Papel de las Citoquinas en la Evolución y Pronóstico de los

MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica
Papel de las Citoquinas en la Evolución y Pronóstico de los Pacientes con
Trauma Cerebral
Olivia M. Chávez Grimaldi M.D.1, María Elisa Flores Chávez M.D.2, María de los Reyes
Chacón de Petrola M.D.3, Rafael José Chávez Grimaldi M.D.4
1Médico Internista Intensivista. Magíster en Investigación. Jefe de Servicio de la Unidad de Cuidados Intensivos Adultos de la Ciudad Hospitalaria “Dr.
Enrique Tejera” de Valencia. Estado Carabobo. Venezuela
2Magíster en Inmunología Clínica. Médico Jefe del Servicio de Inmunologìa de la Ciudad Hospitalaria “Dr. Enrique Tejera” de Valencia. Estado
Carabobo.
3Especialista en Inmunología Clínica. Coordinadora de la Unidad de Investigación de Inmunología de la Universidad de Carabobo.
4
Medicina Ocupacional.
Conferencia presentada en el Simposio de Cuidados Neurológicos que se llevó a cabo durante las IX Jornadas Nacionales de Medicina Crítica y Medicina Crítica Pediátrica.
“Dr Ramón Soto Sánchez” Caracas. 20 al 23 Junio de 2005.
Correspondencia: Olivia M. Chávez Grimaldi, Hospital Metropolitano del Norte, av. Valencia n° 96-a-30, piso 2 pasillo "a" consultorio 3. Naguanagua, Estado Carabobo,
Venezuela. Teléfono: +582418676701 Ext: 8303. e-mail: ochavezgrimaldil@hotmail.com
Medicrit 2005; 2(7):149-154
RESUMEN
Se llevó a cabo una revisión sobre la importancia de las
citoquinas en los pacientes con Traumatismo Craneoencefálico Severo. Previamente se describen las generalidades de
estas sustancias, así como también las propiedades generales
del Sistema Nervioso Central. Posteriormente se evalúa la
biología de las microglias, considerando su origen celular y
embrionario, función de las mismas y su actividad inmunológica ante una agresión cerebral. Se describen a estas células como los macrófagos cerebrales y como las principales
células productoras de citoquinas durante el trauma craneoencefálico. Así mismo se hace mención, a la respuesta sistémica a la agresión en los pacientes que presentan esta patología, para analizar posteriormente la respuesta inmunológica en el Sistema Nervioso Central. Se mencionan los factores diferentes al trauma que favorecen la producción de citoquinas en estos enfermos y finalmente se concluye resaltando la importancia que tiene para el médico, lograr en
estos pacientes el mejor resultado clínico, traducido no solo
en sobrevida sino en calidad de vida, desempeñando las citoquinas un papel protagónico en la evolución y pronóstico
de los pacientes con un trauma cerebral.
SUMMARY
A revision in cytokines's importance in patients with
traumatic severe brain injury was carried out. Previously the
general outlines of these substances are described, as well as
the central nervous system’s general propeties. At a later time microglias's biology is valued, considering his cellular
and embryonic origin, of equal manner, immunogenic activity in front of a brain injury is mentioned. These cells are
described like cerebral macrofages and like cytokine's productive principal cells during head injury. In like manner the
consideration of the systemic answer for the agression in
patients the fact that they present this pathology is done, in
order to analyze at a later time the immunogenic answer in
the central nervous system. Different factors to the trauma
which favor cytokine’s production in these sick persons are
indicated. Revision is finished indicating the importance on
obtaining in these patients the best clinical result, translated
not only in be more than enough her life but as life, representing the cytokines an protagonic element in evolution
and patients's prognosis with a brain injury.
Palabras Clave: Citoquinas, Traumatismo Craneoencefálico
E
n los pacientes con Traumatismo Craneoencefálico
(TCE) se producen múltiples eventos de naturaleza
inmunológica y neuroendocrina que determinan en
gran medida su evolución y pronóstico. Las citoquinas dentro de la respuesta inmunológica generada en el
trauma cerebral representa un elemento protagónico en la
génesis de la misma. Previamente consideramos algunas generalidades sobre estas sustancias que nos permitirán un mejor abordaje del tema.
GENERALIDADES
Las citoquinas son proteínas de bajo peso molecular producidas por diferentes tipos de células del sistema inmune
(macrófagos, linfocitos T, NK) y celular no inmune (fibroblastos, células endoteliales). Anteriormente se hablaban de
linfocinas, monocinas o interleukinas; según fueran producidas por linfocitos, monocitos, macrófagos o los leucocitos
polimorfonucleares respectivamente.1 Dentro de las citoquinas se agrupan las interleukinas, quimiocinas, interferones,
factores estimuladores de colonias, factores de crecimiento,
FNT. Existen un total de 18-22 interleukinas, unas consideradas proinflamatorias y otras con efecto antiinflamatorio.2
De ellas las más estudiadas dentro de las patologías cerebrales de origen metabólico, endocrino, infeccioso y en trauma cerebral y que han sido purificadas y determinado sus
niveles en plasma, suero y otros fluidos son : las interleukinas 1,2,6,8, Factor de Necrosis Tumoral (FNT) alfa y beta
que son interleukinas proinflamatorias y las interleukinas
4,10,13 y Factor de Agregación Plaquetaria (FAP) que son
interleukinas antiinflamatorias.3-10
PROPIEDADES GENERALES
DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La base anatómica de las funciones del Sistema Nervioso
Central (SNC), es el tejido nervioso, cuya unidad principal
son las células nerviosas o neuronas, las cuales son unidades
especializadas para la propagación del impulso nervioso. Su
nivel de diferenciación es tal que es incapaz de reproducirse,
pero a la vez resalta de manera importante para su función
las propiedades de excitabilidad, conductibilidad y trofismo.
Las células de sostén del SNC se agrupan bajo el nombre de
neuroglia o células gliales ("pegamento neuronal"). Son 510 veces más abundantes que las propias neuronas. Existen
tres tipos de células gliales, las microglias, los astrocitos y
los oligondendrocitos. Las células satélites o células de
Schwann y las células del epéndimo se pueden considerar
células gliales periféricas.11 Las glias representan no sólo el
tejido de sostén, desde el punto de vista espacial, sino también desde el punto de vista metabólico, endocrino e inmunológico.12
Biología de las Microglias
Las microglias son macrófagos que tienen un cuerpo muy
pequeño y prolongaciones cortas, cumplen funciones de defensa y son las únicas células de origen mesodérmico en el
tejido nervioso. Las microglias son células representantes
del sistema inmunológico en el SNC. Si bien pueden permanecer en estado quiesciente durante largos periodos de tiempo, pueden modificar su comportamiento en respuesta a diversas señales provenientes del entorno celular. La transformación desde un estado inactivo hasta macrófagos fagocíticos cerebrales, está estrictamente controlada y acompañada
por la producción de sustancias que incluyen citoquinas, aminoácidos excitatorios (glutamato) y radicales libres por
medio de los cuales las microglias activadas se comunican
con otras células del cerebro y del sistema inmunológico.
De este modo, representan una defensa esencial del huésped, pero pueden ser también responsables de la destrucción
de tejidos y de la muerte neuronal. Por esta razón, los macrófagos cerebrales son considerados hoy, como un elevento importante en la patogenia de enfermedades inflamatorias
agudas, crónicas y neurodegenerativas. Además, representan
un sitio de acción de futuros fármacos neuroprotectores.13
Se reconoce que las microglias tienen origen en los monocitos sanguíneos e invaden el cerebro muy tempranamente durante el desarrollo. Luego en la etapa postnatal cambian
su morfología y se diferencian en células altamente ramificadas con poca actividad fagocítica y enzimática. Cuando
sobreviene un estímulo fisiológico o patológico, las microglias se activan constituyendo macrófagos cerebrales. Este
proceso de activación se caracteriza por proliferación, aumento en la expresión de moléculas propias de los macrófagos (por ejemplo del número de antígenos del complejo de
histocompatibilidad (MHC), y finalmente, por cambios morfológicos (adoptando un fenotipo similar a los macrófagos
ameboides con propiedades fagocíticas y migratorias), pueden presentar antígenos a los linfocitos T y tienen capacidades citotóxicas que se llevan a cabo por varios mecanismos,
conduciendo además a la producción o secreción de citoquinas en el tejido cerebral.14
La activación de las microglias puede ser estimulada por
daño cerebral, isquemia, traumatismo, procesos infecciosos
y degenerativos; incluso la reacción microglial se puede observar si la lesión es lejana (como por ejemplo en el sistema
nervioso periférico), induciendo a la expresión del antígeno
de MHC clase I y II. Los astrocitos también responden en
forma vigorosa ante un proceso inflamatorio, ellos aumentan su número y tamaño y expresan moléculas indetectables
en astroglias inactivas, que incluyen antígenos de MHC clase I. Los astrocittos activados favorecen la destoxificación
de aminoácidos excitatorios como el glutamato, producen
antioxidantes, como el superóxido dismutasa y son capaces
de eliminar el exceso de potasio extracelular, contribuyendo
en forma importante a la protección del tejido cerebral.13
¿QUÉ OCURRE EN EL PACIENTE
CON TCE DESDE EL PUNTO
DE VISTA SISTÉMICO?
Al producirse un determinado estímulo agresor, en este
caso un TCE, el organismo va a responder a través de una
serie de componentes neuroendocrinos y humorales con el
fin de lograr un equilibrio. Se va a producir una respuesta
considerada UNIVERSAL, porque no distingue al estímulo
que la desencadena, estructural porque mantiene siempre
unas relaciones constantes entre sus elementos y proporcional a la intensidad del agente agresor que la provoca.15,16 En
los receptores los estímulos se traducen en un grupo definido de señales aferentes que se transmiten al SNC por vías
nerviosas específicas. En el SNC, dichos impulsos se integran con otros y se genera un grupo definido de impulsos eferentes; a su vez, éstos estimulan o inhiben la liberación de
innumerables efectores neuroendocrinos, que producen
cambios fisiológicos orientados a corregir las alteraciones
de la homeostasis.17 Los fenómenos que ocurren después de
la lesión suelen ser respuestas graduadas; esto es, entre más
intenso sea el daño, más intensa será la respuesta. Las reacciones por lo regular se intensifican hasta alcanzar un nivel
máximo.18 El comienzo inmediato de la liberación de hormonas depende de un reflejo activado por nervios aferentes.
Aunque la intensificación refleja de la actividad simpática
ocurre sólo en el bulbo raquídeo o la médula espinal, al parecer requiere coordinación hipotalámica semejante a la observada en el control de la liberación de las hormonas de la
adenohipófisis.19
Fases de la Respuesta Sistémica a la Agresión
La respuesta a la agresión fue dividida por Cuthbertson
en 1942 en una fase inicial llamada "ebb" o hipodinámica,
otra llamada "flow" o hiperdinámica y otra anabólica o de
reparación. Actualmente se admite una división más adecuada a la realidad en donde se establece que el proceso de agresión es dinámico y no obligatoriamente consecutivo. Se
describen cuatro fases; una primera fase (Fase I) o Aguda
que comienza en el instante de contacto del organismo con
el agente agresor, tiene una duración de 2 o 3 días. Si la evolución es favorable concluye con la Fase II o de reparación.
Puede ocurrir que la evolución no sea buena, bien por la
magnitud del agente o por el mal manejo del paciente e iniciarse la fase III o de reactivación. Si el curso de la enfermedad sigue siendo adverso se entrará en la fase de disfunción/
fallo multiorgánico, o fase IV, que frecuentemente conduce
a la muerte.20 En la Fase II intervienen las citoquinas antiinflamatorias, una vez activadas los macrófagos y linfocitos
T ; con una respuesta antiinflamatoria de compensación para
mantener la homeostasis. En la Fase III y IV predomina el
efecto de las citoquinas proinflamatorias ya mencionadas.
Así mismo las citoquinas modulan una cascada de mediadores que son los responsables de los signos clínicos locales de
la inflamación, como son el complemento, las prostaglandinas, los leucotrienos, entre otros. 21-23
¿QUÉ OCURRE EN EL PACIENTE CON
TCE A NIVEL DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL?
Papel de las Citoquinas a Nivel del Sistema Nervioso Central ante un Trauma Cerebral
El Sistema inmunológico en el Sistema Nervioso Central
(SNC) se comporta diferente que a nivel sistémico. En el tejido cerebral, además de las células especializadas para la
conducción de estímulos tenemos las glías o células de sostén, que como mencionamos ya cumplen funciones metabólicas, endocrinas e inmunológicas.24 Las microglias son las
células mayormente involucradas en la producción de citoquinas, a nivel del SNC, son consideradas los macrófagos
del SNC; originadas a partir de monocitos sanguíneos que
invaden el tejido cerebral; migrando en etapas tempranas del
desarrollo. Luego en etapa post natal cambian su morfología
y se diferencian en macrófagos, manteniéndose en estado
quiescente durante largos períodos de tiempo y ante un estímulo, en este caso un trauma cerebral, se activan induciendo
la producción de citoquinas y con todas las propiedades de
los macrófagos. (fagocitosis, activación de linfocitos T entre
otras).14 Al producirse el daño del tejido cerebral, la isquemia cerebral conduce como sabemos a una falta de ATP que
perturba el funcionamiento de la bomba Sodio-Potasio ATP
asa, incrementándose de forma progresiva la conductancia
del potasio que lleva a la salida masiva de potasio, con aumento del mismo en el espacio intercelular, lo cual puede
despolarizar las microglias por medio de un canal de potasio
entrante que conduce a su activación; debido a que estas células carecen de corrientes salientes rectificadoras, incluso
una pequeña corriente entrante conduce a la despolarización
de la membrana de las microglias, favoreciendo su activación con producción de citoquinas; asi como también favorece los cambios ya descritos en estas células que contribuyen a la estimulación de la cascada inmunológica en el tejido cerebral. La activación de las microglias ocurre incluso
cuando no se ha producido el daño neuronal, siendo un marcador temprano y sensible.14,25 Se ha descrito activación de
las microglias a distancia del sitio de la lesión, como es el
caso de isquemia en los núcleos de la base que conduce a la
activación de microglias en el hipotálamo y por ende a la
producción de citoquinas. En la Revista de Am J Physiol
Cire del año 2004 se publica una investigación llevada a cabo en ratas en las cuales se indujo un infarto del miocardio y
posteriormente se determinaron FNT en plasma y tejido cerebral, demostrándose así la producción a distancia de este
marcador en el SNC. Se plantea incluso en este estudio la
utilización de pentoxifilina para disminuir la producción de
esta citoquina y así disminuir la incidencia de insuficiencia
cardiaca post infarto del miocardio.26
Los astrocitos también contribuyen a la producción de
citoquinas, específicamente la interleukina, ellos son capaces de activar a las microglias e igualmente las microglias
favorecen su activación. Los oligodendrocitos contribuyen
muy poco a la producción de estos mediadores en el SNC,
produciendo solo escasa cantidad de interleukinas 18.27 Una
barrera hematoencefálica intacta tiende a favorecer la participación de las microglias en el sitio donde se produce el
trauma, tal como ocurre en los TCE cerrados.28,29 En los
TCE abiertos, como en una herida penetrante, herida por ar-
ma de fuego, que causa un daño directo de los vasos sanguíneos con ruptura de la barrera hematoencefálica y destrucción neuronal aguda, además de la activación de las microglias, hay migración de neutrófilos y monocitos en los bordes de la herida y de linfocitos T periféricos, los cuales inducen a la producción de citoquinas, en este caso de origen
periférico.30 No obstante hay evidencias demostradas de que
la disfunción de la barrera hematoencefálica no influye en
forma importante en un mayor ascenso de las citoquinas en
el líquido cefalorraquídeo (LCR), tal y como se demuestra
en un estudio publicado en la revista de Shock en el año
2001 en donde se determinaron los niveles de interleukinas
6,8 y 10 en plasma y en el LCR, después de un TCE severo,
observándose un aumento significativo, sobre todo de las
interleukinas 6 y 8 en el LCR cuando se comparan con los
niveles en el plasma, independientemente de la presencia o
no de disfunción de la barrera hematoencefálica.31,32 En una
barrera hematoencefálica intacta las citoquinas penetran al
cerebro desde la periferia por un movimiento transcelular de
simple difusión, favorecido por el tamaño molecular y la naturaleza hidrofílica de las mismas. Cuando existe alteración
de la barrera hematoencefálica el pasaje de estas moléculas
se lleva a cabo por un mecanismo de transporte transcelular
saturable; sin embargo ello no ha demostrado tener un efecto significativo en el SNC al momento de producirse el trauma cerebral.33 En el trauma cerebral, aún con disfunción o
alteración de la BHE la producción de las citoquinas en el
SNC está representada en su mayoría por la activación de
las microglias y los astrocitos, tal y como se ha demostrado
en estudios publicados en Br J Anaesth. 1997; en donde se
determinó las citoquinas a nivel de la carótida y en la yugolar en pacientes con TCE; determinaciones que se realizaron
a las 24, 48 y 96 horas del trauma; obteniéndose un gradiente importante al comparar ambos valores, mayores a nivel
venoso, demostrándose así una producción intrínseca de
citoquinas en el SNC aún con disfunción de la barrera hematoencefálica.34 De esta manera podemos decir que en el
sitio de la lesión se desencadena igualmente una respuesta
inflamatoria en donde se van a producir tanto citoquinas
inflamatorias como antiinflamatorias y dependiendo del equilibrio entre ambos grupos de citoquinas será la respuesta,
favoreciéndose la inflamación o la respuesta antiinflamatoria compensadora, lo cual determinará o marcará una pauta
en el desarrollo de complicaciones posteriores como lo es el
edema cerebral y el Síndrome de Hipertensión Endocraneana.
¿CUÁLES SON LOS FACTORES
DIFERENTES AL TRAUMA
CEREBRAL QUE FAVORECEN
LA PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS
EN EL SNC EN LOS PACIENTES
CON TCE?
1- En primer lugar tenemos la respuesta neuroendocrina; al
iniciar el tema dijimos que había una respuesta inmunológica de la cual venimos hablando y una respuesta neu-
roendocrina. Esta respuesta neuroendocrina viene dada
por el sistema de estrés, representada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y por el sistema simpático. En un grado mayor el eje HHA es capaz de inhibir la
síntesis de citoquinas o a sus receptores; (especialmente
las interleukinas 1,6 y el FNT y la interleukina 2. Es
bien conocido el efecto antiinflamatorio e inmunosupresor de los corticoides. El cortisol influye tanto a nivel
periférico como a nivel del SNC, inhibiendo la
producción de citoquinas proinflamatorias; así mismo
estas citoquinas actúan a nivel del hipotálamo y de la hipófisis estimulando la síntesis de corticotropina y la adrenocorticotropa, existiendo por tanto una relación bidireccional entre ambos sistemas (inmunológico y neuroendocrino).35
2- Las enfermedades coexistentes como las patologías
cerebrales crónicas de tipo degenerativas, metabólicas,
cerebrovasculares e incluso psiquiátricas pueden producir elevación de las citoquinas en el SNC y conducir a
alteraciones previas de estas sustancias en los pacientes
con TCE.36,37
3- Numerosos medicamentos pueden favorecer la
producción de citoquinas en el tejido cerebral, se ha
descrito que el uso de vasopresores como la norepinefrina pueden conducir a un ascenso importante de las citoquinas cerebrales en los pacientes con TCE con inestabilidad hemodinámica. 38
4- La calidad del volumen circulante eficaz del cual depende en parte las condiciones hemodinámicas del paciente
puede influir en la elevación de estos marcadores.
5- Dolor y emociones. El estado de estrés condicionado por
el trauma cerebral.39
6- Los cambios de la temperatura corporal.
7- Las infecciones.
8- Los factores psicológicos, la estimulación neurológica.
Es evidente que el conocimiento cada vez mejor de todos
estos eventos fisiopatológicos pueden contribuir a un mejor
manejo de todos estos pacientes, al tener claro todos aquellos factores a través de los cuales se desencadena toda esta
cascada inmunológica en el trauma cerebral. Así mismo todo ello puede sugerir un blanco terapéutico en el campo de
la neuroprotección, actuando directamente en el bloqueo de
los receptores específicos de las citoquinas o inhibiendo directamente a las citoquinas mediante anticuerpos anticitoquinas , tal y como se ha hecho con el FNT, en donde se han
creado incluso receptores solubles del FNT.40
Hasta el momento no se describen fármacos dirigidos al
bloqueo de estas sustancias, pero si existen revisiones en las
cuales se plantea esta posibilidad como un futuro probable
dentro del campo de la neuroprotección. Se hace necesario
por tanto un conocimiento cada vez mejor de la respuesta
inmunológica en el SNC durante el trauma cerebral, siendo
este sistema junto con el sistema neuroendocrino los dos pilares fundamentales que protagonizan los eventos fisiopatológicos que se ponen en marcha en el TCE y que determinarán la evolución y el pronóstico de estos enfermos.
Es preciso conocer y analizar todos estos conceptos que
determinarán en definitiva la calidad de vida del paciente
con un trauma cerebral, ya que la meta en el tratamiento debe ir dirigida no solo a superar el trauma sino también a lograr una mejor y mayor calidad de vida. Queda mucho por
conocer en el campo de la Inmunología del SNC, conocimientos valiosos que nos permitirán prevenir y manejar más
adecuadamente todas las complicaciones de estos enfermos
y así obtener un mejor resultado clínico traducido no solo en
sobrevida sino en calidad de vida. Ante la muerte inevitable
no podemos luchar, pero al superar el trauma, buscamos una
recuperación óptima del paciente que le permita tener una
vida digna.41
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editores@medicrit.com
REFERENCIAS
1- Blatteis, C.M. (1990). Neuromodulative action of cytokines.
Yale J Biol Med. 63:133-146.
2- Chirinos, M.J. (2001). Neuroendocrinoinmunología De La
Respuesta De Fase Aguda La Revista Médica del C.I.E.M.
http://www.ucsm.edu.pe/ciemucsm/larev/neuro.htm
3- Brady, L.; L.S Lynn y Colab. (1994). Systemis interleukin-1
induces early and late patterns of c-fos mRNA expresion in
brain. J. Neursci. 14:4951-4964.
4- Katsuura, G.P.E. Gottschall y Colab.(1988). Identification of a
hihh affinity receptor for interleukin-1 beta in rat brain.
Biochem. Biophys.Res.Commun.156:61-67. (Medline).
5- Nieto-Sampedro, M; Berman, M.A. (1987). Interleukine-1Like Activity In Rat Brain: Sources, Targets, And Effect On
Injury. J Neurosci Res. 17(3):214-9.
6- Lowry, S.F. (1993). Hormone And Cytokine Regulation Of
Injury Metabolism. En Yearbook of Intensive Care and
Emergency Medicine. Ed. Vincent L. 3-11.
7- Ransohoff, R.M; and Beneviste, E.N; ed.(1996). Citokines And
The CNS. Boca Raton: CRC Press,
8- Ransohoff, R.M; and Beneviste, E.N; ed.(1996). Citokines And
The CNS. Boca Raton: CRC Press,
9- Tasci, A y Colab. (2003). Prognostic Value Of Interleukine-1
beta Levels After Acute Brain Injury. Neurol Res Dic 25(8):
871-4.
10- Williams, J.G; Maier, R.V. (1992). The Inflamatory Response.
J. Intensive Care. 7: 53-66.
11- http://www.neuranatomia.com/histologia.htm.
hbravo@merd.puc.cl Histología Y Sistematización del SNC.
12- http://omega.ilce.edu.mx:3000/sites/volumen3/ciencia3/130/ht
m/sec-8.htm. Las Células Del Sistema Nervioso Nervioso.
13- Solomon, G.F. (1998). Immune & Nervous System
Interactions. Malibu: Fund for Psychoneuroimmunology.
14- http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/jairo/Neurobi
oquimica/microglia.htm. Biología De Las Microglias Y Los
Macrófagos Cerebrales. (1993).
15- Garcia De Lorenzo y Mateos, A. Pérez, C; Jimenez, L.M.
(1993). Respuesta Orgánica A La Agresión. Utilización De
Substratos En Avances en Nutrición Hospitalaria. Ed.
Universidad de Zaragoza. 1-17.
16- Schwartz, Seymour L. (1990). Principios De Cirugía.
Respuestas Endocrinas Y Metabólicas A La Lesión. Editorial
Interamericana. Quinta Edición. 1-59.
17- Curling, T.B. (1842). Respuesta Sistémica A La Agresión.
Trans. Med-Chir. Soc. Lond. 25:260.
18- Peitzman. Hemorragie Shock. Curr. Probl. Surg. 32(11):9251002 1995.
19- Chrousos, G.P (1995). The Hipotalamic-Pituitary-Adrenal
Axis And Mediaded Inflamation. N. Engl. J. Med. 332:13511362.
20- Garzia De Lorenzo y Colab, Respuesta Orgánica a la Agresión.
En Avances en Nutrición Ed. Universidad de Zaragoza. 1-17.
1997.
21- Hernandez, Karel. M; Garcia, J.S; González, C.M; Alvarez,
P;Rodriguez, S; Garcia, M.B; Saínz, H.C. (1999). Falla
Orgánica Múltiple: Acercamiento Al Tema. Rev Cubana
Cardiol. Cir. Cardiovas. 13(1): 61-71.
http://bvs.sld.cu/revistas/car/voll13-1-99/car10199.htm
22- Franzen, R y Colab. (2004). Nervous System Injury: Focus On
The Inflammatory Cytokine Granulocyte-Macrophage Colony
Stimulating Factor. Neurosci Lett. 6;361(1-3):76-8.
23- Valdez Urzua, J. (2000). Respuesta Metabólica Al Trauma.
Arch Cir Gen Dig. Abr.
http://www.cirugest.com/Revisiones/Cir0301/03-01.hym.
24- Valenzuela, F; Martín, J; González, J.M; Pérez, L.F. (2000).
Respuesta Sistémica A La Agresión.
http://www.multimania.com/trinche/Opin1203htm
25- Rippe, J.M; Iswin, R.S; Alpert,J; Fink, M.P.(1999). Intensive
Care Medicine. Second Edition. Little Brown and Company.
Boston/Toronto.
26- Francis Joseph,1 Yi Chu,1 Alan Kim Johnson,2 Robert M.
Weiss,1,3 and Robert B. Felder1,3 Acute myocardial infarction
induces hypothalamic cytokine synthesis. Am J Physiol Cire
del año 2004.
27- Cannela, B. Raine CS.(2204). Multiple Sclerosis: Cytokine
Receptors On Oligodendrocytes Predict Innate Regulation.
Ann Neurol. 55(1):46-57.
28- Banks, W.A; and Colab. (1995). Passage Of Cytokines Across
The Blood Brain Barrier. Neuroimmunomodulation. 2:241248.
29- Banks, W.A; and Colab. (1989). Bidirectional Trasport Of
Interleukine-1 Alpha Across The Blood Brain Barrier. Brain
Res. Bull. 23:433-437.
30- Cacerola, W; Kastin, A.J. (2003). Interacciones De Las
Citoquinas Con La Barrera Hematoencefálica. 9(10):827-834.
31- Banks, W.A; and Kastin, A.J. (1992). The Interleukin-1alpha,
1beta and -2 Do Not Acutely Disrupt The Murine Blood-Brain
Barrier. Int. J. Immunopharmacol. 14:629-636.
32- Banks, W.A; and Colab. (1994). Penetration Of Interleukine-6
Across The Murine Blood Brain Barrier. Neurosci. Lett.
179:53-56.
33- Blalock, J.D. (1984). The Immune System As A Sensory
Organ. Journal of Immunology. 132, 1070-1077
34- McKeating, EG, Andrews PJ, Signorini DF, Mascia
L.Transcranial cytokine gradients in patients requiring
intensive care after acute brain injury. Br J Anaesth. 1997
May;78(5):520-3.
35- Turnbull, Andrew y Rivier Catherine. (1999). Regulation Of
The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis By Cytokines:
Actions And Mechanisms Of Action. Physiological Reviews.
Vol. 79 (1) 1-71.
36- Solomon, George. F. (2001). Psiconeuroinmunologia: Sinopsis
De Su Historia, Evidencia y Consecuencias. Segundo
Congreso Virtual de Psiquiatría, Interpsiquis. Mesa Redonda:
Psicosomática, Febrero- Marzo
37- Tache, Y; Morley, J.E; and Brown, M.R; ed.(1989).
Neuropeptides And Stress. New York: Springer-Verlag.The
Psychoneuroimmunology Of Cancer. Oxford: Oxford
University Press.
38- Malarkey, W. (1995). The Dissociation Of Catecholamine And
Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Response To Daily Stressors
Using Dexamethasone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80(8):
2458-2464.
39- Solomon, G.F. and Moos, R.H. (1964). Emotions, Immunity,
And Disease: A Speculative Theorical Integration. Archives of
General Psychiatry. 11:657-674.
40- Rothwell, N. (2003). Interleukin-1 and neuronal injury:
mechanisms, modification, and therapeutic potencial. Brain
Bchav Inmun. 17(3):152-7.
41- Chavez, Grimaldi, Olivia M; Chávez Grimaldi Rafael J.
(2001). Hacia Una Mayor Humanización De La Medicina
Publicaciones Universidad de Carabobo. 2001. Clemente
Editores C.A.