Inmunoterapia humoral

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Inmunoterapia humoral
Manuel Hidalgo
The Johns Hopkins University. Baltimore (MD). Estados Unidos
Centro Integral Oncológico Clara Campal.
Hospital de Madrid Norte Sanchinarro. Madrid
Resumen
El uso de anticuerpos monoclonales es actualmente una modalidad terapéutica de enorme importancia en el tratamiento de pacientes
con enfermedades neoplásicas. Los anticuerpos
se han utilizado como agentes únicos o conjugados con agentes radioactivos o como vehículos de fármacos y toxinas. Actualmente existen
anticuerpos frente a receptores de factores de
crecimiento, factores de crecimiento per se y
otras dianas celulares, como antígenos de membrana. Estos fármacos han demostrado actividad
clínica en pacientes con tumores de mama, colon, pulmón, linfomas y leucemias. Las áreas de
investigación y desarrollo incluyen la generación
de agentes con mejores propiedades farmacológicas y menos tóxicos.
Introducción
El desarrollo de anticuerpos con fines terapéuticos ha crecido de forma importante
en la última década. Inicialmente se utilizaron
anticuerpos de origen murino, aunque estas
moléculas tienen el inconveniente de que generan una respuesta inmunitaria a ellos. Los
anticuerpos murinos se pueden transformar
en moléculas «humanizadas», de forma que no
son reconocidos por el sistema inmunitario. Los
anticuerpos humanos (o «humanizados») se
caracterizan también por una vida media más
prolongada. Recientemente se han desarrollado estructuras con capacidad para reconocer
múltiples antígenos, con distintos tamaños y
propiedades. Junto a la creciente identificación
de dianas terapéuticas, el empleo de anticuerpos, tanto «desnudos» como conjugados con
toxinas, fármacos y compuestos radioactivos, ha
aumentado notablemente. Los anticuerpos utilizados con mayor frecuencia en el tratamiento
contra el cáncer son las inmunoglobulinas G
(IgG). Los avances en genética humana y molecular han permitido la síntesis de fragmentos
de IgG. Estos anticuerpos modificados se caracterizan por tener distinta afinidad antigénica,
un número variable de sitios de unión al antígeno y distintas propiedades farmacológicas.
Las más utilizadas son los fragmentos variables
de cadena única (scFV), que están compuestos
por cadenas variables pesadas y ligeras unidas
por un péptido. Estas moléculas tienen un peso
molecular de ≈ 25 kDa y son eficaces como
vehículos de radionucleótidos. También se han
desa-rrollado estructuras de mayor envergadura, como los llamados diabodis y minibodis;
el menor peso molecular de estas estructuras
facilita su eliminación renal y su especificidad
en la localización tumoral, a la vez que muestran menor toxicidad que la asociada a las IgG
completas.
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Mecanismos de acción
de los anticuerpos
monoclonales
como agentes terapéuticos
Los anticuerpos monoclonales ejercen sus
actividades de forma muy diversa y variada en
función de las dianas afectadas. Los anticuerpos
dirigidos contra receptores de factores de crecimiento, como el del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), impiden la unión de ligandos
con sus receptores y, en consecuencia, impiden
sus funciones, dando como resultado inhibición
de la proliferación celular y apoptosis. Los anticuerpos también generan actividad antitumoral
por medio de mecanismos inmunológicos, induciendo anticuerpos antiidiotipo, citotoxicidad
dependiente de células (ADCC) y citotoxicidad
mediada por complemento. Como ya se ha
mencionado, los anticuerpos también se utilizan
como vehículos de otros agentes terapéuticos
como fármacos, toxinas y sustancias radioactivas. En estos casos, los mecanismos de acción
están en función de las moléculas asociadas.
Limitaciones del empleo
de anticuerpos
terapéuticos
Inicialmente, los anticuerpos terapéuticos administrados en oncología eran anticuerpos murinos. Una de las limitaciones más importantes
de estos fármacos es la generación de HAMA
(human antimouse antibodies), problema que reduce el número de tratamientos que pueden
recibir los pacientes. Técnicas más modernas
han permitido la generación de anticuerpos quiméricos, que comparten estructuras humanas
y murinas y que presentan menor inmunogenicidad. Actualmente es posible la producción
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de anticuerpos totalmente humanizados que
no generan HAMA. Un segundo problema es
la unión del anticuerpo a antígenos circulantes,
con la consiguiente reducción en la disponibilidad del anticuerpo para llegar al tumor. Otras
limitaciones a la distribución de los anticuerpos
en el tejido tumoral son las alteraciones en la
vasculatura de los tejidos, la elevada presión
hidrostática y la distribución heterogénea de
los antígenos dentro de los tumores. Además,
la inmunoterapia humoral está limitada por las
dificultades de acceso de las células efectoras a
los tejidos tumorales. Finalmente, es bien conocido que los tumores secretan sustancias que
disminuyen la respuesta inmunitaria.
Anticuerpos terapéuticos
Neoplasia hematológica
CAMPATH-1
Es un anticuerpo monoclonal específico frente al antígeno CD52, un glucopéptido que se
expresa en linfocitos B y T. Se ha empleado en
enfermos con leucemia mieloide crónica (LMC),
leucemia promielocitica y linfomas no Hodgkin
(LNH), así como para deplecionar la médula de
células T en trasplantes alogénicos. El fármaco
tiene aproximadamente un 50% de respuesta
en pacientes con LMC resistente a fludarabina.
También ha demostrado actividad en pacientes
con enfermedad no tratada, si bien es menor
en los que presentan afectación esplénica y de
los ganglios linfáticos. En pacientes con LNH se
ha estudiado una versión humanizada del anticuerpo: el 20% respondió, aunque de forma
transitoria. Los principales efectos secundarios
observados fueron anemia, trombocitopenia e
infecciones oportunistas.
Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al antígeno CD20. En estudios
9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana
fase II, el fármaco mostró un 40-50% de respuestas positivas en pacientes con recidivas de
LNH de bajo grado, con muy buena tolerancia.
En algunas ocasiones, el tratamiento con rituximab comportó reacciones a la perfusión caracterizadas por fiebre, escalofríos, lisis tumoral, plaquetopenia, broncoespasmo e hipoxemia. Estos
síntomas se suelen resolver con tratamiento de
soporte y los pacientes pueden continuar el tratamiento sin secuelas. En raras ocasiones se han
descrito reacciones cutáneas de gran intensidad,
algunas incluso fatales. En pacientes con linfomas de grado alto e intermedio, las respuestas
positivas fueron del 30%, independientemente
de la dosis empleada. En combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina,
vincristina, prednisona), el índice de respuestas
fue superior al 90%, con un 55% de respuestas
completas de larga duración; es importante resaltar que pacientes con translocación del gen
blc2 negativizaron dicho marcador en sangre
medido por PCR. En ancianos, el tratamiento
combinado de quimioterapia con rituximab ha
demostrado superioridad frente al tratamiento con quimioterapia sola. En linfomas de bajo
grado, el tratamiento combinado de rituximab y
fludarabina dio como resultado un 93% de respuestas globales, con una duración de más de 14
meses. En el desarrollo clínico del rituximab, una
observación importante es que la presencia de
células CD20 positivas circulantes puede afectar
a la actividad del fármaco, actuando como un
santuario en el que se deposita el anticuerpo,
por lo que puede necesitar dosis más altas de
éste. De hecho, en otros estudios se ha observado una relación entre valores séricos del anticuerpo y actividad clínica, de forma que pacientes con enfermedad avanzada pueden precisar
dosis de anticuerpo más altas. Ocasionalmente,
los pacientes desarrollan resistencia a rituximab
debido a la proliferación de poblaciones linfocitarias sin expresión del antígeno. En estas situaciones puede considerarse la combinación de
este agente con otros fármacos dirigidos contra
las poblaciones linfocitarias emergentes.
Tumores sólidos
Trastuzumab
El Her2/Neu, también llamado ErbB2, es uno
de los miembros de la familia del EGFR. Este
receptor de membrana se encuentra sobreexpresado, debido a una amplificación genética, en
aproximadamente el 30% de pacientes con cáncer de mama. El trastuzumab (Herceptin®) es
una versión humanizada del anticuerpo murino
4D5. El anticuerpo va dirigido frente a epítopos
en el dominio extracelular del Her2. En estudios de fase II en pacientes con carcinoma de
mama avanzado, el tratamiento con este fármaco mostró un 10-15% de respuestas objetivas
y, aproximadamente, 9 y 13 meses de tiempo a
la progresión y supervivencia, respectivamente.
El fármaco es activo en los tumores que sobreexpresan el Her2, determinado mediante inmuhistoquímica o mediante amplificación genética
por FISH. En combinación con quimioterapia,
el tratamiento con trastuzumab ha mostrado
superioridad frente al tratamiento con quimioterapia exclusivamente en pacientes con cáncer de mama avanzado. En un estudio fase III,
el tratamiento combinado de trastuzumab con
paclitaxel o ciclofosfamida-adriamicina también
se demostró superior en respuestas objetivas, así como en supervivencia. El tratamiento
combinado con antraciclinas produjo casos de
disfunción miocárdica, y no se recomienda su
utilización. Recientemente se han publicado estudios con trastuzumab en combinación con
quimioterapia en pacientes con carcinoma de
mama operado, demostrando una mejor supervivencia libre de enfermedad en pacientes
tratadas con este fármaco, por lo que ha merecido su aprobación para uso clínico. La mejor
supervivencia de las pacientes tratadas indica
que posiblemente se logre un mayor número
de curaciones de la enfermedad.
Cetuximab
El EGFR, o sus ligandos, está sobreexpresado en la gran mayoría de tumores sólidos epi-
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teliales y es una diana muy interesante para el
desarrollo de fármacos antitumorales. Farmacológicamente, se han desarrollado dos estrategias contra esta diana, basadas en el empleo
de anticuerpos monoclonales contra el dominio extracelular del receptor o de moléculas
pequeñas dirigidas frente al dominio intracelular de éste. Ambas estrategias han demostrado
ser efectivas y actualmente están aprobados
fármacos inhibidores de este receptor en las
dos categorías. Los anticuerpos monoclonales
bloquean la interacción del ligando receptor e
inhiben su función. Además, los anticuerpos monoclonales inducen la degradación del receptor,
y éste es otro mecanismo de atenuación de la
señal. En las células, estos episodios provocan
una inhibición de la proliferación celular. Estudios preclínicos han demostrado además que
estos fármacos reducen la expresión del factor
de crecimiento del endotelio vascular, con lo
que se produce una disminución del potencial
angiogénico. En estudios preclínicos se ha visto también que los anticuerpos monoclonales
ejercen efectos sinérgicos con quimioterapia y
radioterapia frente al EGFR.
Existen varios anticuerpos de esta clase en
desarrollo y entre los más avanzados están el
cetuximab (Erbitux®) y el panitumumab. El primero ha sido aprobado para el tratamiento de
pacientes con carcinoma de colon refractario a
irinotecán en combinación con este agente o
con radioterapia en pacientes con carcinoma
epidermoide de cabeza y cuello con enfermedad localmente avanzada; también, como agente
único, en pacientes con enfermedad avanzada.
En diferentes estudios clínicos se ha observado
que este anticuerpo tiene actividad, como agente único y también en combinación con irinotecán, en pacientes con cáncer de colon avanzado.
En un reciente estudio fase III, la combinación de
cetuximab con irinotecán resultó ser superior
a cetuximab solo en pacientes con cáncer de
colon avanzado que habían progresado al tratamiento con irinotecán. El fármaco tiene también
actividad en otros tumores, tanto como agente
único como en combinación con quimioterapia
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y radioterapia. En particular, varios estudios recientes han demostrado que este fármaco tiene
actividad como agente único en pacientes con
tumores de cabeza y cuello. Asimismo, la adición
de cetuximab al tratamiento con quimioterapia
basada en platino, en pacientes con carcinoma
de cabeza y cuello, mostró un aumento de las
respuestas positivas. Finalmente, en un estudio
fase III, la combinación de cetuximab con radioterapia resultó superior a la radioterapia sola en
pacientes con carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzado. La toxicidad principal observada con este fármaco es cutánea y se manifiesta
como acné. Curiosamente, en estudios clínicos se
ha observado que los pacientes que desarrollan
toxicidad cutánea tienden a evolucionar mejor.
Los datos más recientes demuestran aumento
de supervivencia en pacientes con carcinoma de
pulmón tratados con cetuximab en combinación
con quimioterapia. Así mismo, se ha demostrado
que los pacientes con carcinoma de colon que
se benefician del tratamiento con estos agentes
presentan gen Kras normal.
El otro anticuerpo monoclonal aprobado para
uso clínico es panitumumab. Este anticuerpo, a
diferencia de cetuximab, es totalmente humano,
lo cual disminuye la incidencia de reacciones de
hipersensiblidad. En un reciente estudio fase III
en pacientes con carcinoma de colon resistente a tratamiento con quimioterapia, el panitumumab mostró un aumento significativo en el
tiempo a la progresión frente a placebo. Estos
resultados han llevado a la aprobación clínica
para pacientes con carcinoma de colon refractario a quimioterapia.
Edrecolomab
El anticuerpo 17-1A (Panorex®) reconoce
el antígeno Ep-CAM. El anticuerpo desarrollado clínicamente es un anticuerpo humanizado
que tiene una larga vida media, induce ADCC
y no produce HAMA. Debido a observaciones
preclínicas que indican una mayor actividad del
anticuerpo cuando se combina con citoquinas
como interferón, interleucinas y factores de
crecimiento hemopoyéticos, este anticuerpo se
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ha desarrollado en combinación con los otros
agentes. Los estudios clínicos realizados con
esta molécula han dado resultados conflictivos.
La combinación con citoquinas ha mostrado
mejores respuestas inmunitarias, pero no mejores respuestas clínicas. Los estudios iniciales
en pacientes con estadio III de cáncer de colon
demostraron aumento en la supervivencia del
grupo tratado con anticuerpo frente al control.
Estudios posteriores en pacientes en estadio II
de cáncer de colon y en combinación con quimioterapia en pacientes con estadio III no han
confirmado dicha actividad.
Bevacizumab
El VEGF es uno de los mediadores más importantes de la angiogénesis. Bevacizumab es
un anticuerpo monoclonal dirigido contra este
factor de crecimiento que ha sido recientemente aprobado para el tratamiento de pacientes afectados de carcinoma de colon en
combinación con quimioterapia. El fármaco ha
demostrado, en estudios fase III en pacientes
con carcinoma de colon avanzado, mama y pulmón, un mayor índice de respuestas objetivas
y de supervivencia. El fármaco también tiene
actividad en pacientes con carcinoma de pulmón y se está estudiando con intensidad en
estas otras enfermedades. Los principales efectos secundarios son hipertensión, hemorragias
(tumorales, epistaxis, hemoptisis) y cuadros de
perforación intestinal.
Otros anticuerpos en tumores sólidos
Actualmente se está desarrollando un gran
número de anticuerpos monoclonales frente a
otros múltiples antígenos, entre los que destacan IGF1R, VEGFR, HGF y mesotelina.
Radioinmunoterapia
Radioinmunoconjugados
En esta modalidad terapéutica, los anticuerpos se utilizan como vehículos de sustancias
radioactivas. Los anticuerpos utilizados pueden
ser sin actividad terapéutica per se o con ella,
como por ejemplo rituximab. La gran disponibilidad actual de anticuerpos y radioisótopos, con
propiedades físicas y biológicas muy diversas,
permite mucha flexibilidad en su combinación,
de manera que es posible generar reactivos de
muy diversa índole. Hasta hace poco, el único
radioisótopo disponible era el 131I. Recientemente, está disponible también el 90Y, cuyo uso está
aumentando de forma progresiva. Estos agentes
de clasifican en dos grandes categorías dependiendo del tipo de energía que emiten, alfa o
beta. Estas sustancias se han utilizado mayormente en el tratamiento de neoplasias hematológicas.Tositumomab (Bexxar®) está compuesto
por 131I-anti CD20. Dosis mieloablativas de este
agente han sido eficaces en el tratamiento de
pacientes con linfoma refractario al tratamiento
convencional y también ha demostrado actividad a dosis más bajas en pacientes con linfomas
refractarios. Ibritumomab (Zevalin®) combina
un anticuerpo frente al CD20 con 90Y. El más
relevante estudio con este fármaco es de asignación aleatoria, fase III, en pacientes con linfoma de bajo grado. Se distribuyeron de modo
aleatorio 143 enfermos para recibir tratamiento con ibritumomab o rituximab, resultando en
un mayor índice de respuestas positivas (tanto
completas como parciales) en el grupo tratado
con ibritumomab. Otros fármacos RAIT incluyen Lym-1 y M195. Esta modalidad terapéutica
se ha ensayado también en tumores sólidos, con
menor éxito hasta el momento.
Conclusiones
Los anticuerpos monoclonales se han establecido como una importante modalidad terapéutica y actualmente existen varios aprobados
para el tratamiento de pacientes con diversos
tipos de tumores. Los anticuerpos ofrecen una
gran versatilidad en cuanto a su posible utilización como agentes únicos o combinados con
radioinmunoconjugados, fármacos y toxinas.
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