Selección del primer fármaco en niños y adolescentes con epilepsia

PONENCIA
Selección del primer fármaco en niños y adolescentes
con epilepsia: evidencia frente a experiencia personal
José L. Herranz
Resumen. La selección de un primer fármaco antiepiléptico en niños y adolescentes puede hacerse al azar, con la influencia promocional de las casas comerciales, basándose en los ensayos clínicos que motivan su comercialización, con
las conclusiones de los metaanálisis, en la medicina basada en la evidencia, en estudios abiertos realizados después de
la comercialización, en guías consensuadas de expertos, o tomando como base la experiencia personal. Tras realizar una
crítica de todos estos procedimientos, el autor se inclina por la experiencia personal como método idóneo, siempre que
se trate de una amplia y prolongada experiencia personal cimentada en la dedicación preferente a los aspectos básicos,
clínicos, neurofisiológicos, farmacológicos y terapéuticos de las epilepsias.
Palabras clave. Ensayos clínicos. Epilepsia. Experiencia personal. Monoterapia. Niños. Primer antiepiléptico.
Inicio con monoterapia
En niños y adolescentes en los que es indudable el
diagnóstico de epilepsia, la instauración de monoterapia es indiscutible y con el primer fármaco antiepiléptico (FAE) se consigue la supresión de las
crisis epilépticas aproximadamente en el 50% de
casos. La monoterapia facilita enormemente el tratamiento crónico, puesto que permite reconocer
sin dudas la eficacia y la tolerabilidad del FAE administrado, facilita el cumplimiento terapéutico y
tiene menos incidencia negativa en la calidad de
vida del paciente que cuando se emplean asociaciones de FAE.
Procedimientos para la selección
de la primera monoterapia
Para seleccionar la primera monoterapia pueden emplearse diversos procedimientos, incluyendo:
– El azar.
– El FAE más y mejor promocionado comercialmente.
– Los resultados de los ensayos clínicos que permitieron la comercialización del FAE.
– Los resultados de los metaanálisis.
– La medicina basada en la evidencia.
– Estudios abiertos tras la comercialización del FAE.
– Guías de expertos.
– Experiencia personal.
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Evidentemente, los dos primeros, el azar o la influencia preferente de la promoción y divulgación, son
procedimientos inusuales, y traducen ignorancia y
falta de estudio por parte del médico.
Ensayos clínicos de monoterapia de inicio
Son siempre idénticos, en pacientes adultos con epilepsias focales no controladas, en los que se asocia
de manera aleatorizada el FAE o un placebo con
procedimiento doble ciego. Se consideran positivos
cuando la eficacia del FAE es significativamente mayor que la del placebo y los efectos adversos escasos.
Ahora bien, los criterios para valorar la eficacia son
muy diferentes entre unos ensayos y otros: por
ejemplo, supresión de crisis durante 3 o 6 meses, reducción de más de un 50% de la frecuencia global de
crisis (lo que se conoce como pacientes respondedores), tiempo hasta padecer la primera crisis tras el
inicio del tratamiento, tasa de retención a los 6 o 12
meses. Por otra parte, para valorar la tolerabilidad
se suelen diseñar cuestionarios absurdos en los que
se incluyen, por ejemplo, los catarros respiratorios o
las infecciones. Además, la adherencia de los médicos y de los pacientes es muy elevada, porque, debido a la refractariedad previa, aceptan esperanzados
la asociación del nuevo FAE y minimizan o soportan estoicamente los efectos adversos. De hecho, en
muchos ensayos se refiere la repercusión sobre la
calidad de vida, pero no se valoran adecuadamente
los efectos cognitivos ni psicotropos.
Profesor titular de Pediatría.
Universidad de Cantabria.
Santander, Cantabria, España.
Correspondencia:
Dr. José Luis Herranz Fernández.
Menéndez Pelayo, 65. E-39006
Santander (Cantabria).
E-mail:
herranzfer@telefonica.net
Declaración de intereses:
El autor manifiesta la inexistencia
de conflictos de interés con
ninguna empresa farmacéutica.
Aceptado:
13.04.12.
Cómo citar este artículo:
Herranz JL. Selección del primer
fármaco en niños y adolescentes
con epilepsia: evidencia frente a
experiencia personal. Rev Neurol
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Muchos años después de esos ensayos piloto, se
llevan a cabo ensayos clínicos con el FAE como primera monoterapia, que son el sustrato de las guías
terapéuticas de la Liga Internacional contra la Epilepsia del año 2006 [1]. Tienen como sustrato la evidencia de la eficacia y de la efectividad de los FAE
utilizados como primera monoterapia en las crisis
epilépticas y síndromes epilépticos, diferenciando
los niveles de recomendación A > B > C para las categorías siguientes:
– Adultos con crisis focales: evidencia con nivel A
para carbamacepina (CBZ) y fenitoína (PHT), con
nivel B para ácido valproico (VPA), y con nivel C
para gabapentina (GBP), lamotrigina (LTG), oxcarbacepina (OXC), topiramato (TPM) y vigabatrina (VGB).
– Niños con crisis focales: evidencia con nivel A
sólo para OXC, ningún FAE con nivel B, y nivel C
para CBZ, fenobarbital (PB), PHT, TPM y VPA.
– Adultos con crisis tonicoclónicas generalizadas:
ningún FAE con nivel A ni con nivel B, y nivel C
para CBZ, OXC, PB, PHT, TPM y VPA.
– Niños con crisis tonicoclónicas generalizadas: ningún FAE con nivel A ni con nivel B, y nivel C
para CBZ, PB, PHT, TPM y VPA.
– Niños con ausencias: ningún FAE con nivel A ni
con nivel B, y nivel C para VPA, etosuximida (ESM)
y LTG.
De ello se deduce que, en niños, los ensayos con
elevados niveles de eficacia y, por tanto, con grados
elevados de recomendación, son excepcionales,
porque, por razones éticas, dichos ensayos no son
realizados, porque no son aceptados por los comités de ética e investigación.
Por este motivo, hasta enero de 2010 solamente
se habían llevado a cabo nueve ensayos aleatorizados controlados en monoterapia con FAE de segunda generación frente a placebo o frente a FAE de primera generación en niños y adolescentes menores
de 18 años [2], concretamente: GBP frente a placebo
en ausencias, GBP frente a placebo en epilepsias rolándicas, LTG frente a placebo en ausencias, LTG
frente a CBZ en epilepsias focales, LTG frente a VPA
en ausencias, TPM 100 mg frente a TPM 200 mg,
CBZ y VPA en focales y generalizadas, TPM frente a
CBZ en focales, OXC frente a PHT en focales y generalizadas, y levetiracetam (LEV) frente a OXC en
rolándicas. No se detectaron diferencias en la eficacia ni en la tolerabilidad entre FAE de primera y de
segunda generación, pero debido, especialmente, a
la heterogeneidad de los diseños, de los criterios de
inclusión, y de los objetivos y resultados, factores
que dificultan enormemente su interpretación.
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Posteriormente se ha publicado un ensayo [3] realizado durante 16 semanas en niños con ausencias
epilépticas, controlándose el 53% con ESM, el 58%
con VPA y el 29% con LTG, con tasas análogas de supresión por efectos adversos, aunque con disfunción
atencional en el 49% de niños tratados con VPA.
Evidentemente, se han realizado ensayos solamente con los FAE en los que la empresa farmacéutica correspondiente ha tenido especial interés y
suficiente economía para llevarlos a cabo, lo que
motiva cierto recelo y abona publicaciones con títulos como: From evidence-based medicine to marketing-based medicine, Industry-supported metaanalyses compared with meta-analyses with nonprofit or no support: differences in methodological
quality and conclusions [4] y Cochrane reviews compared with industry supported meta-analysis and
other meta-analyses of the same drugs: systematic
review [5]. Todo esto ha condicionado la propuesta
de metodologías concretas en Methodology in conducting a systematic review of systematic reviews of
healthcare interventions [6] y para la detección de
efectos adversos [7], e incluso una guía para detectar falsos resultados (Users’ guide to detecting misleading claims in clinical research reports) [8], en la
que se recomienda leer solamente ‘métodos’ y ‘resultados’, obviar la ‘discusión’ de los trabajos, leer
los resúmenes de publicaciones relacionadas con la
evidencia, y estar alerta a comparaciones erróneas,
conclusiones amañadas, efectos terapéuticos sutiles
y el análisis de los subgrupos.
Recomendaciones consensuadas
por grupos de expertos reconocidos
por su experiencia en epileptología
Es una alternativa, tal y como la que se ha publicado en enero de 2012 en la prestigiosa guía NICE [9]
para el diagnóstico y tratamiento de las epilepsias
en adultos y en niños en atención primaria y secundaria. En esta revisión, se incluye la primera monoterapia, asociaciones, otras posibilidades de tratamiento y contraindicaciones terapéuticas en los distintos tipos de crisis y de síndromes epilépticos.
Sin embargo, pocas semanas después de su publicación, ha sido ya objeto de duras críticas, recogidas por Holmes [10]:
– La guía NICE, según Panayiotopoulos, no refleja
los avances alcanzados en la epileptología clínica,
y algunas de sus recomendaciones pueden ser
perjudiciales para el cuidado de los pacientes.
– Según Phil Smith, aunque la guía NICE supone
un avance, por incluir nuevos FAE aprobados en
politerapia y haber posicionado el LEV de acuer-
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do con su uso en la práctica clínica, su orientación principal es la evidencia publicada, en lugar
de la experiencia clínica.
– Según indica el propio Holmes, algunos FAE usados habitualmente no se recomiendan como primera monoterapia, porque no hay evidencias
derivadas de ensayos clínicos doble ciego, a los
que se concede mayor peso que a la experiencia
clínica a largo plazo. Y eso a pesar de que los ensayos clínicos son de breve duración, en pacientes seleccionados, y no reflejan la experiencia
clínica a largo plazo de una enfermedad crónica,
como es particularmente la epilepsia.
El valor de la experiencia personal
Como hemos analizado previamente, todos los procedimientos referidos hasta ahora para la selección
de la primera monoterapia tienen inconvenientes y
están sometidos a críticas razonadas, por lo que voy
a sustentar mi propia experiencia personal como
propuesta idónea para llevar a cabo dicha selección
de FAE. Evidentemente, las siguientes reflexiones
son el fruto de mi dedicación preferente a la epilepsia en sus aspectos clínicos, neurofisiológicos, farmacológicos y de investigación básica y clínica durante 46 años. Con este sustrato, estimo que para la
selección del primer FAE deben valorarse siempre
los tres aspectos siguientes: características del paciente, conocimiento exhaustivo de los FAE, y tipo
de crisis y de epilepsia.
Características del paciente
– En niños no debe seleccionarse como primer
FAE el que pueda tener efectos negativos en las
funciones cognitivas y en la atención, porque
son deletéreos en sus aprendizajes, por ejemplo,
clobazam (CLB), clonacepam (CZP), PB, PHT,
primidona (PRM), TPM y zonisamida (ZNS). Esta
actitud debe considerarse tanto más cuanto menor sea la edad del niño.
– En chicas adolescentes, con posibilidad de embarazo, no debe seleccionarse el VPA como primera monoterapia, por ser el FAE más teratógeno [11] y por haberse objetivado cuando han
tomado VPA durante el primer trimestre de embarazo una reducción del cociente intelectual de
sus hijos a los 3 años de edad [12,13], así como
retraso en el desarrollo del lenguaje [14].
– También en chicas adolescentes que puedan tomar anticonceptivos orales a lo largo del tratamiento antiepiléptico, se deben evitar FAE que
reduzcan su efecto y pueda haber, por tanto, riesgo de embarazo no deseado.
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– En niños y adolescentes con retraso mental, hay
que tomar las mismas cautelas que se han referido anteriormente de evitar los FAE negativos en
la atención y en las funciones cognitivas.
Conocimiento exhaustivo
de los fármacos antiepilépticos
Es fundamental tener un conocimiento completo de
la farmacocinética y farmacodinámica de cada FAE,
incluyendo:
– Mecanismos de acción, que justifican el espectro
terapéutico.
– Características farmacocinéticas, prefiriendo aquéllos más próximos al FAE ideal, exentos de interacciones con otros FAE que pudieran asociarse
posteriormente o con fármacos no antiepilépticos. Con este perfil, se encuentran FAE como
GBP, LEV y pregabalina (PGB).
– Comodidad de utilización, obviando en principio
aquellos FAE que requieren tres tomas diarias,
como GBP, rufinamida (RFM) y retigabina (RTG).
– Eficacia clínica, demostrada con la utilización de
cada FAE en ensayos clínicos, en estudios abiertos poscomercialización y, sobre todo, con la experiencia personal.
– Efectos secundarios, tanto los excepcionales positivos, como los habituales negativos. Se debe
valorar muy especialmente en niños y adolescentes la repercusión negativa sobre las funciones cognitivas, en lo que pueden establecerse
tres grupos de FAE: riesgo elevado (CZP, CLB,
PB, PRM y PHT), riesgo medio (TPM, ZNS, VPA,
CBZ y OXC) y riesgo bajo (VGB, LTG, GBP, PGB
y LEV).
– Posibilidad de determinar los niveles plasmáticos, que facilitan el ajuste inicial de la dosis, la
comprobación del cumplimiento terapéutico (especialmente importante en adolescentes) y la
toma de decisiones sobre eficacia y tolerabilidad.
– Posibilidad de tolerancia o habituación, propia
de las benzodiacepinas orales CLB y CZP. En
cualquier caso, estos dos FAE nunca son objeto
de primera monoterapia.
Cuando se consideran todas estas propiedades, de
los 22 FAE comercializados puede hacerse el siguiente resumen respecto a su selección como primera monoterapia:
– FAE de primera generación: adecuados (CBZ y
VPA); descartados (PB, PRM, PHT, ESM, CZP
y CLB).
– FAE de segunda generación: adecuados (LTG,
OXC y LEV); descartados (VGB, excepto en síndrome de West; GBP, TPM, TGB, PGB y ZNS).
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– FAE de tercera generación: comercializados recientemente (RFM, lacosamida, acetato de eslicarbacepina y RTG), por lo que la experiencia
clínica es exclusivamente en politerapia y en pacientes de difícil control y no es razonable todavía su empleo como primera monoterapia ni
tengo experiencia personal al respecto.
Desde mi punto de vista, por tanto, de los 22 FAE
comercializados actualmente en España, sólo son aptos como primera monoterapia cinco de ellos: CBZ,
VPA, LTG, OXC y LEV; que, en realidad, son cuatro,
puesto que CBZ y OXC son similares, aunque con
diferentes propiedades, por las que personalmente
prefiero OXC, dado que tiene análoga eficacia que
CBZ, pero menos efectos adversos y puede disponer
de la determinación del nivel sérico de hidroxicarbacepina. En definitiva, habitualmente debo decidir
entre VPA, LTG, OXC y LEV para la primera monoterapia en niños y adolescentes con epilepsia. Evidentemente, son FAE con diferentes propiedades,
algunas de las cuales deben destacarse, porque son
las que modulan la selección de uno u otro:
– VPA: es un FAE de amplio espectro, potencialmente eficaz en todos los tipos de crisis y de epilepsias, motivo por el cual ha sido durante los
últimos años la primera monoterapia aplicada
en la mayor parte de niños y adolescentes con
epilepsia. Sin embargo, su farmacocinética es negativa, sus interacciones evidentes, y tiene bastantes efectos adversos a largo plazo –aumento
de peso, alopecia, temblor, alteraciones menstruales–, a los que se asocian los efectos deletéreos en niños nacidos de gestantes tratadas con
VPA durante el primer trimestre –teratogenicidad [11], afectación del cociente intelectual y del
lenguaje [12-14]– o déficit atencional en niños
tratados con VPA [3].
– LTG: tiene, igualmente, un espectro terapéutico
amplio, con farmacocinética algo compleja y con
la imposibilidad de su introducción rápida, por
el riesgo elevado de exantema, incluso grave, lo
que puede condicionar la decisión en casos en
que se pretende alcanzar cuanto antes la dosis
estable eficaz del FAE.
– OXC: es un FAE eficaz en crisis focales y menos
en epilepsias tonicoclónicas generalizadas, con
farmacocinética aceptable, con menos riesgo de
exantemas que la CBZ y con menos repercusión
hematológica y bioquímica, aunque se han descrito casos de hiponatremia en adultos ancianos
tratados con este FAE.
– LEV: es un FAE de amplio espectro, con farmacocinética ideal (el único factor negativo es que
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precisa dos tomas diarias, por su vida media de
eliminación), que puede introducirse con relativa rapidez, y que habitualmente es bien tolerado,
porque no repercute negativamente en las funciones cognitivas, incluso con efectos estimulantes ocasionales sobre ellas. En algunos niños y
adolescentes induce irritabilidad y, más raramente, agresividad.
Tipo de crisis y de epilepsia
Valorando los espectros terapéuticos de los cuatro
FAE y los comentarios anteriores, la selección que
hago personalmente como primera monoterapia en
niños y adolescentes es la siguiente:
– Con espasmos epilépticos: VGB, no incluida entre esos FAE mencionados previamente.
– Con crisis focales: LEV.
– Con crisis tonicoclónicas generalizadas: LEV.
– Con crisis mioclónicas: VPA. En epilepsia mioclónica juvenil, VPA en varones y LEV en mujeres.
– Con ausencias infantiles: VPA.
– Con ausencias juveniles: VPA en varones y LTG
en mujeres.
– Con crisis atónicas: VPA.
Bibliografía
1. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A,
Chadwick D, Guerreiro C, et al. ILAE treatment guidelines:
evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and
effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures
and syndromes. Epilepsia 2006; 47: 1094-120.
2. Weijenberg A, Offringa M, Brouwer OF, Callenbach PMC.
RTCs with the new antiepileptic drugs in children: a systematic
review of monotherapy studies and their methodology.
Epilepsy Res 2010; 91: 1-9.
3. Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, Hirtz DG, Dlugos D,
Masur D, et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine
in childhood absence epilepsy. N Engl J Med 2010; 362: 790-9.
4. Jorgensen AW, Maric KL, Tendal B, Faurschou A, Gotzsche PC.
Industry-supported meta-analyses compared with meta-analyses
with non-profit or no support: differences in methodological
quality and conclusions. BMC Med Res Methodol 2008; 8: 60.
5. Jorgensen AW, Hilden J, Gotzsche PC. Cochrane reviews
compared with industry supported meta-analyses and other
meta-analyses of the same drugs: systematic review.
BMJ 2006; 333: 782.
6. Smith V, Devane D, Begley CM, Clarke M. Methodology
in conducting a systematic review of systematic reviews
of healthcare interventions. BMC Med Res Methodol 2011;
11: 15.
7. Shukralla AA, Tudur-Smith C, Powell GA, Williamson PR,
Marson AG. Reporting of adverse events in randomized
controlled trials of antiepileptic drugs using the CONSORT
criteria for reporting harms. Epilepsy Res 2011; 97: 20-9.
8. Montory VM, Jaeschke R, Schünemann J, Bhandari M,
Brozek JL, Devereaux PJ, et al. Users’ guide to detecting
misleading claims in clinical research reports. BMJ 2004;
329: 1093-6.
9. National Institute for Health and Clinical Excellence.
NICE clinical guidelines 137. The epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary
and secondary care. URL: http://www.nice.org.uk. [31.01.2012].
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S1-S5
Selección del primer fármaco en niños y adolescentes con epilepsia
10. Holmes D. NICE epilepsy guidance ‘may be detrimental
to patients care’. Lancet 2012; 379: 399.
11. Jentink J, Loane MA, Dolk H, Barisic I, Garne E, Morris JK,
et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major
congenital malformations. N Engl J Med 2010; 362: 2185-93.
12. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Clayton-Smith J,
Combs-Cantrell DT, Cohen M, et al. Cognitive function
at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs.
N Engl J Med 2009; 360: 1597-605.
13. Shallcross E, Bromley RL, Irwin B, Bonnett LJ, Morrow J,
Baker GA, et al. Child development following in utero exposure.
Levetiracetam vs. sodium valproate. Neurology 2011; 76: 383-9.
14. Nadebaum C, Anderson VA, Vajda F, Reutens DC, Barton S,
Wood AG. Language skills of school-aged children prenatally
exposed to antiepileptic drugs. Neurology 2011; 76: 719-26.
Selecting the first drug in children and adolescents with epilepsy: evidence versus personal experience
Summary. A first antiepileptic drug in children and adolescents can be selected at random, under the influence of the
promotional strategies of pharmaceutical companies, based on the clinical trials that lead to its commercialisation, with
the conclusions from meta-analyses, on evidence-based medicine, on open studies conducted after commercialisation,
on expert consensus guidelines or based on personal experience. After reviewing all these procedures, the author deems
personal experience to be the ideal method, provided that it involves a broad, long personal experience based on a
preferential dedication to the basic, clinical, neurophysiological, pharmacological and therapeutic aspects of epilepsy.
Key words. Children. Clinical trials. Epilepsy. First antiepileptic drug. Monotherapy. Personal experience.
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