a t r a n s f e r i d a a l P R E P A R A C I ÓN Y CARGA material irradiado. I R R A D I A C I ÓN ØD i c h a DESCARGA e n e r gí a – dosis absorbida - e s l a responsable de producir en el material V E R I F I C A C I ÓN D E DOSIS REGISTROS de Operaci ó n de la irradiado el objetivo buscado ALMACENAJE ENTREGA DOSIMETRÍA DOSIS E s l a e n e r gí a a b s o r b i d a p o r u n i d a d d e masa de producto L a d o s i m e t ría e s l a m e d i c i ó n absorbida mediante el dos í metros y permite conocer: dosis absorbida D= E (Joule) = G y m ( k g) ( SI) de la dosis uso de distribuci ó n de tasa de dosis Uniformidad de Dosis Es la herramienta fundamental para el control del proceso de irradiaci ó n Lic. Celina Horak BUENAS PRÁCTICAS DE IRRADIACIÓN D a d o q u e e l p r o c e s o d e i r r a d i a c i ón es parte del proceso de fabricació n BUENAS PRÁCTICAS DE IRRADIACIÓN Bá s i c a m e n t e c o m p r e n d e n : validaci ó n d e l p r o c e s o del producto, las instalaciones deben a p l i c a r b u e n a s p rácticas de control de proceso de rutina irradiació n. revalidaciones peri ó dicas Sistema de Gestió n de Calidad ETAPAS DEL PLAN DE VALIDACIÓN DEL PROCESO DE IRRADIACIÓN VALIDACIÓN Programa documentado que provee un ØC a l i f i c a c i ó n del producto y envase alto grado de seguridad de que un ØC a l i f i c a c i ó n de la instalació n proceso específico producirá en forma consistente un producto que cumple con ØC a l i f i c a c i ó n del proceso utilizando un producto real los atributos de calidad y especificaciones predeterminadas ØV e r i f i c a c i ó n y aprobación elementos anteriores ØM a n t e n i m i e n t o ESQUEMA DE VALIDACIÓ N (ISO 11137:06) CALIFICACION DEL PRODUCTO Dosis máx i m a Dosis mínima CALIFICACIÓ N DE LA INSTALACIÓN Documentació n Ensayo Calibració n Mapeo de dosis CALIFICACIÓ N DEL PROCESO Esquema de carga del producto Mapeo de dosis del producto CERTIFICACIÓ N Acumulación de documentació n y evaluación Revisió n y aprobació n MANTENIMIENTO DE LA VALIDACI ÓN Programa de calibració n Lic. Celina Horak Recalificació n del irradiador Auditoría de dosis de esterilización de la validació n de los CALIFICACIÓN DEL PRODUCTO Objetivo Radiación Øe s t a b l e c e r Ø Efecto biológico sobre los microorganismos organismos/medio ↓ cambios químicos ↓ cambios biológicos ↓ muerte la dosis esterilizante d e t e r m i n a r l a d o s i s má x i m a a l a q u e puede someterse el producto sin deterioro de su funcionalidad Factores que influyen sobre la radiosensibilidad: Efecto de las radiaciones ionizantes sobre los organismos Ø Tipo de organismo Ø E f e c t o d i r e c t o: Ø Estado fisiológico del organismo Ø E f e c t o i n d i r e c t o: Ø Composición del medio Reacci ó n de los radicales libres con los compuestos del medio Ø Dosis Ø Condiciones de irradiación Genoma celular: sitio significativo para inducir muerte. (temperatura, tasa de dosis) Ø Condiciones ambientales previo, durante y posterior a la irradiación Efecto de las radiaciones ionizantes sobre el organismo Cambios en ADN Alteración en la membrana Alteració celular Alteració Alteraci ón mitocondria Desorden metabó metab ólico Muerte Lic. Celina Horak - Ionizaci ó n - E x c i t a c i ón Sobrevida (reparaci ón ADN) Radio sensibilidad de organismos kGy 100 10 1 0,1 0,01 0,001 DL50 Virus; bacterias radio -resistentes, Esporos bacterianos Bacterias vegetativas, hongos, levaduras Parásitos Insectos Mamíferos Radio-sensibilidad de los microorganismos Virus •esporas bacterianas •levaduras y bacterias vegetativas Número de sobrevivientes • Curva de inactivación 100 75 50 •hongos Curva de inactivación Log Nº org. sobrevivientes Log N = Log N0 4 – D — D10 Dosis (kGy) -2 -4 0 2 6 14 20 Dosis (kGy) Es la dosis necesaria para reducir el 90% o reducir 1 ciclo de logaritmo de una 2 0 0 Valor D10 8 6 N = N0.10-kD 25 población homogénea de microorganismos, donde se asume que la muerte de los mismos siguen una D 10 reacción cinética de primer orden. -6 -8 Estéril Libre de microorganismos viables Coeficiente de seguridad de esterilidad (CSE) Probabilidad de que un microorganismo viable esté presente en una unidad de producto luego de haberse sometido a un proceso válido de esterilización Estéril: CSE 10-6 Lic. Celina Horak Factores que influyen sobre la radiosensibilidad: Curva sobrevivencia •5 • Dosis de descontaminaci ó n •4 Ø Tipo de organismo •3 Ø Estado fisiológico del organismo •2 •1 Ø Composición del medio • Dosis de esterilizaci ó n Ø Dosis •0 • -1 • 0 • -2 Ø Condiciones de irradiación • -3 • -4 (temperatura, tasa de dosis) • Dosis de esterilizaci ó n •1 •0 El producto médico específico a ser sometido al proceso de esterilizació n debe estar fabricado bajo las Buenas Pr ácticas de Fabricaci ón de Productos Médicos, para asegurar una producción uniforme y controlada del mismo. Ø Tener acceso a los servicios de un microbiolog ía competente •6 Ø Tener acceso a instalaciones o equipos que entreguen dosis desde 1 kGy, pudiendo ser: • 8 • 10 • 12 • 14 • 16 • 18 • 20 • 22 • 24 • 26 60Co ó 137Cs - Irradiadores de haces de electrones o rayos -X . • -4 (Resol. 255/94) • -5 • -6 Ø Determinación de la dosis de esterilización: Método 1, ISO 11137:2006 (ex ISO 11137:1995) Ø Determinación de la carga microbiana en el producto previa a la esterilización ØVerificación experimental de la respuesta de la microflora del producto a la radiación, si es ≤ que la Distribución Standard de Resistencias (W/G, 1979), mediante ensayos de esterilidad de 100 muestras irradiadas para un CSE de 10-2 . •Lotes producción frecuentes (>1/3 meses) Determinació n de dosis sobre 3 lotes consecutivos •Lotes producción infrecuentes (<1/3 meses) ó únicos Determinació n de dosis sobre 1 lote Se debe tener en cuenta que los niveles energía y tasa de dosis de estos equipos sean similares a aquellos usados en el proceso de esterilizació n del producto. Curva de inactivación 8 6 4 2 Dosis de verificación Dosis esterilizante 0 -2 -4 -6 -8 Lic. Celina Horak laboratorio de - Fuentes de radiación de • Dosis (kGy (kGy ) Log Nº de organismos sobrevivientes •4 • Dosis (kGy (kGy ) Ø • Dosis de descontaminaci ó n •2 • 8 • 10 • 12 • 14 • 16 • 18 • 20 • 22 • 24 • 26 • -6 •5 • -1 • 0 • -2 • -3 •6 Requerimientos técnicos básicos para la selección de la dosis de esterilización Curva sobrevivencia •2 •4 • -5 Ø Condiciones ambientales previo, durante y posterior a la irradiación •4 •3 •2 Dosis (kGy) Determinación de la dosis de esterilización: Método – 2, ISO 11137:2006 Para el cálculo de la dosis de esterilización, se estima el valor D10 de la población natural del producto ØIrradiación de muestras (20 unidades) con 9 dosis crecientes ØEnsayos de esterilidad ØGraficación curva de dosis -respuesta ØDeterminación de la dosis de esterilización Para la definición de la dosis de esterilización de un producto se debe determinar la dosis de 3 lotes fabricados consecutivamente. Determinación de la dosis de esterilización: Método VDMAX 15 kGy - ISO 11137:2006 Ø Determinación de la carga microbiana en el producto previa a la esterilización ØVerificación experimental de la respuesta de la microflora del producto a la radiación, si es ≤ que la Distribución Standard de Resistencias (W/G, 1979), mediante ensayos de esterilidad de 10 muestras irradiadas para un CSE de 10-1 . ØConvalidación de la dosis de 15 kGy para lograr un CSE 10 -6 •Lotes producción frecuentes (>1/3 meses) Determinació n de dosis sobre 3 lotes consecutivos •Lotes producción infrecuentes (<1/3 meses) ó únicos Determinació n de dosis sobre 1 lote Fármacos estables a la radioesterilización Ø Alcaloides ( bromo neostigmina /polvo/ungü ento, atropina/ unguento, pilocarpina/polvo, cafeí n a benzoato de sodio/s l n ac. 2 0 % ) Ø Ø nicotinamida, pantotenato C a, ac. asc órbico, cianocobolamina,) Anest és i c o s ( novocaí na, Antibi ót i c o s * Sulfonamidas H i d r a t o s d e C ( a l m i d ó n, glucosa, lactosa, goma ará biga) Lic. Celina Horak Aceites, grasas, materiales oleaginosos (aceite oliva, castor, lanolina, parafina, silicona, polietilen glicol, carbopol 940). trimecaí na ) Ø Ø Ø Ø Ø (ex ISO/TR 13409:1996 y ex AAMI/TIR 27:2001) Ø Determinación de la carga microbiana en el producto previa a la esterilización ØVerificación experimental de la respuesta de la microflora del producto a la radiación, si es ≤ que la Distribución Standard de Resistencias (W/G, 1979), mediante ensayos de esterilidad de 10 muestras irradiadas para un CSE de 10-1 . ØConvalidación de la dosis de 25 kGy para lograr un CSE 10 -6 •Lotes producción frecuentes (>1/3 meses) Determinació n de dosis sobre 3 lotes consecutivos •Lotes producción infrecuentes (<1/3 meses) ó únicos Determinació n de dosis sobre 1 lote Factores que influyen en la radioesterilización de fármacos. Ø Estado físico (sólido, líquido) Ø Concentración Ø Dosis, Tasa de dosis Ø Temperatura Ø Composición del medio Fármacos estables a la radioesterilización. Antibióticos V i t a m i n a s (tiamona, riboflavina, poridoxina , Ø Determinación de la dosis de esterilización: Método VDMAX 25 kGy - ISO 11137:2006 Enzimas Hormonas (testosterona/oleoso, TSH, ACTH, LH, HC/ polvo). Ø Penicilinas ( benzil pen., ampicilina, oxacilina, cloxaciclina, dicloxaciclina, o t r o s ) Ø Cefalosporinas (c e f a z o l i n N a, cefadroxil , ceforonida, cefotoxina ) Ø Tetraciclinas ( tetraciclina base, C l H, metaciclina , oxitraciclina) Ø Otros ( estreptomicina, dihidroestreptom /sulfato , neomicina, kanamicina, o t r o s ) Radioesterilización de Productos Biológicos ØS u e r o s ØA l o i n j e r t o s Consideraciones generales para los ensayos de determinació n de la dosis de esterilización: Ø En el caso de juegos, que contiene múltiples dispositivos del mismo producto dentro de un único envase, se considera cada uno como unidad de producto. Ø Cuando contienen múltiples productos, considera cada producto individualmente. Ø En la irradiación de muestras con la dosis de verificación, la dispersión de la dosis entregada no debe ser mayor del ±10% respecto de la dosis solicitada. ( p i e l , m e m b r a n a a m n ió t i c a , hueso, cart ílagos) ØX e n o i n j e r t o s (dermis porcina, hueso bovino) ® ® ® ® Metales Vidrios MATERIALES C e r ám i c o s P o l ím e r o s • Naturales • Maderas • Papeles y cartones • A l g o d ó n y otras fibras • G o m a l át e x • Catgut • Sint ét i c o s • Plás t i c o s • G o m a s s i n t éticas • Termoestables EFECTOS SOBRE LOS POLÍ POLÍ MEROS. EFECTOS POSIBLES ØC a m b i o s en peso molecular ØF r a g i l i d a d ØM a y o r r e s i s t e n c i a té r m i c a y m e c á nica Polímero Rotura de cadenas (Degradación) Lic. Celina Horak γ ↓↓ Entrecruzamiento ØD u r e z a ØC o l o r a c i ó n permanente o reversible ØD e s p r e n d i m i e n t o de gases se Algunos polímeros naturalmente estables frente a las radiaciones ESTABILIDAD ESTABILIZACIÓ ESTABILIZACI ÓN • Poliestireno Capacidad de absorber energ ía extra sin rupturas de uniones ØA d i t i v o s • Polietileno, todas las densidades • • • • • • a r o má t i c o s ØA t r a p a d o r e s ØD e s t r u c t o r e s d e r a d i c a l e s (e j . : R- S H , I 2 ) d e p e ró x i d o s Poliamidas Poliuretanos Poliésteres EVA Goma natural Siliconas • Epoxis DETERMINACIÓN DE LA DOSIS DETERMINACIÓ MÁXIMA ØU n Ø Norma ISO 11137:06 dedicada a radioesterilizaci ó n d e p r o d u c t o s p a r a a t e n c i ón d e l a s a l u d . la la i r r a d i a -c i ó n d e d i s p o s i t i v o s o m u e s t r a s d e material con niveles de dosis variados entre 10 y 100 k G y . En cualquier caso, la Ø Norma ISO 11607:97: envases para dispositivos mé dicos esterilizados en su envase final Ø N o r m a A A M I / T I R 1 7 p r o v e e u n a g uí a p a r a l a calificaci ó n d e m a t e r i a l e s d e p r o d u c t o s a s e r e s t e r i l i z a d o s p o r r a d i a c i ó n. ENSAYOS PARA EVALUACIÓ EVALUACIÓ N DE MATERIALES • PROPIEDADES DE TRACCIÓN p r o t o c o l o tí p i c o p u e d e r e q u e r i r l a mí nima dosis a aplicar a las muestras debe ser tomando en cuenta la dosis esterilizante y el factor homogeneidad de dosis de la instalació n. ENSAYOS DE COLORACIÓ COLORACIÓN ISO/R 527 – Resistencia a la tracción ØAMARILLEO – A S T M D 6 2 9 0 - 0 5 S t a n d a r d T e s t Method for – Elongación ú ltima – Módulo de elasticidad Color Determination of Plastic Pellets – Trabajo • PROPIEDADES DE FLEXIÓN • DUREZA – Shore – Rockwell ISO 178 – A S T M E 3 1 3 - 0 5 S t a n d a r d Practice for ISO 868 ISO 2039 • RESISTENCIA AL IMPACTO ISO 180 • RESISTENCIA A LA COMPRESIÓN ISO 604 • RESISTENCIA AL RASGADO ISO Lic. Celina Horak 34 Calculating Y e l l o w n e s s and W h i t e n e s s Indices from Instrumentally M e a s u r e d Color C o o r d i n a t e s ØESPECTROMETRÍA ÓPTICA CALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN Objetivo ♣ demostrar que el irradiador y sistemas auxiliares han sido instalados y operan de acuerdo a su especificaci ó n ♣ evaluar la capacidad del mismo para realizar el proceso de acuerdo a las especificaciones del mismo. Aprobación y Mantenimiento de la Validación CALIFICACIÓN DEL PROCESO Objetivo: demostrar que el resultado del proceso aplicado al producto satisface los requisitos especificados (de acuerdo a los resultados de la Calificació n del Producto). Ø D e t e r m i n a c i ó n del P a t r ó n d e C a r g a Ø Mapeo d e irradiació n Dosis en condiciones reales de y monitoreo proceso, manipuleo durante y d e s p ué s mantenimiento dosis, de equipos producto de rutina, continuidad d o c u m e n t a c i ón. de del del la y Aprobació n Elementos Anteriores ØM a n t e n i m i e n t o de la del •FABRICANTE •Nexo Coordinador antes, irradiaci ó n, monitoreo de proceso y los Validació n •Producto médico fabricado bajo las BPF •Laboratorio de microbiologíí a microbiolog •Dosis mí mí nima de esterilizaci ó n •Laboratorio de ensayos de materiales/quí mico materiales/quí • Irradiador •Dosis má m áxima compatible • Mapeo dosimetrico y modelo de carga • Esterilizaci ó n del producto Lic. Celina Horak de (revalidaciones peri ó dicas y toda vez que se produzcan modificaciones en la instalació n, producto, sistemas o proceso) SECUENCIA DEL PROCESO DE ESTERILIZACION POR RADIACION CONTROL DEL PROCESO DE RUTINA Control ØV e r i f i c a c i ó n Gracias!! Lic. Celina Horak