Lesión y muerte celular

LESIÃ N Y MUERTE CELULAR
Biológicamente, todo ser humano es un cúmulo de células organizadas en diferentes tejidos; por lo tanto
el Estado de Salud del individuo implica la existencia de células sanas; y, como es lógico, el Estado de
Enfermedad sobreviene cuando hay una disfunción de gran número de ellas.Por otro lado, cabe señalar
que las “células Normales” para mantenerse sanas, además de demandar de ciertos requerimientos
básicos; constantemente modifica su estructura y función en respuesta a los cambios en la demanda
funcional o a las condiciones de stress cambiantes. Todas las cél. Cuentan con mecanismos eficaces para
hacer frente a las modificaciones que surgieran en su medio ambiente (ej. cambios de temperatura, cambios de
pH, déficit de O2, presencia de agentes nocivos, etc.), que tienen un grado variable agresividad y que
configuran un cuadro llamado Stress; AsÃ−, los canales iónicos se abren o cierran, las sustancias nocivas se
detoxifican, hay movilización de los depósitos metabólicos (lÃ−pidos, glucógeno, etc.). En otras
palabras intentamos decir que los Patrones de Respuesta al Stress constituyen la base celular de la
Enfermedad. Entonces:
• Cuando la Demanda Funcional Aumenta = la cél., en el marco de ciertos lÃ−mites, tiende a
conservar su estructura y función dentro de un equilibrio dinámico que se conoce como
HOMEOSTASIS.
• Cuando hay un Stress Subletal Leve o Intenso (EstÃ−mulo Patológico Subletal) = la cél.
adquiere un estado nuevo y estable donde hay cambios estructurales y funcionales que le permiten
conservar relativamente un rango operacional normal. En otras palabras, la célula sufre
ADAPTACIÃ N (Atrofia, Hipertrofia, Hiperplasia, Metaplasia, Displasia, Almacenamiento Celular,
etc.).
• Cuando hay Stress Subletal que excede la Capacidad de Adaptación = En la cél. aparecen
cambios estructurales y funcionales que manifiestan un Daño, Deterioro o Injuria Celular; rasgos
que comúnmente se designan bajo el término de LESION CELULAR REVERSIBLE
(Degeneración Hidrópica y Cambio graso), vale decir que la célula sufrió alteraciones
patológicas transitorias que pueden corregirse y retornar a la normalidad cuando se interrumpe el
estÃ−mulo desencadenante.
• Cuando el Stress es Grave, Severo y/o Persistente = Los cambios que sufre la cél. llegan a un
“Punto de No Retorno” que implica LESION CELULAR IRREVERSIBLE y/o MUERTE
CELULAR (Necrosis y Apoptosis), vale decir que la célula sufrió alteraciones patológicas
permanentes que evolucionan hacia la muerte celular, independientemente del estÃ−mulo
desencadenante.
AUMENTO DE
LA DEMANDA STRESS INJURIA
FUNCIONAL Si se intensifica
La Cél. Conserva su estructura y función
dentro de un equilibrio dinámico
STRESS SUBLETAL STRESS GRAVE, SEVERO,
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(LEVE O INTENSO) INTENSO Y PERSISTENTE
ADAPTACIÃ N LESION CELULAR REVERSIBLE
Atrofia Metaplasia
Hipertrofia Displasia LEVE MODER. LESIONCELULAR IRREVERSIBLE
Hiperplasia Almacenam. Cél.
Desaparición o supresión del Stress
CELULA QUE RECUPERA SU ESTADO NORMAL MUERTE CELULAR
El que un estÃ−mulo o Stress especÃ−fico induzcan a una célula normal a Adaptarse, lesionarse o morir no
sólo depende de la naturaleza e intensidad del mismo, sino también de un gran número de variables
relacionadas con la célula (ej. grado de vulnerabilidad, grado de diferenciación, riego sanguÃ−neo,
nutrición, Estado previo al stress).
RESPUESTA AL ESTRÃ S CELULAR:
Las alteraciones morfológicas de cualquier lesión tisular son precedidas por cambios moleculares o
estructurales de sus células, ya que el stress y los agentes nocivos ejercen su efecto, en primer lugar a Nivel
Molecular.
• Desactivación de los genes que codifican proteÃ−nas estructurales (genes de mantenimiento).
• Activación de los genes que codifican proteÃ−nas con función de organización y protección celular
(genes de estrés celular)
• Asociación de proteÃ−nas de estrés celular como la ubicuitina a las proteÃ−nas lesionadas para
protegerlas o ayudar a eliminarlas.
AsÃ− establecido el marco conceptual, pasaremos a estudiar los siguientes temas:
I.- Adaptación Celular (Se profundizará al estudiar Crecimiento Patológico)
Lesión Reversible o Subletal
II.- Lesión Celular
Lesión Irreversible (Muerte Celular)
I.- ADAPTACIÃ N CELULAR:
Ocurre cuando una Célula modifica su función o estructura (alteración estable) en respuesta a
situaciones de Stress intenso pero subletal, tratando de conservar relativamente un rango operacional y
morfológico normal. Esta adaptación al Stress puede ser transitoria (breve) o crónica (persistente).
• Adaptación Metabólica Fisiológica A todo esto nos referiremos en detalle más adelante
• Adaptación Estructural Fisiológica
♦ Aumento de la actividad celular
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♦ Disminución de la actividad celular
♦ Alteración de la morfologÃ−a celular
II.- LESIÃ N O INJURIA CELULAR :
CONCEPTO de LESIà N: Se entiende por ello a todo agente o proceso (endógeno o exógeno) capaz
de producir una alteración de tal magnitud en la homeostasis celular, que los mecanismos adaptativos
resultan insuficientes para compensarla.
Como vimos la Lesión Celular puede ser catalogada o como:
• LESION REVERSIBLE = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la célula
pueden sufrir regresión hacia la normalidad cuando las causas que lo generaron dejan de actuar.
(generalmente ocurre frente a Stress agudo Leve, Stress Subletal persistente).
• LESION IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR = Cuando los cambios funcionales y
estructurales inducidos en la célula alcanzan un “punto de no retorno”, se producen alteraciones de
tipo permanente que conducen la muerte celular y que son independientes del estimulo
desencadenante. Entre los cambios capaces de conducir a una lesión irreversible citaremos:
degradación de los fosfolÃ−pidos de membrana, alteraciones en la sÃ−ntesis proteica, alteración
del RER, disminución del ARN, presencia de radicales libres en el citoplasma celular, activación
de lisosomas, acumulación de ácido láctico, disminución severa (por lo menos de 1/5) de la
producción de ATP, etc. (Ocurre frente a : Stress Grave, Severo y Persistente; donde la célula
puede pasar por varios estadios desde adaptación, lesión reversible hasta la muerte o bien la lesión
puede inducir la muerte inmediata de la célula)
CAUSAS DE LESIÃ N CELULAR:
I.- HIPOXIA : Es el aporte deficitario de O2 que impide que se produzcan correctamente los procesos
aeróbicos necesarios para la producción de energÃ−a en la células. Como resulta obvio, según el grado
o intensidad de la hipoxia, las cél. podrán adaptarse, lesionarse o morir. La Hipoxia puede ser causada por
:
• Supresión o Disminución del Riego SanguÃ−neo (Isquemia) = generalmente ocurre cuando se
interrumpe el flujo sanguÃ−neo arterial o venoso (por vasculopatÃ−a o por un coagulo intraluminal).
• Oxigenación Inadecuada de la Sangre = Esto puede ocurrir frente a una insuficiencia
cardiorrespiratoria.
• Pérdida de la Capacidad Transportadora de O2 de la Sangre = generalmente se ve en Anemias
o en la Intoxicación por Monóxido de Carbono (este último forma una carboxihemoglobina
estable que bloquea el transporte de O2)
Analizamos a continuación el papel de la Hipoxia en Lesión Celular Reversible e Irreversible :
a.) - Hipoxia y Lesión Celular Reversible:
Lo primero que afecta la hipoxia es la respiración aeróbica de la célula, es decir ,afecta la fosforilación
oxidativa que se realiza en las mitocondrias. Esto se traduce en la disminución o supresión de la
producción de ATP, lo cual disminuye la actividad de la ATPasa y ello causa insuficiencia de la bomba de
Na+ de la Membrana Plasmática (MP); produciéndose asÃ−, por un lado, la acumulación intracelular de
Na+ y por otro la salida de K+ de la célula. La ganancia de sodio intracelular es acompañada por un
ingreso iso-osmótico de H2O, lo que da lugar a una tumefacción celular aguda. Además, casi
simultáneamente, la disminución del ATP celular junto al concomitante incremento de AMP activa la
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fosfo-fructoquinasa y esto incrementa la Glucólisis Anaerobia (proceso necesario para regenerar ATP a
partir del Glucógeno, el cual se agota rápidamente). Este incremento provoca acumulación de ácido
láctico y fosfatos inorgánicos, con lo que disminuye el pH intracelular; lo cual determina la aglomeración
de la cromatina nuclear y liberación intracelular de enzimas lisosómicas. Seguidamente los Ribosomas del
RER se desprenden y los polisomas se disocian en monosomas; esto hace disminuir la sÃ−ntesis proteica.
Toda la célula se visualiza notablemente balonizada. Cabe aclarar que todos estos cambios son reversibles
si se restituye la oxigenación adecuada; pero si la hipoxia se prolonga o es intensa aparecen otras
alteraciones celulares y la lesión celular se hace irreversible.
b.) - Hipoxia y Lesión Celular Irreversible: La hipoxia persistente provoca una Vacuolización intensa de
Mitocondrias, la matriz mitocondrial desarrolla densidades amorfas, los lisosomas aumentan de volumen y se
produce lesión extensa de la MP; además hay un incremento notable del Ca++ intracelular. Estos cambios
son signos de lesión irreversible y se producen 30 a 40 min. Posteriores a una isquemia. Si examinamos lo
que lleva a estos cambios podemos ver que hay 2 mecanismos o fenómenos constantes y crÃ−ticos que
determinan la irreversibilidad de una lesión celular:
• La incapacidad de la Cél. para revertir la disfunción mitocondrial (a nivel fosforilación
oxidativa y regeneración de ATP) al reestablecerse el riego sanguÃ−neo y/o la oxigenación.
• Alteración grave en la permeabilidad de la MP (principal factor). Esto puede deberse a :
1.- Disminución del ATP intracelular = Como vimos esto afecta la bomba de Sodio de la MP, alterando su
permeabilidad.
2.- Pérdida progresiva de los FosfolÃ−pidos de la Membrana = Como se sabe la privación del O2 induce
la liberación de Ca++ retenido en las mitocondrias y RetÃ−culo Endoplasmático; este incremento de Ca++
en el citosol activa fosfolipasas que atacan los fosfolÃ−pidos de la membrana, como resultado de ello se
acumulan productos catabólicos de los lÃ−pidos (como ácidos grasos libres y lisofosfolÃ−pidos) quienes
tiene un efecto de detergente sobre las membranas. La MP se torna muy Hiperpermeable en áreas cada vez
más extensas.
3.- Alteraciones del Citoesqueleto = La tumefacción subsiguiente a la alteración de la permeabilidad de la
MP produce una tumefacción Celular que induce la separación del citoesqueleto de la MP, lo cual lo torna
susceptible al estiramiento.
4.- Aparición de Radicales Tóxicos del O2 = En los tej. isquémicos, cuando se restaura el flujo
sanguÃ−neo, aumenta súbitamente la concentración de O2 parcialmente reducido (forma tóxica del O2),
que causa lesión de la MP y otros constituyentes celulares. Se cree que las especies de O2 Tóxico son
producidos en gran medida por los PMN que infiltran el área isquémica durante la reperfusión o
reestalecimiento del riego sanguÃ−neo.
5.- Rotura de Lisosomas = El incremento de Ca++ intracelular y la disminución del pH intracelular ( por
activación de la Glucólisis anaeróbia ) lesiona la membrana lisosomal propiciando la activación de las
enzimas lisosómicas e hidrolasas ácidas que degradan las proteÃ−nas (incluÃ−das las del citoesqueleto) y
otros componentes celulares. Producida la muerte celular, las enzimas pasan al espacio extracelular y alcanzan
la circulación sanguÃ−nea por vÃ−a linfohemática , constituyéndose en indicadores clÃ−nicos de
muerte celular; por ej. en la lesión isquemica de la fibra cardÃ−aca se libera GOT (Transaminasa
Glutámico aoxalacética), GPT (Transaminasa Glutámico Pirúvica) , LDH (Láctico-Dehidrogenasa) y
CK (Creatin-fosfoquinasa) que en concentraciones elevadas constituyen criterios valiosos frente al IAM
(Infarto Agudo de Miocardio).
Es importante señalar que sea cual fuere la causa que dañe la MP, su daño provoca una gran entrada de
Ca++ desde el espacio extracelular (donde se halla en elevadas concentraciones), por lo que después de la
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reoxigenación , las mitocondrias captan el Ca++ con avidez, el cual las intoxica en forma permanente;
inhibiendo las enzimas celulares, desnaturalizando las proteÃ−nas, y causando alteraciones citológicas
tÃ−picas de la Necrosis colicuativas. Entonces queda claro que el daño de la MP es crÃ−tico para que se
desarrolle una Lesión Celular Irreversible y que los iones de Ca++ son mediadores importantes en las
alteraciones que conducen a la muerte celular.
II.- AGENTES Fà SICOS : Entre ellos se pueden incluir Traumatismos Mecánicos; FrÃ−o y Calor
Extremos; Cambios Súbitos de Presión Atmosférica, EnergÃ−a Eléctrica; Radiación ionizante; etc.
Todos estos agentes fÃ−sicos causan efectos muy variables sobre las células.
• Traumatismos mecánicos = Estos pueden causar alteraciones intracelulares sutiles o severas ya sea
en forma indirecta (como por causa de una obstrucción mecánica vascular o por hemorragia) o en
forma directa (rompiendo o destruyendo por completo la célula).
• FrÃ−o Extremo = Al principio el frÃ−o induce a una vasoconstricción, que deteriora el riego
sanguÃ−neo. Posteriormente, si hay lesión del centro vasomotor produce un estasis vascular por
vasodilatación y en ocasiones puede lelvar a uan coagulación intravascular. Cuando la Temp.
Desciende demasiado induce la cristalización del H2O intracelular.
• Calor Extremo = Puede inducir hipermetabolismo, excediéndose la capacidad de riego
sanguÃ−neo. Se produce una acumulación de metabolitos ácidos lo que hace descender el pH.
• Cambios Súbitos de Presión Atmosférica = Cuando se desciende a grandes profundidades
(buceadores), la presión atmosférica aumenta y con ella se incrementa la concentración de gases
en sangre. Por lo que si se regresa rápidamente al la superficie , los gases disueltos (en especial el N,
que es menos soluble en sangre) forman burbujas que quedan atrapadas en la microcuirculación; esto
bloquea el flujo sanguÃ−neo normal y causan la hipoxia de los tejidos irrigados por el vaso
bloqueado.
• EnergÃ−a Eléctrica = La corriente eléctrica cuando atraviesa el cuerpo genera calor el cual
incluso puede provocar quemaduras; pero también puede interferir la conducción nerviosa. El
grado de lesión inducido por la electricidad dependerá del voltaje, el amperaje de la energÃ−a
eléctrica; como también de la resistencia hÃ−stica a ala misma y de la vÃ−a que siga dicha
energÃ−a desde el sitio de entrada hasta el lugar de salida del organismo.
• Radiación = La exposición a la radiación ionizante también causa lesiones celulares, ya sea por
ionización de sustancias quÃ−micas intracelulares o por ionización del H2O intracelular
(radiólisis del agua), lo que produce Radicales Libres como el OH+, H+ y HO.O+ que al
interactuar con los componentes de la MP la lesionan. Si estos Radicales interactúan con los ácidos
nucléicos pueden inducir diversas mutaciones que puede derivar en graves lesiones o incluso la
muerte celular.
III.- AGENTES QUà MICOS y FÔRMACOS : Casi todas las sustancias quÃ−micas como fármacos,.
Venenos o incluso las más inocuas como la glucosa son capaces de provocar cambios sobre ciertas funciones
celulares, causando desde adaptación , lesión celular reversible e incluso lesión celular irreversible.
La Glucosa en elevada concentración altera el ambiente osmótico de la célula y esto puede conducirla
hacia una lesión reversible o la misma muerte. Los Barbitúricos tienen selectividad por los hepatocitos
(quienes los metabolizan) y en quienes inducen cambios celulares. Algo similar ocurre con el Cloruro de
Mercurio, sólo que a nivel estomacal (sitio por donde se absorbe), en riñones y colon (lugares por donde se
excreta).
En general las sustancias quÃ−micas tiene células dianas sobre las que actúan y respetan a aquellas que no
presentan receptores para fijarlos. Muchas de la sustancias quÃ−micas alteran la permeabilidad de la MP, la
homeostasia osmótica, la estructura o función de ciertas organelas, la integridad de enzimas y cofactores.
Para lograr esto pueden usar 2 mecanismos que a continuación describiremos:
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A.- Combinación con Estructuras Moleculares de la MP u Organelas = Esto produce una lesión directa
de la célula por ej. en el envenenamiento con cloruro de mercurio (ClHg), éste se fija a los grupos
sulfidrilos de la MP y a otras proteÃ−nas; aumentando asÃ− la permeabilidad de la Membrana e inhibiendo el
transporte dependiente de ATPasa.
B.- Conversión a Metabolitos Tóxicos Reactivos = Sabemos que casi todas las sustancias tóxicas no son
activas biológcamente, sino que requieren que sus células diana las metabolicen para transformarlas en
sustancias con actividad biológica. Esto generalmente ocurre mediante una Oxidasa de Función Mixta, la P
- 450 (presente en el REL de los hepatocitos). Si bien estos metabolitos activos pueden causar daño por si
mismos al unirse covalentemente a las proteÃ−nas y lÃ−pidos de membrana, el daño más importante a la
MP lo causan la formación de Radicales Libres y la consiguiente peroxidación de lÃ−pidos.
• RADICAL LIBRE (R -) == Es una especie quÃ−mica que tiene un único electrón impar enun
orbital externo que lo hace muy inestable y reactivo. En las células reacciona con moléculas
orgánicas o inorgánicas (proteÃ−nas, lÃ−pidos y carbohidratos) especialmente de la MP y ácidos
nucléicos. Los R - formados inician reacciones autocatalÃ−ticas en cadena, que hacen que las
moléculas con las que reaccionan se conviertan también en R - capaces de seguir propagando la
cadena de daño.
Los R - pueden originarse por :
• Por absorción de Radiación Ionizante (Rx, Luz UV, etc)
• Por Oxidorreducción fisiológica (reacción Redox)
• Por metabolismo enzimático de sust. QuÃ−micas exógenas
• Por reperfusión Tisular, tras isquemia irreversible
• Por presencia de Metales Transicionales como el Fe++ (capaces de aceptar o ceder electrones libres)
A continuación analizamos algunos ejemplos de lesión celular por R - :
• O2 Activado (parcialmente Reducido) == (también llamado Superóxido) Es un compuesto muy
inestable. Se sabe que el O2 al reaccionar con una Oxidasa de Función Mixta (como la
Xantinoxidasa de los lisosomas, peroxisomas, mitocondrias y MP) puede formar superóxido,
afortunadamente esto es raro en las reacciones normales de oxidorreducción. Sin embargo en
situaciones particulares, que veremos a continuación, se producen estos R - :
• Tras una isquemia irreversible, al producirse una reperfusión (reestablecimiento del riego
sanguÃ−neo); las abundantes purinas producidas por el catabolismo del ATP durante la hipoxia,
producen O2 activado que lesiona las membranas (lesión por reperfusión).
• En los procesos inflamatorios (agudos o crónicos) de articulaciones, riñones, pulmones, y
corazón; las cél. fagocÃ−ticas producen especies de O2 activado con el fin de destruir la noxa o
microorganismo, pero también son mediadores importantes de la lesión tisular.
• Cuando se administran concentraciones elevadas de O2 (mayores al 20% de lo inspirado
normalmente) el O2 se vuelve toxico dando paso a la formación de R - capaces de lesionar las cél.
pulmonares y de otros órganos (como los ojos de los neonatos prematuros)
• Tetracloruro de Carbono (CCl4) == Es un hidrocarburo alógeno (usado en la industria del lavado
en seco) que adquiere efecto tóxico al ser convertido en CCl3 en el REL de los hepatocitos. Esta
conversión es mediada por el sistema enzimático de oxidasas de función mixta (P - 450). Los R producidos localmente provocan autoxidación de los Ôc. Grasos presentes en los fosfolÃ−pidos de
membrana, que al reaccionar con el oxÃ−geno molecular dan peróxidos orgánicos (peroxidación
de los lÃ−pidos). AsÃ− se inicia una reacción autocatalÃ−tica en cadena que daña ña estructura
y función de REL. En 30 min. Disminuye la sÃ−ntesis de proteÃ−nas plasmáticas y enzimas
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endógenas; tras 120 min. El RER se inflama y los ribosomas adheridos se disocian. La incapacidad
del hepatocito para sintetizar lipoproteÃ−nas a partir de los triglicéridos y proteÃ−nas aceptoras de
lÃ−pidos, produce la acumulación intracelular de lÃ−pidos. Cabe aclarar, que al dañarse el REL
hay daño mitocondrial que va seguido de una tumefacción progresiva de la célula por
incremento de la permeabilidad de la MP. Como sabemos este daño permite que ingresen grandes
cantidades de Ca++ que terminará intoxicando en forma permanente a las mitocondrias (que lo
captan con avidez). Finalmente no quedan dudas de que la lesión de los hepatocitos, inducida por el
CCl4 es grave y veloz desde el principio.
• Radical Hidroxilo (OH - ) == Es una especie extremadamente reactiva, y existen varios mecanismos
por los cuales podrÃ−a dañar las membranas. El mejor conocido se relaciona con la Peroxidación
de los LÃ−pidos en presencia de O2.
♦ Los Ôc. Grasos Insaturados de los fosfolÃ−pidos de membrana presentan algunos doble
enlaces entre los átomos de C y los de H que resultan vulnerables al ataque de radicales
libres. El radical OH - , retira un átomo de H de los ác. Grasos insaturados de la membrana
originando un radical lipÃ−dico que reacciona con el O2 molecular generando peróxidos
lipÃ−dicos (H2O2 - L - ). à ste inicia una reacción autocatalÃ−tica en cadena que causa el
daño extenso en la Membrana de la célula y de las organelas.
♦ El OH- también puede dañar las membranas al interactuar con sus proteÃ−nas, donde
forma puentes disulfuro o bien puede formar disulfuros mixtos a nivel de los grupos SH de
dichas proteÃ−nas, con lo cual inactiva las enzimas sulfhidrilo.
♦ La radiación ionizante produce radiólisis del H2O , formando directamente radicales OH- ,
capaces de interactuar con el ADN , inhibiendo su replicación. Esto puede resultar
insignificante para una célula no proliferativa (neurona fibra cardiaca , hepatocito, etc) ,
pero es catastrófico para las células proliferativas ya que inducen mutaciones (con graves
alteraciones celulares)o muerte celular.
• Metales Transicionales (como el Fe++) == Estos metales (que pueden cambiar de valencia) tienen la
capacidad de aceptar o ceder electrones libres y de esta manera pueden participar en la formación de
R - , asi por ejemplo el Fe++ + H2O --- Fe+++ + OH. + OH - . Como sabemos, el radical hidroxilo
(OH-) es toxico. Es importante destacar que la lesión celular oxidativa es máxima si hay presencia
de Fe++ (hierro en estado ferroso) y O2 - (superóxido).
A manera de resumen citaremos los principales efectos de los R - :
• Peroxidación de los LÃ−pidos de Membrana (esto aumenta su Permeabilidad)
• Lesión mitocondrial por reperfusión (se intoxican al captar el Ca++ que ingreso a la célula)
• Inactivación de enzimas (por formación de uniones cruzadas con las proteÃ−nas)
• Bloqueo de la Replicación del ADN en la células con capacidad proliferativa (induciendo mutaciones o
muerte celular).
• Envejecimiento Celular (La acumulación de R - , a través de los años , pueden causar ciertos aspectos
de la vejez celular normal)
PROTECCIÃ N CONTRA LOS RADICALES LIBRES : la mayor o menor vulnerabilidad de una
cél. a la lesión por R - dependerá de la cantidad de antioxidantes y enzimas protectoras que posea.
1) Antioxidantes Endógenos y Exógenos â La Vit. “E” , la CisteÃ−na, el Glutatión, y la
Ceruloplasmina pueden bloquear la formación de R - o bien pueden inactivarlos. Esta protección que
brindan los antioxidantes se atribuye a la capacidad que poseen para inhibir la peroxidación de los
lÃ−pidos.
2) Enzimas Protectoras :
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a.- Superóxido dismutasa â Se halla en muchas cél. ; tiene la propiedad de catalizar la
depuración de superoxidos al formar H2O2 . Muchas dismutasas tienen como cofactores al Zn, Mn, y
Fe Metales transicionales) ya que pueden donar o aceptar un electrón que permite depurar los R b.- Catalasas â ubicadas en los peroxisomas , permiten neutralizar rápidamente el H2O2 formado
por las dismutasas, descomponiéndolo en H2 O y O2
c.- Otras Enzimas protectoras contra R-â Glutatión Sintetasa, Glutation Peroxidasa y la Glucosa 6 - Fosfato dehidrogenasa
IV.- AGENTE INFECCIOSOS (MICROBIOLÃ GICOS) : Estos comprenden : Bacterias, Virus,
Hongos,Parásitos y Rickettsias. Los mecanismos por los cuales éstos agentes pueden causar lesión en las
células son muy diversos.
En el caso de las Bacterias, lo que determina que puedan o no causar lesión son: los factores de virulencia
que posean (enzimas, endo y/o exotoxinas); la cantidad de inóculo que ingrese al organismo y la capacidad
capacidad de la respuesta inmunitaria del huésped.
Los Hongos y Parásitos producen lesión debido a que inducen una respuesta de hipersensibilidad
retardada; pero otras veces el mecanismo lesivo se relaciona con sÃ−ntesis de potentes enzimas de acción
citopática y otras veces se desconoce el mecanismo por el cual producen la lesión celular.
Los Virus y las Rickettsias son microorganismos que se comportan como parásitos intracelulares obligados
(es decir, que para sobrevivir y reproducirse necesitan estar dentro de la célula viva). El genoma viral de los
virus consiste , como sabemos, en sólo ác. Nucléico (ARN o ADN). Sin pretender entrar en detalle en las
lesiones causada por virus, vamos a decir a grandes rasgos que las lesiones celulares que causadas por los
virus se deben a 2 grandes grupos virales
a.- Virus CitolÃ−ticos y Citopáticos = Decimos que los que causan muerte celular son CitolÃ−ticos (como
el V. De la Rabia) ; mientras que los que causan lesiones y/o alteraciones celulares de diversos grados son los
Citopáticos (Como por ej. el Poliovirus, el V. E. Bhar, etc.). Los virus de este grupo tienen especificidad
celular por ciertos tipos de cél. (Tropismo). Una vez que se unen a su receptor especÃ−fico, los virus son
internalizados ( ya sea por endocitosis o por fusión con la MP) en la cél. huésped y luego se desprenden
de su nucleocapside para dejar libre en el citosol su genoma (desnudamiento). El genoma viral liberado puede
transcribirse utilizando polimerasas propias o las del huésped (lo cual depende de su configuración en
sentido positivo o negativo); a continuación se replica usando el aparato biosintético de la célula, y es
en este momento donde podemos apreciar las alteraciones citopáticas que produce (Alteraciones en el
citoesqueleto, cuerpos de inclusión, formación de vacuolas, cambios en el tamaño y/o en la ubicación
del núcleo, etc.). Hecho esto la progenie viral es ensamblada y liberada (por gemación o por lisis celular)
b.- Virus Oncógenos = En general estos virus tienen por ácido nucléico al ADN y poseen la capacidad
de incorporar su material genético al genoma del huésped estimulando la replicación celular y quizás
este hecho se relaciona con la inducción a tumores . Ej. de estos virus lo son VHB y HPV. El mecanismo que
los virus oncógenos utilizan para ingresar y desnudarse en la célula huésped es muy similar al empleado
por los virus citopáticos y citolÃ−ticos; la diferencia estriba en que la replicación de su genoma ocurre en
el núcleo celular y que los v. oncógenos utilizan sus propias polimerasas. Cabe aclarar que el genoma viral
cuando se integra al ADN del huésped puede inducir alteraciones genéticas que bien podrÃ−an conducir
hacia un cáncer (por ej. la hepatitis crónica por VHB con el tiempo puede evolucionar hacia un
hepatocarcinoma). El ensamblaje de la progenie viral ocurre en el citoplasma y es liberada por gemación;
pero en este proceso quedan expuestas proteÃ−nas virales en la superficie de la MP de la Cél. huésped
que son reconocidas por el sistema inmunológico como Ag. Esto determina la sensibilización de los
Linfocitos “T” contra la cél. infectada y en consecuencia puede producirse la citólisis mediada por
leucocitos; es decir que la Rta. Inmune serÃ−a la responsable de la lesión celular irreversible o muerte de la
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cél. infectada y no el virus oncógeno por si mismo. (ej. Infección por VHB, que produce Hepatitis “B”).
V.- REACCIONES INMUNITARIAS : Si bien, la función principal del sist. Inmunitario es la proteger al
organismo de microorganismos y sust. Extrañas; se sabe que también puede causar daño celular y
enfermedad. Los Ag. que desencadenan una Rta. Inmune pueden ser de origen exógeno (toxinas, venenos,
etc.) o endógeno (autoantigenos celulares). AsÃ−, la Anafilaxia es un claro ej. de Rta inmunitaria frente a un
Ag. Exógeno; mientras que Enfermedades autoinmunes como el LES reflejan la Rta. Inmune frente a
autoantigenos.
VI.- ALTERACIONES GENETICAS : Las mutaciones, de cualquier naturaleza, pueden causar defectos
sutiles (como por ej. en la Anemia por Cél. Faclciformes; donde una alteración leve en la estructura
proteica de la Hb, se traduce en Hb-S) defectos moderados (como por ej. en la Fenilcetonuria, donde hay
carencia de una enzima como la Fenilalanina-hidroxilasa, que es esencial en el metabolismos fenilalanina) o
bien puede causar defectos severos o muy graves, donde las alteraciones provocadas resultan incompatibles
con la viabilidad de la célula (como por ej. transformaciones cancerosas, malformaciones congénitas por
mutaciones).
VII.- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES : Tanto los déficit nutricionales (avitaminosis,
hipoproteinemia, etc.) como los excesos nutricionales (dietas ricas en grasas de origen animal) causan
diversos trastornos con una elevada morbi-mortalidad y por otro lado aumentan la vulnerabilidad frente a
otras patologÃ−as.
VIII.- ENVEJECIMIENTO : Este puede representar la acumulación progresiva de alteraciones en la
estructura y función celular a lo largo de los años; alteraciones que por ciero causan disminución de las
funciones celulares e inclusive su muerte. Por tales motivos se incluye al envejecimiento celular normal como
causal de Adaptación, Lesión y Muerte Celular.
Como es lógico, varias funciones celulares declinan progresivamente con la edad, por ej. en las células
seniles las mitocondrias reducen la fosforilación oxidativa; disminuye la sÃ−ntesis de ADN, ARN
proteÃ−nas estructurales y enzimas; asÃ− también declina la cantidad de receptores celulares, lo que se
traduce en una menor capacidad para captar nutrientes y para reparar el daño cromosómico o de la MP.
Las Alteraciones Morfológicas de las Cél. que Envejecen incluyen: Núcleos lobulados e irregulares;
Mitocondrias vacuoladas y pleomorfas; Disminución del tamaño del RetÃ−culo Endoplasmático y
Deformación del Aparato de Golgi. También puede observarse una paulatina acumulación de
LIPOFUSCINA; pigmento intracelular amarillo-parduzco, de aspecto granular que aparece como producto
de la peroxidación de los lÃ−pidos. Este pigmento suele visualizarse tÃ−picamente en tej. como corazón,
HÃ−gado y Cerebro). Si se quiere ser más preciso podemos decir que la lipofuscina refleja complejos de
lÃ−pidos y proteÃ−nas derivadas de la peroxidación de ác. Grasos poliinsaturados de los fosfolÃ−pidos de
membrana . Aun no existen pruebas que indiquen concluyentemente que la lipofusina resulte tóxica para las
células. Se han propuesto varias teorÃ−as para explicar el envejecimiento celular:
(1) - TeorÃ−a del “Uso y Desgaste” = Sostiene que el envejecimiento es consecuencia de la exposición
continua a las influencias exógenas adversas, que llevan a una disminución progresiva de la supervivencia
celular. Invoca los efectos progresivos y dañinos de los radicales libres a lo largo de la vida. Dicho daño
surgirÃ−a frente a la exposición ambiental repetida (ej. exposición a la radiación ionizante) o por la
declinación paulatina de los sistemas antioxidantes, o bienpor ambas cosas.
(2) - Hipótesis de la “Mutación Genética” = Propone que los errores en la replicación del ADN no
pueden repararse en forma exacta y esto actúa sobre la vitalidad y supervivencia de cél.; ya que inducen
una sÃ−ntesis anormal de proteÃ−nas que terminan en la muerte celular.
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(3) - TeorÃ−a del “Envejecimiento Programado” = Sostiene la existencia de programas genéticos
Ã−ntimamente ligados al Sist. Hipotálamo-Hipofisario (a quien considera como el control maestro
neuroendocrino del organismo). Con el paso del tiempo, este sistema se verÃ−a afectado por un programa
genético; por lo que sus funciones declinarÃ−an, comenzando a producirse déficit hormonales que
afectan el funcionamiento celular a nivel sistémico.
(4) - Hipótesis de la “Replicación Celular Finita” = Propone que cada especie tiene un cierto lÃ−mite de
longevidad; esto está determinado por programas genéticos que limitan el potencial de duplicación de las
células. Estudios realizados en cultivos celulares normales en replicación, parecen dar una base sólida a
esta teorÃ−a. Por ej. los fibroblastos humanos, cultivados , experimentan unas 50 duplicaciones y
posteriormente dejan de dividirse con lo cual el cultivo se extingue merced a la senectud celular.
IX.- DESEQUILIBRIOS ENDOCRINOS:
MECANISMO GENERAL DE LESIÃ N CELULAR:
a.- Para ciertos agentes lesivos los mecanismos y sitios de ataque están bien definidos, )por ej. el CIANURO
tiene la propiedad de inactivar la citocromo oxidasa con lo cual provoca asfixia intracelular; el
CLOSTRIDIUM PERFRINGES produce una fosfolipasa (toxina alfa) que ataca los fosfolÃ−pidos de las
memebranas); pero para un gran numero de agentes nocivos aún se desconocen los mecanismos por los
cuales producen lesión.
Aclarar la secuencia bioquÃ−mica de fenómenos que originan daño celular resulta muy complejo ya que la
lesión celular puede tener muchas causas y quizás no halla una vÃ−a común de muerte celular; no
obstante, se sabe que el O2 tiene una participación central en la lesión celular, no sólo por que su falta
causa lesión irreversible (en la isquemia), sino que de él también pueden derivar especies de oxÃ−geno
activado parcialmente reducido (radicales libes) que son responsables de la peroxidación de lÃ−pidos asÃ−
como también de efectos nocivos sobre las estructuras celulares, que en definitiva conducen a la muerte
celular.
b.- Ciertos sistemas intracelulares son especialmente vulnerables frente a la Lesión Celular:
• Mantenimiento de la integridad de la Membrana Celular
• Respiración Aerobia y Producción de ATP
• SÃ−ntesis de Enzimas y proteÃ−nas Estructurales
• Preservación de la Integridad del Aparato genético
Estos sistemas están muy relacionados entre sÃ− y, por lo tanto, la lesión de cualquiera de ellos da lugar a
una amplia gama de efectos secundarios; haciendo difÃ−cil la diferenciar entre el blanco primario y los
blancos secundarios y por lo tanto cuando la célula entra en el punto de “no retorno”.
c.- Los cambios funcionales y estructurales de una célula dependerán del tipo de agente lesivo, como de la
duración e intensidad de éste; pero también se ve influenciado por del tipo de célula afectada, por su
estado previo y su capacidad de adaptación.
d.- Las alteraciones morfológicas que pueda sufrir una célula se hacen evidentes sólo después que se
altera algún sistema bioquÃ−mico esencial (entre los cuales, 4 tienen gran relevancia):
• Los Radicales Libres Derivados del O2 dan lugar a efectos deletereos sobre la estructura y función
celular
• La Perdida de la Homeostasis del Calcio con el consecuente incremento de Calcio intracelular (asÃ−
la isquemia y ciertas toxinas favorecen la entrada de calcio a través de la MP y su liberación desde
10
el retÃ−culo Endoplasmático y Mitocondrias). El aumento del Calcio en el Citosol activa
Fosfolipasas (que degradan los fosfolÃ−pidos de membrana), Proteasas (que degradad las proteÃ−nas
de membranas y del citoesqueleto), ATPasa (que induce al agotamiento del ATP) y Endonucleasas
(que fragmentan la cromatina)
• El Agotamiento del ATP priva a la célula del transporte a través de la membrana, sÃ−ntesis
proteica y afecta el metabolismo de los fosfolÃ−pidos.
• Los Defectos en la Permeabilidad de la Membrana pueden lesionar a la célula de manera directa
(ej. la acción de toxinas, agentes fÃ−sicos, componentes lÃ−ticos del sistema del complemento
activado, etc.) o de manera Indirecta (ej. por acción de los Radicales libres del O2, Agotamiento del
ATP, incremento de la concentración de calcio en el citosol, etc.)
MECANISMOS MOLECULARES DE LA LESIÃ N CELULAR:
•Depleción de ATP
•Daño mitocondrial
•Aflujo de calcio intracelular y perdida de su homeostasis
•Acumulación de radicales libres derivados de oxÃ−geno
•Defectos en la permeabilidad de la membrana
Depleción del ATP
Daño Mitocondrial
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Aflujo de calcio intracelular y perdida de su homeostasis
Acumulación de radicales libres derivados de oxÃ−geno:
12
Defectos en la permeabilidad de la membrana
MORFOLOGÃ A DE LA LESIÃ N CELULAR:
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Es muy variable el lapso de tiempo para que se tornen visibles los cambios funcionales y estructurales de una
célula que sufre adaptación, lesión o muerte celular, ya que esto depende más bien del método y
técnica empleadas para detectarlos. Con técnicas histoquÃ−micas o ultraestructurales, tales cambios
pueden detectarse en minutos u horas; pero ya sea utilizando M.O. o simplemente el examen macroscópico
del tej., tales modificaciones se tornaran visibles en un lapso de tiempo mucho mayor.
A.-LESIONES CELULARES REVERSIBLES
1)- TUMEFACCIÃ N TURBIA O VACUOLAR, DEGENERACIÃ N O CAMBIO HIDROPICO ==
Se trata de un aumento del volumen y tamaño celular que obedece al ingreso de lÃ−quido procedente
del medio extracelular (lo que se traduce en aumento del volumen citoplasmático). Este cambio se explica
por un compromiso en la regulación del equilibrio hidro-iónico de la célula, que generalmente se debe a
una alteración en la permeabilidad de su membrana plasmática, lo que genera un desequilibrio iónico que
favorece el ingreso de agua. Esta es la primera manifestación de lesión que ocurre en casi todos los tipos
celulares; sin embargo es un cambio morfológico muy difÃ−cil de apreciar al M.O., siendo más notorio
macroscópicamente cuando esta alteración afecta a casi la totalidad de un órgano. Este cambio
morfológico suele aparecer, por ejemplo, frente a isquemia de un tej. u órgano, lesión hepática
alcohólica, hepatitis viral, afecciones de los túbulos renales, etc.
MICROSCOPIA
AL MO:
- Las células presentan mayor tamaño y están más distendidas
MACROSCOPIA
Si el cambio hidrópico afecta a la
totalidad de las células del
órgano, éste presenta pálido;
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(aspecto balonizado)
aumentado de tamaño y de peso,
pudiéndose apreciar también
- El Citoplasma agrandado es claro o pálido y presenta vacuolas (que un aumento de la turgencia (está
representan segmentos distendidos y expulsados de RetÃ−culo
como en tensión) por la
Endoplasmático.); el núcleo se halla en situación normal, la cantidad edematización.
de organelas permanece invariable pero están más dispersas.
AL ME : (ultraestructura)
Mitocondrias = Tienen aspecto redondeado y presentan Tumefacción
de baja y alta amplitud; las crestas mitocondriales son menos
prominentes, la densidad de la matriz mitocondrial está disminuida y
aparecen densidades amorfas ricas en fosfolÃ−pidos.
RetÃ−culo Endoplasmático = El RE se halla tumefacto, con sus
cisternas dilatadas; los ribosomas del RER (polisomas) se desagregan y
desprenden (hay perdida de ribosomas).
Núcleo = Hay aglutinación de la cromatina, en el Nucleolo hay
separación del componente fibrilar del granular o disminución de este
último (quedando centros fibrilares densos).
Membrana Plasmática = Presenta evaginaciones (ampollas) que
contienen material citoplasmático, las cuales pueden ser eliminadas de
la MP cuando la célula aún es viable. Si la cél. tiene
microvellosidades, éstas sufren distorsión; a veces hay figuras de
mielina y las zonas de anclaje del citoesqueleto están distendidas.
2)- ACUMULACIÃ N INTRACELULAR: El almacenamiento intracelular puede o no alterar el
funcionamiento normal de una célula. La acumulación intracelular generalmente ocurre cuando en la
célula se producen alteraciones en el metabolismo de los lÃ−pidos, proteÃ−nas y glucógeno, etc. Pero
tengamos también presente que para que se produzca la acumulación celular deben cumplirse otras
condiciones como por ejemplo:
• La llegada de un metabolito en cantidades excesivas.
• Llegada de un producto no metabolizable (ej. en la enf. de Gaucher, en el sÃ−ndrome de Hunter)
• SÃ−ntesis intracelular excesiva de algún producto (ej. sÃ−ntesis exagerada de melanina en la
insuficiencia renal)
A manera de ser gráficos sólo nos referiremos a las acumulaciones intracelulares de lÃ−pidos, como el
cambio graso, donde señalaremos algunos ejemplos.
DEGENERACIÃ N, TRANSFORMACIÃ N, CAMBIO GRASO O ESTEATOSIS == Es la
acumulación intracitoplasmática anormal y excesiva de lÃ−pidos (especialmente triglicéridos),
apreciada principalmente en células parenquimatosas que participan activamente o que dependen
del metabolismo de las grasas (Hepatocitos, Fibras Miocárdicas, Fibras Musculares Estriadas,
Células renales, etc.). El Cambio Adiposo principalmente se produce por un compromiso en el
metabolismo intracelular de los lÃ−pidos; ( ya sea por aumento de los ácidos grasos libres, aumento de la
lipólisis periférica, disminución en la utilización de los triglicéridos, disminución en la sÃ−ntesis de
apoproteÃ−nas o disminución de la oxidación de ácidos grasos); lo cual se evidencia por la aparición de
vacuolas cargadas de lÃ−pidos. Es un cambio morfológico que se aprecia con menos frecuencia que el
cambio hidrópico, pero cuyas cusas son numerosas como las Lesiones Toxicas por Tetracloruro de carbono,
Alcoholismo (el alcohol es una sustancia hepatotóxica que altera la función mitocondrial y microsomal del
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hepatocito), la Desnutrición, la Diabetes Sacarina, la Obesidad, la Hipoxia, etc.
El cambio adiposo suele ser precedido por el Cambio Hidrópico; pero por si sólo es un signo precursor de
la muerte celular; otras veces se lo aprecia en las células adyacentes a las que han muerto.
MICROSCOPÃ A GRAL.
AL MO y ME:
MACROSCOPÃ A GRAL.
-En general, la Célula, tiene mayor tamaño que el normal
Cuando la totalidad de las células
de un órgano están afectadas,
éste se presenta aumentado de
tamaño y de peso, de color
amarillo-parduzco, brillante o
aceitoso y de consistencia
blanda-pastosa .
-El citoplasma presenta vacuolas citoplasmáticas que acumulan
triglicéridos (se visualizan como espacios claros o vacÃ−os en los
preparados teñidos con H-E). y por ende el citoplasma en sÃ− se
halla reducido debido
-El núcleo está en situación excéntrica ya que dichas vacuolas,
lo desplazan hacia la periferia.
Veamos a continuación algunos ejemplos:
( I ) - HÃ GADO GRASO : Como sabemos los lÃ−pidos llegan al hÃ−gado a partir de: la dieta (como
quilomicrones, partÃ−culas de triglicéridos, fosfolÃ−pidos, etc. Y/o como ácidos grasos libres) o bien a
partir de del tej. adiposo (como ácidos grasos libres); cualquiera que sea el origen de los ácidos grasos, en
el hÃ−gado, son esterificados a triglicéridos, convertidos en colesterol, fosfolÃ−pidos o cuerpos
cetónicos. Los hepatocitos, para liberar los triglicéridos intracelulares, deben conformar apoproteÃ−nas
especÃ−ficas (proteÃ−nas aceptoras de lÃ−pidos) que puedan formar lipoproteÃ−nas. Por ende, la
acumulación excesiva de triglicéridos intracelulares origina una acumulación de estos,
conformando un cambio graso denominado HÃ−agado Graso o Cambio Graso Hepático.Si el cambio
graso es leve es probable que no produzca cambios macroscópicos en el HÃ−gado ya que prácticamente no
afecta la función celular. Pero si dicho cambio graso es moderado o severo, la función del hepatocito refleja
deterioro y ello favorece la acumulación progresiva de lÃ−pidos intracelular; razón por la cual,
macroscópicamente el hÃ−gado presenta algunas modificaciones macro y microscópicas que se comentan
más a delante...
Génesis del Cambio Graso Hepático : La acumulación intracelular de triglicéridos en eel interior del
hepatocito puede ocurrir por :
1.- Excesivo Ingreso de Ôc. Grasos Libres al HÃ−gado â Esto puede ocurrir, por ej., cuando un
individuo está sometido al uso prolongado de glucocorticoides, los cuales movilizan lÃ−pidos desde el tej.
adiposo hacia el hÃ−gado.
2.- Mayor SÃ−ntesis de Acetato en el HÃ−gado â
sÃ−ntesis de Ôc. Grasos Libres.
3.- Disminución de la Oxidación de Ôc. Grasos â
producción de à c. Grasos Libres.
Esta situación causa por resultado un aumento de la
Esto obviamente se traduce en un incremento en la
4.- Mayor Esterificación de Ôc. Grasos hacia Triglicéridos.
5.- Disminución de la SÃ−ntesis de ApoproteÃ−nas EspecÃ−ficas â La producción de
apoproteÃ−nas es necesaria para la conversión de triglicéridos en lipoproteÃ−nas (única manera que
tiene el hÃ−gado para excretar lÃ−pidos).
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6.- Secrección Deteriorada de LipoproteÃ−nas desde el HÃ−gado.
MorfologÃ−a del HÃ−gado Graso:
a.- CaracterÃ−sticas Macroscópicas:
• El hÃ−gado aumenta de tamaño y de peso (3 - 6 Kg), por lo que la cápsula puede visualizarse
tensa
• El órganos se observa brillante, de color amarillento (como aceitoso)
• La consistencia del HÃ−gado es blanda - pastosa
• La superficie de corte se ve amarillo - opaco y aceitosa.
b.- CaracterÃ−sticas Microscópicas:
• Inicialmente aparecen pequeñas vesÃ−culas grasas en el citoplasma del hepatocito, localizadas
alrededor del núcleo. Conforme evoluciona el proceso, las vacuolas se fusionan unas con otras (a tal
punto que pueden ocupar todo el citoplasma) apareciendo espacios claros (gota de lÃ−pido) que van
desplazando el núcleo hacia la periferia de la célula hepática. El Hepatocito adquiere una
morfologÃ−a particular que recuerda al aspecto del adiposito (aspecto en anillo de sello)
• De manera ocasional las cél. vecinas afectadas pueden romperse y los glóbulos de grasa, por lo
que las gotas de grasa coalescen para constituir los denominados “Quistes Grasos” (lipodiastemas)
( II ) - CORAZà N GRASO : (Cambio Graso Miocárdico). Las grasas neutras, con mucha frecuencia,
pueden encontrarse en el músculo cardÃ−aco como pequeñas gotitas de grasa.
Hay dos patrones morfológicos a saber:
• Esteatosis del Corazón Atigrado = Ocurre frente a una hipoxia moderada y prolongada; Anemias
Severas. Esto causa depósitos de grasa intracitoplasmáticas que crean en el miocardio bandas
macroscópicas de color amarillo , que alternan con bandas más oscuras de color rojo - parduzco;
dando ese aspecto atigrado. Esto se nota más a nivel de los músculos papilares 8pilares del
corazón)
• Esteatosis Difusa = Ocurre en hipoxias severas y profundas, Miocarditis (como la miocarditis
diftérica, etc) , intoxicaciones (como el etilismo crónico). Esto causa depósitos uniformes de
grasas en el miocárdio. En el caso de la miocarditis diftérica, el cambio graso serÃ−a inducido
por una endotoxina que interfiere con el metabolismo de la carnitina (cofactor necesario para la
oxidación de los Ôc. Grasos de cadena larga)
Finalmente, cabe aclarar que existen otras formas de acumulación de lÃ−pidos en las células, como las
que sufren los macrófagos que se encuentran en los bordes de un foco inflamatorio; dichas cél
fagocÃ−ticas pueden presentar en su citoplasma microvacuolas, cargadas de triglicéridos y colesterol,
debido a la fagocitosis de restos lipÃ−dicos de células necróticas. Estas vacuolas grasas confieren a los
macrófagos un aspecto espumoso; pero también, frente estados de hiperlipidemia adquirida o hereditaria
podemos observar el mismo fenómeno en los macrófagos que se localizan en el tej. conectivo subepitelial
de la piel y los tendones, donde producen masas tumorales llamadas Xantomas. De manera similar las fibras
musculares lisas de la túnica Ã−ntima de las arterias, se cargan de vacuolas llenas de lÃ−pidos (que les dan
un aspecto espumoso)
B.- LESIONES CELULARES IRREVERSIBLES Y MUERTE CELULAR
Recordemos que si la agresión frente a la que debe reaccionar una célula es demasiado grave o severa; las
alteraciones provocadas en su estructura y función conducen a una lesión irreversible que deriva en la
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muerte celular, la cual presenta 2 patrones morfológicos: Necrosis y Apoptosis.
( B.1 ).- NECROSIS: Proceso accidental, pasivo que da como resultado la pérdida de la función y
estructura celular, por daño irreversible de diferentes causas. Involucra una serie de cambios
morfológicos celulares (necrobiosis , necrofanerosis y necrólisis) producto de la acción degradante y
progresiva de enzimas catalÃ−ticas (sobre células que sufrieron un stress severo o excesivamente intenso),
razón por la cual generalmente se acompaña de reacción inflamatoria circundante.
Es la expresión más grave de enfermedad a nivel celular y es el patrón morfológico más frecuente de
muerte celular patológica. Esto por un lado destaca el carácter patológico de la necrosis como
manifestación más grave de enfermedad a nivel celular; y por otro lado, resalta que los cambios
morfológicos que sufre la célula necrosada son inducidos por la degradación enzimática. Las causas
que conllevan a la necrosis son numerosas (Isquemia, Agentes Microbiológicos, Agentes FÃ−sicos la
radiación ionizante, temperaturas extremas y sustancias quÃ−micas Tóxicas) e involucran al azar a un
grupo de células.
Los procesos que desencadenan la necrosis son :
• Tumefacción
• Digestión Enzimática de la Célula: las enzimas catalÃ−ticas pueden derivar de los lisosomas de
las cél. muertas (Autólisis) o de los leucocitos migrantes (Heterólisis)
• Desnaturalización de las ProteÃ−nas Citoplasmáticas
• Fragmentación de los organelos
• Ruptura Celular
FASES de la NECROSIS: (Necrobiosis, Necrofanerosis y Necrólisis).
( 1 ) - NECROBIOSIS == Comprende el perÃ−odo de tiempo que trasncurre entre el momento en que la
célula muere y el momento en el que aparecen los cambios morfológicos tÃ−picos (necrofanerosis).
Usando MO, durante este fase, es muy difÃ−cil observar cambios morfológicos distintivos, éstos no
aparecen sino hasta pasadas 6 u 8 hs., donde quizás el primer cambio evidentes la tumefacción celular.
Algunos autores sugieren que usando microscopio de contraste de fase o el microscopio electrónico pueden
detectarse alteraciones morfológicas a las 2 hs. de ocurrida la muerte celular.
( 2 ) - NECROFANEROSIS == Comprende los cambios y/o alteraciones morfológicas distintivas de la
muerte celular, tanto a nivel nuclear como citoplasmático.
a.- Cambios Morfológicos en el Núcleo: constituyen el signo más claro y distintivo de muerte celular. Al
ME: condensación, fragmentación y disolución nuclear. Al MO: picnosis, cariorrexis y cariolisis.
• PICNOSIS â Es la disminución del tamaño del núcleo (retracción del núcleo), con aumento
de su basofilia (hipercromasia); esto se debe a que la cromatina (ADN) se condensa en una masa
basófila y sólida.
• CARIORREXIS â Es la fragmentación del núcleo en pequeños acumulos de cromatina
condensada.
• CARIOLISIS â Es la disolución del núcleo con reducción de la basofilia de la cromatina,
hecho que refleja la activación de la ADNasa (conforme disminuye el pH de la célula).
b.- Cambios Morfológicos en el Citoplasma: (son signos menos claros de necrosis)
• Al MO = El citoplasma se ve como una masa Eosinófila (acidófila) de aspecto homogéneo y
opaco; luego sucesivamente sufre vacuolización (se trona muy granuloso) y finalmente
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calcificación. La eosinofilia se debe, por un lado a la desnaturalización de las proteÃ−nas
intracitoplasmáticas y por otro lado a la activación de la ARNasa que destruye el ARN
citoplasmático (normalmente basófilo). La vacuolización sobreviene cuando las enzimas han
digerido los organelos (fragmentación de los organelos). F finalmente el citoplasma se torna
hipereosinófilo y anucleado.
• Al ME = Tumefacción RE, Pérdida de Ribosomas, Rotura Lisosomal y Dilatación Mitocondrial;
pueden verse Figuras de Mielina. Respecto a la Membrana Plasmática esta presenta protruciones o a
veces ya se la ve fragmentada
( 3 ) - NECROLISIS == Es el proceso de desintegración y disolución de la célula necrótica, que
generalmente es acompañado por una infiltración de PMN (Respuesta Inflamatoria adyacente) y la
remoción del detrito celular por parte de los macrófagos.
NOXA NECROSIS
Muerte Celular
(Punto de No Retorno)
LESIÃ N NECROBIOSIS NECROFANEROSIS NECROLISIS
CELULAR (6 - 8 Hs) (DÃ−as, Semanas)
• Coagulativa
• Colicuativa
• Caseosa
Tipos de Necrosis • Gomosa
• Hemorrágica
• Grasa o Citoesteatonecrosis
• Fibrinoide
I.- Necrosis Coagulativa :
• EtiologÃ−a: oclusión arterial aguda. Es caracterÃ−stica en muertes celular por hipoxia y ocurre en casi
cualquier tej. (miocardio, hÃ−gado, etc.) excepto en el cerebro.
• Patogenia: escasos lisosomas y desnaturalización enzimática.
• CaracterÃ−sticas Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE
- El tej. se visualiza Pálido y
Firme.
MICROSCOPICAMENTE
- Las células necróticas preservan sus contornos básicos y su
aspecto morfológico (células fantasmas)
- Si la necrosis es extensa, aunque
no corresponda a un infarto, puede
- La Arquitectura Celular y Tisular inicialmente son reconocibles
inicialmente (al menos por algunos dÃ−as). La desnaturalización
19
haber destrucción de la trama
estructural, asociadas a la hipereosinofilia del citoplasma, bloquean
fibrilar (como sucede en las necrosis la proteólisis de la célula por un tiempo.
masivas del hÃ−gado)
La secuencia de eventos que conducen a la necrosis coagulativa pueden esbozarse de la siguiente manera:
• Lesión celular irreversible
• Pérdida de la permeabilidad selectiva de la MP, esto impide a la célula mantener el gradiente de
la concentración de Calcio.
• Ingresa Calcio a la célula y se acumula en el citoplasma.
• Se desarrollan los signos de necrofanerosis
• La necrólisis se desarrolla lentamente (por el bloqueo de la proteólisis)
II.- Necrosis Colicuativa (por licuefacción):
• EtiologÃ−a: Se presenta en infecciones bacterianas; y tras oclusión arterial cerebral. Enfocándonos en
esto último podemos decir que se presenta casi exclusivamente en el SNC (con mayor frecuencia en los
infartos cerebrales, siendo más manifiesta en la Sustancia Blanca). Por razones poco conocidas, una hipoxia
del SNC provoca una necrosis colicuativa en lugar de producir una necrosis coagulativa (como sucede en casi
la totalidad de los tej. del organismo).; vale decir, que la licuefacción está condicionada por las
caracterÃ−sticas del tej. comprometido.
• Patogenia: (hidrolasas neutrofÃ−licas; abundantes lisosomas, escasez de proteÃ−nas estructurales
extracelulares como reticulina y colágeno). La congregación localizada de PMN, en respuesta a una
infección bacteriana focal, desencadena una reacción inflamatoria aguda donde dichos leucocitos liberan
potentes hidrolasas que ocasionan una intensa y rápida muerte celular. En el tej. nervioso necrótico, el pH
se torna ácido, lo cual favorece la actividad enzimática. Esta acidificación del medio se debe a la
liberación de ácidos grasos, hecho secundario a la desintegración de la mielina (Sust. Blanca). Hecho
similar ocurre en los tej. en los cuales hay grasas y donde la hidrólisis de triglicéridos libera los ácidos
grasos que acidifican el pH del medio.
Cualquiera que sea la patogénsis, en la licuefacción, la digestión enzimática de la célula suele dejar
un defecto hÃ−stico (una cavidad neoformada) llena de leucocitos inmigrantes, lo que constituye lo que
denominamos absceso.
• CaracterÃ−sticas Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCÃ PICAMENTE
En las cél. afectadas inicialmente puede visualizarse un
citoplasma acidófilo de caracterÃ−sticas normales; pero cuando el
El foco necrótico da origen a una proceso va evolucionando se observa una masa acidófila con
cavidad que contiene una masa
detritus celular, gran cantidad de leucocitos PMN, piocitos,
histiocitos o macrófagos. En el Cerebro los macrófagos (que
viscosa semilÃ−quida (a veces
purulenta). En el cerebro, las zonas corresponden a microglÃ−a) aparecen después de 4 dÃ−as de
ocurrido el infarto cerebral. Dichas células contiene gotitas o
de cavitación comienzan a
producirse después de 3 semanas gránulos de grasa (producto de la degradación de la mielina); por
lo que se los designan como “Corpúsculos Granulo-Adiposos”.
de ocurrido el infarto cerebral.
Además suelen contener Hemosiderina (producto de la
degradación de la Hb fagocitada).
III.- Necrosis Caseosa
• EtiologÃ−a: Es una forma distintiva de necrosis coagulativa, tÃ−pica de focos infecciosos causados por
Micobacterium Tuberculoso
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• Patogenia: Reacción de hipersensibilidad mediada por células (tipo IV). Como sabemos, las lesiones de
la TBC consisten en granulomas tuberculosos; donde en el centro de los mismos , los macrófagos (cél.
mononucleares) acumulados mueren. En este foco necrótico constantemente mueren células y también
se destruye la trama fibirlar (siendo las fibras elásticas las más resistentes a esta destrucción).
• CaracterÃ−sticas Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCÃ PICAMENTE
-Restos granulares amorfos y eosinófilos rodeados por
células inflamatorias que conforman un granuloma.
- El área necrótica tiene el aspecto de
queso blanco o mantecoso, de consistencia
blanda, homogénea; de color
-Dichas masas amorfas persisten indefinidamente y el
blanquecino (de allÃ− la denominación
contorno de su estructuras es tan confuso que se habla de una
de caseosa).
necrosis desestructurada.
IV.- Necrosis Gomosa
• EtiologÃ−a: Es causada por Treponema Pallidum, durante la sÃ−filis terciaria
• Patogenia: Reacción de hipersensibilidad mediada por células (tipo IV)
• CaracterÃ−sticas Morfológicas:
MACROSCÃ PICAMENTE
MICROSCÃ PICAMENTE
El área necrótica tiene consistencia firme y
Masa proteinácea amorfa, eosinófila
gomosa
V.- Necrosis Hemorrágica
• EtiologÃ−a: obstrucción del drenaje venoso
• Patogenia: congestión sanguÃ−nea masiva y consiguiente falta de perfusión arterial
• CaracterÃ−sticas Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICRPOSCOPICAMENTE
Congestión y Hemorragia
Tej. necrótico lleno de eritrocitos extravasados
VI.- Necrosis Grasa o Citoesteatonecrosis: El término no denota un patrón especÃ−fico de necrosis,
sino que hace referencia a zonas adiposas focales destruidas como consecuencia de la liberación y
activación de enzimas pancreáticas en el propio páncreas, en el tej. adiposo peripancreático o en la
grasa de la cavidad peritoneal.
• EtiologÃ−a: Ocurre en la Pancreatitis Aguda; y en menor proporción los Traumatismo regionales del
Tejido Adiposo.
• Patogenia: El proceso comienza cuando desde los acinos y conductos pancreáticos, se liberan enzimas
digestivas activadas hacia el instersticio (espacio extracelular). Las enzimas, al activarse fuera de las
células, comienzan a digerir adipositos vecinos y a las propias células pancreáticas. La Fosfolipasa y las
Proteasas atacan y licuan la MP de los adipositos; con lo que se liberan los triglicéridos almacenados. La
Lipasa pancreática desdobla los ésteres de triglicéridos, con lo cual se producen grandes
cantidades de ácidos grasos libres, que al disminuir el pH del medio potencian la acción enzimática.
Los ác. grasos libres se combinan con Calcio formando sales insolubles que precipitan “in situ” como
jabones, acumulándose como material amorfo y basófilo en la periferia de los adipositos, dando a simple
21
vista el aspecto de zonas pintadas con tiza.
• CaracterÃ−sticas Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCOPICAMENTE
- Los focos necróticos se aprecian como - Adipocitos necróticos, de contornos borrosos con
áreas blancas, opacas e irregulares (con depósitos cálcicos basófilos, finamente granulares y
aspecto de tiza)
reacción inflamatoria.
VII.- Necrosis Fibrinoide: El término tampoco denota un patrón especÃ−fico de necrosis, sino que
sirve para nombrar a un cuadro distintivo de reacción hÃ−stica producto de lesiones inmunitarias
sobre las arterias y arteriolas. Se caracteriza por la acumulación de masas de fibrina,
inmunoglobulina y otras proteÃ−nas plasmáticas dentro de las paredes de los vasos afectados.
• EtiologÃ−a: hipertensión arterial maligna; vasculitis
• Patogenia: Aumento de permeabilidad al fibrinógeno; depósito de inmunocomplejos
• CaracterÃ−sticas Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE
MICROSCÃ PICAMENTE
Depósito eosinófilo (color rosado) en la pared
Relacionada con la PatologÃ−a
vascular afectada.
VIII.- Necrosis Gangrenosa: Este término se aplica a lesiones que han perdido su adecuado riego
sanguÃ−neo como consecuencia de una infección bacteriana secundaria (donde están involucrados
principalmente gérmenes anaeróbios o aerobios; o ambos). Sucede que la hipoxia inicial provoca una
necrosis coagulativa que se ve modificada por la acción licuefactiva tanto de enzimas bacterianas como
leucocitarias.
Cuando predomina el patrón coagulativo se denomina Gangrena Seca; mientras que cuando predomina el
patrón Licuefactivo (por invasión importante de bacterias) se designa como gangrena húmeda.
Si las células necróticas y sus restos no son destruidos y reabsorbidos rápidamente por los fagocitos,
tienden a atraer sales de calcio y otros minerales, que ocasiona la consecuente calcificación (fenómeno
denominado CALCIFICACIÃ N DISTRÃ FICA) .
Diferencias entre Gangrena Seca y Húmeda
MorfologÃ−a de la Gangrena Seca
La zona afectada adquiere una coloración
negruzca, pero como no hay invasión bacteriana
significativa, no se produce licuefacción
(Necrosis Colicuativa)
MorfologÃ−a de la Gangrena Húmeda
El tej. necrótico es invadido por bacteria anaerobias
o saprofitas o por ambos tipos; las enzimas
bacterianas licuan el tej.; hecho que se potencia por
las enzimas leucocitarias liberadas. Si los gérmenes
El tej. seco, se visualiza reacción infalamtoria en producen gas , la gangrena se designa como
el tej. que circunda que circunda el área
GANGRENA GASEOSA.
necrótica.
( B.2 ).- APOPTOSIS: Proceso genéticamente programado, activo, de importancia biológica,
opuesto a la mitosis en la regulación del crecimiento de los tejidos.
•
22
En otras palabras es una muerte celular programada, fisiológica o patológica, que ocurre en los tejidos
lábiles como sangre, epitelios de revestimiento, etc. A diferencia de la necrosis, la Apoptosis se caracteriza
por ser un proceso activo (con gasto de energÃ−a) cuyo mecanismo se desencadena en el ADN
(intaranucleosomal) por activación genética y endonuclear (generalmente a cargo del Gen P53). La
señal celular que la desencadena puede originarse en la misma célula o como resultado de la interacción
con otras células.
CONTROL y REGULACIÃ N de la APOPTOSIS: Los genes relacionados con esto son: p53; c-myc y
bcl-2
• p53 == El aumento de esta proteÃ−na se asocia a una detención del ciclo celular, donde se favorece la
reparación del ADN dañado; que de no ser posible induce a la eliminación de la célula.
• c-myc ==Es un inductor de la Apoptosis, pero aunque la expresión de este gen se halle aumentada por si
sólo no puede desencadenar el proceso (requiere de la proteÃ−na P53).
• bcl-2 == Confiere a la célula una resistencia a la Apoptosis, promoviendo su supervivencia; asÃ−
muchos cientÃ−ficos responsabilizan a este gen de favorecer las mutaciones y las transformaciones
neoplásicas.
La secuencia exacta de los eventos que llevan a la apoptosis aún no está completamente dilucidada; pero se
piensa que el proceso apoptotico requiere de la activación de una endonucleasa endógena
calciodependiente; que origina la fragmentación del ADN y los cambios subsecuentes.Por otro lado cabe
resaltar que la célula que esta muriendo, por medio de este proceso, mantiene un metabolismo activo (hay
sÃ−ntesis de ARN y de proteÃ−nas). Por ello al referirse a la apoptosis se habla de una muerte celular
programada o suicidio celular; y efectivamente, algunas células parecieran programadas a morir en un
determinado momento por ej. como parte de la normal diferenciación celular, del normal desarrollo hÃ−stico
(regulación del volumen tisular), del natural recambio celular de los tej. adultos, de la involución y atrofia
en tej. hormono - dependientes, en la regresión celular frente a una hiperplasia, etc.
23
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS:
CARACTERÃ STICAS BIOQUÃ MICAS de la APOPTOSIS:
• Escisión de proteÃ−nas
• Fragmentación del ADN
• Reconocimiento fagocÃ−tico
CAMBIOS MORFOLÃ GICOS EN LA APOPTOSIS:
• Perdida de las uniones intercelulares
• Condensación del Citoplasma (se torna mas denso y acidófilo), lo que hace disminuir de tamaño
a la célula
• Condensación y fragmentación de la Cromatina (el núcleo se hace más basófilo)
• Las organelas permanecen inalterables (incluso hasta el momento de la aparición de los cuerpos
apoptoticos)
• Formación de los “Cuerpos Apoptóticos”
• Fagocitosis y Digestión enzimática de los cuerpos apoptoticos y limpieza de detritos celulares (son
las células vecinas quienes los fagocitan; por lo que no hay Rta inflamatoria en la Apoptosis)
MNORFOLOGIA al MO y al ME:
MO
ME (ULTRAESTRUCTURA)
- En los cortes teñidos con H-E, las - Las uniones desmosomas están desestructuradas; si la cél. tiene
cél. aparecen como pequeñas
microvellosidades, éstas se presentan muy desorganizadas. La MP
24
masa hipereosinófilas de forma
redonda u oval (encogimiento
celular).
presenta contornos convolutos.
- En el citoplasma se halla condensado, con las organelos
compactados, el RER está agrupado concéntricamente y hay
- El núcleo celular generalmente se grumos de proteÃ−nas ribosomales.
observa picnótico (como una
pequeña masa densa
- En etapas avanzada aparecen los CUERPOS APOPTOTICOS
hiperbasófila), debido a la
(prolongaciones prominente del citoplasma).
condensación de la cromatina.
Puede estar dispuesto hacia la
- El Núcleo picnótico, forma una masa granular compacta
periferia celular.
(condensación de la cromatina). En etapas avanzadas en el núcleo
se fragmenta la cromatina.
CUERPOS APOPTOTICOS: Estos resultan de la fragmentación de las prolongaciones citoplasmáticas.
Esto generalmente se observa en células que tenÃ−an abundante citoplasma, donde se forman
prolongaciones prominetes, que al separarse forman estos fragmentos o cuerpos. “In vivo”, dichos cuerpos
son fagocitados rápidamente por las cél. vecinas. La fagocitosis y degradación rápida de los cuerpos
apoptoticos explica que no se estimule la respuesta inflamatoria por parte de los macrófagos durante la
apoptosis.
DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS
•
PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS:
Proceso
Estimulo
NECROSIS
Pasivo (sin gasto de energÃ−a)
Patológico
APOPTOSIS
Activo (con gasto de energÃ−a)
Fisiológico y/o Patológico. Generado por el gen
p53 asociado o no al gen c-myc.
25
. Causado por una noxa.
Generalmente involucra a Ôreas
tisulares o grandes grupos
celulares.
HistologÃ−a
Involucra a Células Aisladas o aun pequeño
grupo de células. Hay Condensación del
citoplasma y de la cromatina + Formación de
Hay Tumefacción celular, Rotura Cuerpos Apoptoticos.
de Membranas y Organelas
Mec. de
Descomp. del
Al azar
ADN
Reacción tisular Siempre produce respuesta
inflamatoria. Hay fagocitosis del
Inflamatoria
detritus celular
Internucleosomal.
No produce respuesta inflamatoria. Hay Fagocitosis
de Cuerpos Apoptoticos.
SIGNIFICADO BIOLÃ GICO de la APOPTOSIS:
• Contribuye a dar forma a los órganos y tejidos durante la embriogénesis (eliminando las células
que resultan inservibles).
• Favorece la renovación celular en las mucosas.
• Destruye células potencialmente dañinas para el organismo (cél. inmunológicamente
autorreactivas, cél. infectadas, cél. genéticamente dañadas, etc.)
• Favorece la involución de cél. dependiente de estÃ−mulos hormonales (ej. involución del
endometrio durante el ciclo menstrual).
Sin embargo la apoptosis pareciera también participar en la atrofia patológica de órganos
parenquimatosos, secundaria a la obstrucción de sus conductos excretores , y en algunas enfermedades
degenerativas.
APOPTOSIS en SITUACIONES
FISIOLÃ GICAS:
• Embriogénesis
APOPTOSIS en SITUACIONES
PATOLÃ GICAS:
• Involución hormonodependiente
• EstÃ−mulos lesivos variados
• Poblaciones celulares proliferativas
• Enfermedades virales
• Muerte celular en huésped
• Atrofia patológica
• Eliminación de linfocitos autoreactivos
• Neoplasias
• Citotoxicidad
Enfermedades Asociadas al Aumento o Disminución de la Apoptosis:
Por Disminución de la Apoptosis
A.- Canceres:
• Linfoma de Hodkin folicular
• Carcinoma de mamas o de ovarios
• Carcinoma de Próstata
• Tumores hormono- dependientes
Por Aumento de la Apotosis
A.- SIDA
B.- Enf. Neurodegenerativas:
• Alzheimer.
• Parkinson.
• Esclerosis Lateral Amioatrófica.
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B.- Enf. Autoinmunes:
• Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
• Glomerulonefritis Autoinmune
C.- Sindr. Mielodisplásicos:
• Anemia Aplásica.
D.- Daño Isquémico:
C.- Infecciones Virales por :
• VHS
• Adeno virus (E1-B)
• Poxvirus, etc.
• IAM, daños por reperfusión
• ApoplejÃ−a
E.- Cirrosis Alcoholica
REPASO DE LOS CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES EN LESIONES REVERSIBLES E
IRREVERSIBLES
LESIONES REVERSIBLES
• Ampollas o dilataciones en la MP
• Agregación de partÃ−culas
intramembranosas
• Aumento del Vol. Citoplasmático
• Agrandamiento del RE
• Distorsión de los Ribosomas
• Tumefacción Mitocondrial, con
pequeñas densidades intramitocondriales
• Aglutinación de la Cromatina Nuclear
(Cariólisis)
• Signos de lisis de lisosomas
LESIONES IRREVERSIBLES
• Defectos estructurales serios en la MP
• Figuras de Mielina
• Aumento del Vol. Citoplasmático
• Lisis del RE
• Distorsión de los Ribosomas
• Disminución de la tumefacción
mitocondrial con grandes densidades
intralumitocondriales
• Núcleo pequeño (picnótico), a veces
se aprecia Cariorrexis (fragmentado) o
Cariolisis (Destrucción del núcleo)
• Signos de lisis de lisosomas.
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