Neurodesarrollo frente a neurodegeneración: hipótesis

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REVISIONES
Neurodesarrollo frente a neurodegeneración:
hipótesis neuroanatómicas de la esquizofrenia
E. Parellada
Especialista senior. Institut Clínic de Psiquiatria i Psicologia (ICPP). Hospital Clínic i Universitari de Barcelona.
INTRODUCCIÓN
En los últimos años, un cúmulo de evidencias procedentes de diversas neurociencias ha permitido formular
la hipótesis del neurodesarrollo que contempla la esquizofrenia como una enfermedad del desarrollo cerebral.
Aunque basada en datos no concluyentes, la hipótesis
del neurodesarrollo constituye la hipótesis integradora
más sólida de la etiopatogenia de la esquizofrenia, puesto que ha permitido organizar el rompecabezas que ha
caracterizado la investigación de la esquizofrenia. A pesar de que encontramos antecedentes primitivos de esta
hipótesis hacia principios del siglo pasado, no es hasta
las décadas de los ochenta y noventa cuando aparece su
formulación moderna por parte de los grupos, entre
otros, de Weinberger (1986, 1987) en Estados Unidos y
de Murray en Inglaterra (1987).
Con el objetivo de comprender esta teoría conviene
recordar muy brevemente las distintas etapas del desarrollo cerebral (Nowakowski, 1991) en un proceso minuciosamente programado genéticamente: formación
del tubo neural a partir del ectodermo (semana 3); proliferación celular en la zona ventricular fetal que suministra las células para el desarrollo de la corteza; migración
celular de neuroblastos siguiendo los ejes de las células
gliales desde la zona ventricular hasta la zona marginal
para formar las distintas capas del córtex (segundo trimestre); diferenciación celular; formación de conexiones mediante el desarrollo tanto dendrítico como axonal
y establecimiento de aferencias y eferencias durante la
denominada “explosión sináptica” (tercer trimestre y
primeros años posnatales), y por último “fenómenos regresivos” del desarrollo cerebral que continúan hasta la
segunda década de la vida, como son la muerte celular
preprogramada o apoptosis y la denominada poda neuronal (neuritic pruning), en la que se eliminan algunas
Correspondencia: Dr. E. Parellada.
Institut Clínic de Psiquiatria i Psicologia (ICPP).
Hospital Clínic i Universitari de Barcelona.
Institut D’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Villarroel, 170. 08036 Barcelona.
Correo electrónico: EPARELLA@clinic.ub.es
conexiones erróneas o redundantes, mientras que se estabilizan otras, en un proceso regulado por los genes del
desarrollo tardío y por la interacción con el medio ambiente a través del aprendizaje y experiencias psicológicas que afectan la plasticidad cerebral.
A continuación se presentan los principios básicos de
la formulación moderna de la hipótesis del neurodesarrollo (Weinberger, 1995; Jones y Murray, 1991; Roberts, 1991; Murray et al, 1992; Waddington, 1993a,b;
Keshavan y Murray 1997), en la que posteriormente algunos autores (Woods, 1998) también han intentado integrar aspectos neurodegenerativos controvertidos como
se expone más adelante. En nuestro medio esta hipótesis
también ha sido expuesta en soporte audiovisual (Parellada et al, 1998) y muy recientemente en forma de libro
(Obiols et al, 2001). Dicha hipótesis sostiene que en la
esquizofrenia existiría un trastorno prenatal del desarrollo cerebral que afectaría principalmente a las redes neuronales temporolímbicas y del córtex prefrontal y a sus
interconexiones. La causa de esta anomalía del neurodesarrollo sería genética en la mayoría de los casos y afectaría al desarrollo cerebral ya en el segundo trimestre
del embarazo, período en el que tienen lugar fenómenos
clave del desarrollo cerebral como es la migración celular. El inicio de la clínica, típicamente en la adolescencia tardía, se produciría cuando las estructuras implicadas alcanzan su madurez funcional (mielinización axonal, sinaptogénesis, apoptosis, eliminación o “poda” de
neuronas y sinapsis redundantes, etc.). Así, por ejemplo,
la mielinización (fenómeno que condiciona la velocidad
de la transmisión nerviosa) frontal y en la región hipocampal termina en la segunda década de la vida. De hecho, la edad de inicio más frecuente (durante el final de
la adolescencia y al principio de la segunda década de la
vida) coincide con la época en la que la maduración cerebral alcanza su plenitud. En este proceso es probable
que participen hormonas esteroides de tipo gonadal y
adrenal que actuarían como factores neurotróficos. Los
esteroides, por ejemplo, incrementan la proliferación
axonal y sináptica. Estos hechos podrían explicar la aparentemente inexplicable tendencia de la esquizofrenia a
comenzar en la adolescencia y en plena maduración sexual. Puesto que la maduración cerebral no termina en
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PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 6, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 2001
la adolescencia sino que continúa durante la edad adulta,
la teoría del neurodesarrollo sostiene que la propia actividad psicótica y otros factores ambientales pueden afectar la plasticidad neuronal y provocar efectos neurotóxicos adversos a largo plazo sobre el cerebro (p. ej., la estimulación in vitro de receptores dopaminérgicos D2
incrementa la arborización dendrítica de las neuronas del
córtex frontal; entornos hipoestimulantes producen una
regresión de espinas y dendritas neuronales). Estos hechos podrían explicar la evolución de la enfermedad hacia el deterioro, aunque se trate de un deterioro relativamente estable después de un curso inicial fulminante que
puede durar entre 2 y 5 años. También explicarían la clásica observación clínica de que los pacientes afectados
de episodios psicóticos agudos prolongados, antes de la
introducción de los neurolépticos, tenían a largo plazo un
peor pronóstico que los actuales, cuyos episodios psicóticos son rápidamente interrumpidos por los neurolépticos,
los cuales, se hipotetiza, ejercerían una acción neuroprotectora. Por este motivo algunos autores, si bien se trata
de una cuestión altamente controvertida, preconizan tratamiento preventivo con antipsicóticos en individuos con
elevado riesgo genético y con predictores neurocognitivos y conductuales de la enfermedad.
Los hallazgos procedentes de diversas líneas de investigación que constituyen los denominados “pilares” de
la hipótesis del neurodesarrollo se pueden resumir en los
siguientes:
1. La presencia en primeros episodios psicóticos de
alteraciones estructurales y funcionales descritos por la
neuroimagen.
2. La ausencia de gliosis (marcador de muerte celular
por necrosis en enfermedades neurodegenerativas) y la
presencia de desorganización de la citoarquitectura del
córtex prefrontal y temporolímbico, señalada recientemente por una nueva generación de estudios neuropatológicos y que constituyen, quizá, la evidencia más sólida
de la hipótesis.
3. La presencia de anomalías físicas menores (alteraciones de los dermatoglifos, derivado también del ectodermo)
y de alteraciones clínicas sutiles premórbidas (cognitivas,
motoras y conductuales) que traducen una “pandismaduración” del sistema nervioso central (SNC).
4. La implicación de factores no genéticos aportados
por la epidemiología, como son la posible participación
en la alteración del neurodesarrollo de factores obstétricos (mayor incidencia de complicaciones obstétricas y
perinatales), así como la exposición materna a infecciones virales durante el segundo trimestre del embarazo.
5. La genética de la esquizofrenia que empieza a contemplar la genética del neurodesarrollo.
6. Algunos modelos neurológicos y en animales que
aportan ejemplos de lesiones congénitas que permane226
cen silentes hasta la maduración de los sistemas implicados en la clínica, y que apoyan también la hipótesis
del neurodesarrollo de la esquizofrenia.
A continuación se exponen los pilares neuroanatómicos de la hipótesis aportados por la neuropatología y la
neuroimagen, tanto estructural como funcional.
ALTERACIONES
ANATOMOPATOLÓGICAS
La neuropatología constituye la evidencia más sólida
de la hipótesis del neurodesarrollo. Como defiende
Weinberger (1995), constituye la prueba de fuego o the
smoking gun de la hipótesis si se reproducen los hallazgos, puesto que se trata de alteraciones histopatológicas
sutiles y no siempre confirmadas por distintos grupos
independientes de investigadores (Bruton et al, 1990;
Hyde et al, 1991; Bogerts, 1993, 1999; Clardy et al,
1994); Arnold, 1999). Así, la ausencia de gliosis (marcador de necrosis en enfermedades neurodegenerativas),
corroborada en la mayoría de los estudios cerebrales en
la esquizofrenia, y la coexistencia de alteraciones de la
citoarquitectura del córtex prefrontal y temporolímbico
sugieren alteraciones relacionadas con el desarrollo y
maduración cerebral.
En los últimos años, varios estudios han tratado de
examinar la citoarquitectura del córtex mediante técnicas de tinción especiales, puesto que la estricta organización laminar del córtex aporta una valiosa información acerca del desarrollo del cerebro. Así, recientes estudios post mortem han señalado una desorganización
neuronal del córtex prefrontal de pacientes esquizofrénicos. Benes et al (1991) y Akbarian et al (1993a) en distintas poblaciones neuronales del córtex prefrontal (neuronas gabaérgicas, glutamatérgicas) encuentran una disminución del número de ellas en las capas superficiales
del córtex, junto a una sobrerrepresentación de las mismas en capas subcorticales y corticales más profundas.
Parece pues que las neuronas durante el desarrollo se
hayan distribuido principalmente en las capas más profundas del córtex. Puesto que el córtex cerebral se desarrolla con un patrón de dentro hacia fuera, la ubicación
de las neuronas en capas profundas indica que no han
migrado lo suficientemente lejos como debían (Lewis,
1997). Estos hallazgos son consistentes con datos procedentes del estudio post mortem del córtex límbico temporomedial, que también han señalado alteraciones de
su citoarquitectura (Akbarian et al, 1993b). Las anomalías de la citoarquitectura frontal y temporolímbica son
indicativas de alteraciones de la migración celular durante el segundo trimestre de la gestación, cuando los
neuroblastos migran desde la zona ventricular, siguien-
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HIPÓTESIS NEUROANATÓMICAS DE LA ESQUIZOFRENIA
do los ejes radiales de las células gliales que sirven de
andamiaje, hasta la zona marginal para formar las distintas capas del córtex. Las moléculas de reconocimiento y adhesión (glucoproteínas de membrana) son fundamentales para que las neuronas se dirijan hasta las capas
apropiadas del córtex. Esta alteración de la migración
celular provocaría posicionamientos celulares anómalos,
lo que daría lugar a patrones aberrantes de la conectividad cortical y corticosubcortical cuando las neuronas establecen sus redes de aferencias y eferencias. Las alteraciones en la conectividad intracortical y corticosubcortical daría lugar a circuitos cerebrales disfuncionales que
explicarían los déficit cognitivos y las manifestaciones
clínicas de la esquizofrenia. Otros autores (Selemon et
al, 1995) han descrito en el córtex prefrontal de pacientes esquizofrénicos una disminución de la arborización
dendrítica neuronal, aunque no del número de neuronas.
Este dato, y de acuerdo con la hipótesis del neurodesarrollo, que incluye también fenómenos regresivos posnatales, induce a pensar en una poda excesiva en el proceso de eliminación o “poda” de sinapsis redundantes e
innecesarias que está programada producirse durante la
adolescencia (Waddington, 1993a,b; Feinberg 1982;
Breslin y Weinberger 1990; Raff et al, 1993).
Otros abordajes mediante la aplicación de técnicas inmunocitoquímicas post mortem han objetivado, y de modo aparentemente específico en cerebros de pacientes esquizofrénicos, una disminución en el córtex prefrontal de
valores de sinaptofisina (una proteína de membrana de las
vesículas sinápticas, cuyos títulos se relaciona de forma
fiable con la densidad sináptica) que implicaría una alteración de la transmisión sináptica en el córtex prefrontal de
los pacientes con esquizofrenia (Glantz y Lewis, 1997).
Un reciente metaanálisis de Harrison publicado en
Brain en 1999 acerca de los hallazgos neuropatológicos
en la esquizofrenia confirma la ausencia de gliosis y la
presencia de alteraciones tanto macroscópicas (dilatación ventricular y disminución del volumen cortical en
el córtex prefrontal, temporolímbico y del núcleo dorsal
talámico) como microscópicas en las mismas regiones
(disminución del volumen cortical que, probablemente,
sería secundaria a una disminución del tamaño neuronal
y de las arborizaciones axonales y dendríticas, neurópilo, y que condicionarían graves anomalías en la organización sináptica, dendrítica y axonal).
NEUROANATOMÍA ESTRUCTURAL
(TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA Y
RESONANCIA MAGNÉTICA)
Desde los estudios pioneros acerca de la dilatación
ventricular practicados mediante neumoencefalografía en
1962 y tomografía computarizada (TC) en 1976 por parte de Haug y Johnstone, respectivamente, las anomalías
estructurales más consistentes descritas con TC y resonancia magnética (RM) en la esquizofrenia son la dilatación de los ventrículos laterales y la reducción de volumen del lóbulo temporal y de la formación amigdalohipocampal, aunque cabe señalar que no son específicas ni
diagnósticas de la esquizofrenia, puesto que también se
encuentran, aunque en menor grado, en otras patologías
psiquiátricos como, por ejemplo, el trastorno bipolar.
Algunos autores han estimado que alrededor del 50%
de los pacientes las presentan y que este porcentaje parece incrementarse si se comparan los pacientes esquizofrénicos con sus familiares de primer grado, con lo
que eliminamos la normal variabilidad de la estructura
cerebral entre familias. Además, estudios con gemelos
monocigóticos discordantes para la esquizofrenia han
demostrado también que el gemelo afectado por la enfermedad presenta de modo significativo mayor dilatación ventricular y mayor reducción del volumen temporal e hipocampal que el gemelo no afectado por la esquizofrenia (¿distinta expresión neurogenética del mismo
código?; ¿participación de factores ambientales?). Otras
anormalidades estructurales señaladas en los primeros
trabajos con TC son la dilatación del tercer ventrículo,
la atrofia cortical de predominio prefrontal, la atrofia del
vermis cerebeloso, alteraciones de la densidad y asimetrías cerebrales. La dilatación de los ventrículos laterales
es la anomalía estructural más confirmada. Se correlaciona con el deterioro cognitivo ya manifiesto en el inicio de la enfermedad, con un funcionamiento premórbido mediocre, con la sintomatología negativa y con una
respuesta pobre al tratamiento neuroléptico, y no parece
estar asociada con el tratamiento previo. La reducción
de volumen de las estructuras temporolímbicas es otra
alteración estructural ampliamente corroborada que se
correlaciona con las anomalías neuropatológicas post
mortem citadas y consiste en una reducción de aproximadamente un 15% del volumen del lóbulo temporal y
de la formación amigdalohipocampal. La reducción del
volúmen hipocampal se correlaciona inversamente con
el grado de dilatación ventricular puesto que el hipocampo forma la cara medial del asta temporal de los
ventrículos laterales. Durante el desarrollo cerebral el
tamaño ventricular se reduce a expensas del crecimiento
de estructuras periventriculares. Como ya se ha citado,
hacia el segundo trimestre del embarazo tienen lugar
una proliferación y migración masiva de neuroblastos
desde la zona ventricular hacia la zona marginal para
formar las 6 capas del córtex. Se ha señalado por ello
que la dilatación ventricular podría indicar una alteración del neurodesarrollo fetal de estructuras temporolímbicas periventriculares y diencefálicas como el hipocampo y el tálamo.
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Desde los trabajos pioneros citados, la neuroanatomía
de la esquizofrenia ha continuado siendo investigada
mediante TC y RM de modo que, en el momento actual,
disponemos de más de 150 trabajos al respecto. Un metaanálisis reciente de Lawrie y Abukmeil (1998) sobre
40 estudios de RM volumétrica confirma, aparte del hallazgo estructural más conocido y corroborado en la esquizofrenia (dilatación de los ventrículos laterales, especialmente de las astas frontales y temporales), la reducción del volumen del lóbulo temporal y formación
amigdalohipocampal, la reducción del volumen del tálamo y la disminución del volumen del lóbulo frontal. Se
trata, además, de una reducción del volumen de la sustancia gris con relación a la sustancia blanca. Muchas de
estas alteraciones se han señalado incluso en primeros
episodios psicóticos, y aunque los primeros estudios de
seguimiento neurorradiológico mediante TC y RM
(Illowsky et al, 1988; Degreef et al, 1991) indicaban que
no eran progresivas, se trata de una cuestión recientemente cuestionada. Así, varios estudios longitudinales
más actuales practicados mediante RM volumétrica (revisados recientemente por Mathalon et al, 2001) han informado de que se produce una excesiva pérdida de volumen de tejido cerebral (especialmente en la sustancia
gris del lóbulo frontal y temporal) junto a un aumento
del líquido cefalorraquídeo (LCR) extracerebral (dilatación de surcos) después del inicio de la enfermedad. La
pérdida de volumen se asociaría además con una mayor
gravedad de la enfermedad. Estas observaciones han
permitido formular a algunos autores (Woods, 1998;
Mathalon et al, 2001) una hipótesis unitaria etiopatogénica de la esquizofrenia definida como “trastorno progresivo del neurodesarrollo”, que integra aspectos prenatales del neurodesarrollo ya referidos y un componente degenerativo posnatal, vinculado este último a los
“fenómenos regresivos” de la maduración cerebral que
se producen durante la adolescencia o al inicio de la vida adulta, como alteraciones en la citada poda neuronal
o en el fenómeno de la apoptosis o muerte celular preprogramada (Raff et al, 1993), que puede provocar una
progresiva pérdida de tejido neural no asociada a gliosis, si bien es cierto, como recuerdan Weinberger y McClure (en prensa) que los estudios post mortem en la esquizofrenia no han encontrado una pérdida significativa
de neuronas corticales, hecho que debería ir asociado a
la muerte celular por apoptosis. También pueden estar
implicados en la pérdida de volumen cerebral mecanismos de daño celular excitotóxicos vinculados a aminoácidos excitadores como, por ejemplo, los del sistema
glutamatérgico, que causarían una reducción del neurópilo dendrítico y pérdida neuronal, que no se acompañan
tampoco de gliosis reactiva (McEwen y Magarinos,
1997). Para estos autores las alteraciones neuroestructurales de la esquizofrenia no serían simples manifestacio228
nes estáticas de una anomalía del neurodesarrollo, sino
que también operarían procesos neurodegenerativos durante el curso de la enfermedad. Sin embargo, para otros
investigadores los cambios longitudinales de volumen
descritos mediante RM no pueden ser atribuidos a fenómenos neurodegenerativos, sino que reflejarían más
bien diferencias metodológicas, cambios fisiológicos del
tejido cerebral o adaptaciones neuroplásticas al entorno
o a la misma experiencia psicótica, situaciones ambas
que provocarían una reducción del neurópilo (Weinberger y McClure, en prensa).
NEUROANATOMÍA FUNCIONAL
(PET, SPECT)
Por otro lado, los estudios iniciales de neuroimagen
funcional (PET y SPECT) en la esquizofrenia han centrado su atención en el córtex frontal, describiendo el
conocido patrón de hipofrontalidad. Numerosas investigaciones han demostrado que los pacientes esquizofrénicos presentan una incapacidad específica para activar
el lóbulo frontal ante demandas cognitivas frontales
(WCST, CPT, Torre de Londres, etc.). Este hallazgo se
conoce como “hipofrontalidad cognitivo-dependiente”.
La hipofunción prefrontal durante la activación cognitiva parece ser un hallazgo sólido en pacientes con esquizofrenia, puesto que se ha descrito en cerca del 90% de
los estudios publicados al respecto (Weinberger y Berman, 1996), mientras que la hipofrontalidad es un hallazgo inconsistente en estudios de pacientes esquizofrénicos evaluados en situación basal o de reposo. La tendencia en los últimos años hacia estudios de primeros
episodios psicóticos en pacientes esquizofrénicos nunca
medicados también han demostrado una hipofrontalidad
cognitivodependiente (Rubin et al, 1991; Andreasen et
al, 1992; Parellada et al, 1998b). Estos trabajos permiten
inferir que la hipofrontalidad no es secundaria ni a la
medicación ni a la cronicidad de la enfermedad, y que
ya aparece en etapas iniciales del curso de la enfermedad, lo que indica también alteraciones tempranas de la
circuitería prefrontal.
Por otra parte, en los últimos 5 años han tenido lugar
importantes avances en la instrumentación y la metodología de las técnicas de neuroimagen: aparición de nuevas técnicas y perfeccionamiento de las previas (PET,
SPECT neurodedicado, RM funcional, RM espectroscópica, DTI (diffusion tensor imaging, etc.); desarrollo de
potentes softwares como, por ejemplo, el Brains de la
Universidad de Iowa o el tratamiento de imágenes paramétricas; utilización de nuevos paradigmas cognitivos
más sofisticados, etc. Todo ello ha propiciado que,
mientras los modelos iniciales estudiaban una single
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HIPÓTESIS NEUROANATÓMICAS DE LA ESQUIZOFRENIA
brain region como el córtex prefrontal y describían la
hipofrontalidad, los modelos actuales se centran en
la disrupción de circuitos distribuidos en paralelo, como
el formado por el córtex frontal-cíngulo-tálamo-región
temporolímbica-cerebelo con el fin de identificar la disfunción de circuitos neuronales en la esquizofrenia. De
este modo, las citadas líneas de investigación parecen
indicar que en la esquizofrenia, además de una clara disfunción del córtex prefrontal, existiría un grave desajuste de amplios circuitos cerebrales, incluyendo tanto múltiples regiones corticales (frontales y temporolímbicas)
como subcorticales (tálamo) y del cerebelo, al que últimamente, y por su histopatología columnar comprimida
parecida a la de un moderno microprocesador, se le atribuye un papel a modo de temporizador en la coordinación de la actividad mental. Así, uno de estos circuitos
descritos funcionalmente mediante PET es el circuito
córtico-talámico-cerebelo-cortical [CCTCC]) (Andreasen et al, 1998; Andreasen, 1999; Crespo-Facorro et al,
1999). Como expone recientemente este grupo, la desconexión de este circuito, que tendría su origen en una
alteración del neurodesarrollo, implicaría a su vez una
dificultad para coordinar y secuenciar procesos mentales, para lo que han acuñado el término de “dismetría
cognitiva” en una concepción neobleuleriana de la fragmentación frénica. Dicha dismetría cognitiva constituiría la alteración cognitiva básica o fundamental de la esquizofrenia, tendría capacidad definitoria del fenotipo
de la esquizofrenia y estaría en la base de las manifestaciones clínicas psicopatológicas y cognitivas.
En conclusión, las anomalías del neurodesarrollo
(prenatales y posnatales) provocarían un patrón de conectividad neural aberrante y éste, a su vez, un procesamiento cognitivo alterado que estaría en la base de los
déficit cognitivos y las manifestaciones psicopatológicas de la esquizofrenia. Aunque para algunos investigadores, basándose en los hallazgos de los cambios longitudinales en la RM, estas anomalías del neurodesarrollo
podrían coexistir en algunos tipos de esquizofrenia con
alteraciones neurodegenerativas posnatales en una hipótesis integradora o unitaria que contempla a la esquizofrenia como un “trastorno progresivo del neurodesarrollo”, la falta de signos neurodegenerativos post mortem
evidentes en el cerebro de pacientes con esquizofrenia
(gliosis, pérdida neuronal significativa, fragmentación
del ADN, etc.), junto al progresivo conocimiento de que
el desarrollo cerebral (normal y patológico) es un largo
proceso que incluye tanto etapas prenatales como posnatales, hace que, en el estado actual de nuestros conocimientos, sea preferible referirse a la esquizofrenia simplemente como una enfermedad del neurodesarrollo, no
como una enfermedad neurodegenerativa. El término
“trastorno progresivo del neurodesarrollo” es redundante, puesto que el desarrollo del cerebro es por definición
progresivo y, además, es un término confuso, ya que induce a equiparar progresividad con neurodegeneración.
En este sentido, es posible hipotetizar que los distintos subtipos de esquizofrenia agrupados hoy día dentro
del síndrome esquizofrénico obedecerían a distintos patrones de conectividad y circuitería aberrante generados
durante el desarrollo cerebral tanto prenatal como postnatal.
Agradecimientos
El autor desea expresar su gratitud a Daniel R. Weinberger,
MD (Chief, Clinical Brain Disorders Branch, NIMH, NIH, Bethesda, Maryland) por la revisión y crítica del presente trabajo.
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