TUMOR DE CÉLULAS DE LEYDIG DEL TESTÍCULO 453 monográfico cáncer de testículo Arch. Esp. de Urol., 53, 6 (453-458), 2000 Tumor de células de Leydig del testículo. JAVIER PONCE DE LEÓN ROCA1, FERRAN ALGABA ARREA2, LLUIS BASSAS ARNAU3 Y HUMBERTO VILLAVICENCIO MAVRICH1. Servicio de Urología1, Sección de Anatomía Patológica2 y Laboratorio de Semen3. Fundación Puigvert. Barcelona. España. Resumen.- OBJETIVO: Presentamos una revisión de los pacientes con tumor testicular de células de Leydig (TTCL) en nuestro centro, realizando asimismo una comparación con la literatura referente al tema. MÉTODO: Estudio retrospectivo de las historias clínicas de los pacientes diagnosticados de TTCL en nuestro centro, tomando en consideración edad, motivo de consulta, antecedentes de patología testicular, tamaño y situación del tumor, patrón ecográfico, patrón histológico, estudio hormonal, seminograma, tratamiento y evolución clínica. RESULTADOS: Siete pacientes afectos de TTCL representan 2,1% de todos los tumores testiculares en nuestro centro. La edad media al diagnóstico es de 40 años, cuya manifestación clínica inicial fue de aumento de volumen testicular, ginecomastia, disfunción sexual o hallazgo casual en ecografía testicular por seguimiento de criptorquidia. Ecográficamente se identifican mayoritariamente como tumores de aspecto hipoecoico e hipervasculares. El estudio hormonal, con alteración en 4 pacientes, demuestra disminución de testosterona con aumento de estradiol séricos. El seminograma inicial se manifiesta con presencia de azoospermia, oligozoospermia severa o criptozoospermia en cuatro pacientes. Seis de los pacientes han sido tratados quirúrgicamente mediante orquiectomía simple vía inguinal, y uno con sólo tumorectomía. El seguimiento ha demostrado benignidad en todos los casos, con una media de 41 meses. CONCLUSIONES: El TTCL se presenta habitualmente como masa testicular, acompañándose o precedido por manifestaciones hormonales en 20% de los casos, con feminización en el adulto y masculinización en el niño. Son siempre benignos en edad pediátrica y en el 90% de adultos. Ecográficamente suelen ser hipoecoicos. Los criterios de malignidad histológica no se corresponden siempre con la clínica, siendo el criterio definitivo de malignidad la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento. No existe tratamiento eficaz para la enfermedad metastásica. Trás la extirpación de la glándula, regresan las manifestaciones clínicas hormonales en 90% de casos. Palabras clave: Testículo. Tumor. Células de Leydig. Cáncer de testículo. Correspondencia J. Ponce de León Roca Servicio de Urología Fundación Puigvert Cartagena 340-350 08025 Barcelona. España. Summary.- OBJECTIVE: To review our experience with Leydig cell tumor of the testis and compare our findings with those reported in the literature. METHODS: The clinical records of patients with Leydig cell tumor of the testis that were treated in our hospital were reviewed. This study analyzed patient age, reason for 454 J. PONCE DE LEÓN ROCA, F. ALGABA ARREA, L. BASSAS ARNAU Y COLS. consultation, previous history of testicular pathology, size and location of the tumor, US pattern, histological findings, hormone analysis, semen analysis, treatment and clinical course. RESULTS: 7 patients had Leydig cell tumor of the testis, accounting for 2.1% of the testicular tumors treated in our hospital. The mean age at the time of diagnosis was 40 years. The presenting features were enlarged testis, gynecomastia, sexual dysfunction or incidental finding during testicular US assessment for cryptorchidism. Most of the tumors were hypoechoic and showed hypervascularization. Hormone analysis was abnormal in 4 patients and showed reduced testosterone and increased serum estradiol levels. The initial semen analysis showed azoospermia, severe oligozoospermia or cryptozoospermia in 4 patients. Six patients had previously undergone orchidectomy via the inguinal approach and one patient had undergone tumor resection. At 41 months mean follow-up, the tumor has been demonstrated to be benign. CONCLUSIONS: Leydig cell tumor of the testis usually presents as a testicular mass, accompanied or preceded by hormonal changes in 20% of the cases, with feminization in the adult and masculinization in the child. The lesions are always benign in children and in 90% of the adult patients. The US features are usually hypoechoic. The histological criteria for malignancy do not always correlate with the clinical features. Malignancy is established by the presence of metastasis at the time of diagnosis or during follow-up. There is currently no effective treatment for the metastasis. Following orchidectomy, the clinical hormonal manifestations return/remit in 90% of the cases. Keywords: Testis. Tumor. Leydig cell. Testis cancer. INTRODUCCIÓN Dentro de la patología tumoral testicular, existen grupos poco frecuentes de tumores, de difícil sospecha diagnóstica clínica, que deben ser tenidos en cuenta ante rasgos clínicos especiales o imágenes ecográficas poco habituales. Dentro de este grupo de tumores está incluido el tumor de células de Leydig, que es el más frecuente de los tumores estromales testiculares (1), representando el 1-3% de todos los tumores testiculares (2, 3). PACIENTES Y MÉTODO Hemos tomado en consideración para la revisión de este tema, las historias clínicas de pacientes que constan en nuestro archivo clínico con el diagnóstico de tumor de células de Leydig testicular, desde 1980. La revisión de las historias clínicas se ha realizado valorando una serie de parámetros: edad al diagnóstico, motivo de consulta, tamaño y situación del tumor, antecedentes de patología testicular, patrón ecográfico, patrón histológico, estudio hormonal, seminograma, tratamiento, y evolución clínica posterior, tomando en consideración cambios en el patrón hormonal, cambios en el seminograma y presencia de enfermedad metastásica. Se ha podido actualizar el seguimiento en 5 pacientes. RESULTADO Un total de 7 pacientes (Tabla I) han sido diagnosticados en nuestro centro de TTCL. La edad media es de 40,3 años TABLA I TUMOR DE CÉLULAS DE LEYDIG DEL TESTÍCULO Fig. 1: Ginecomastia secundaria a tumor de células de Leydig testicular secretor de estrógenos. en el momento de diagnóstico clínico de tumor testicular, con mediana de 32 años y rango entre 26 y 65. No existen casos de diagnóstico en edad pediátrica. Los pacientes acudieron consultando por aumento de volumen testicular en 3 casos, disfunción sexual en 2, uno de ellos con ginecomastia (Fig. 1) presente desde hacía 1 año, ginecomastia aislada en 1, y diagnóstico ecográfico incidental durante seguimiento de testículo único funcional con orquidopexia en base a una criptorquidia bilateral infantil. Uno de los pacientes que acudió por aumento testicular presentaba ginecomastia desde hacía 3 años. El patrón ecográfico, exploración realizada en 6 pacientes, se presentó como nódulo hipoecoico bien delimitado (Fig. 2) en 5, y heterogéneo en 1; el estudio doppler realizado en 3 pacientes, demostraba hipervascularización intra y peritumoral. La localización fue central en 5 pacientes, y polar superior e inferior en los dos restantes. El seminograma presentaba alteraciones en 4 pacientes, con oligozoospermia severa en 1, criptozoospermia en 2 y azoospermia en 1. El estudio hormonal inicial, realizado en 5 pacientes, evidenciaba una disminución de la testosterona plasmática en 4, con FSH disminuida en 1, límite inferior de la normalidad en 2 y aumentada en 1, y LH disminuida en 2, normal en 1 y aumentada en otro. Existe correlación entre los pacientes con alteración hormonal y presencia de alteraciones en el seminograma. El patrón histológico fue de benignidad en todos los casos, sin afectación de albugínea o apéndices paratesticulares. El tamaño tumoral osciló entre 0,5 y 3 cm. de diámetro 455 máximo, con una media de 1.8 cm. Todos los tumores estaban bien delimitados del parénquima circundante (Fig. 3), de coloración pardusca, sin necrosis, hemorragia o invasión de estructuras adyacentes. En todos los casos las células eran cuboides, y sólo uno tenía aspecto fusiforme. Los citoplasmas fueron eosinófilos (Fig. 4A) y en tres tumores se constatan focos lipoideos (Fig. 4B). En un caso se hallaron cristaloides de Reinke (Fig. 4A). La distribución de las células fue en masas sólidas y en tres casos la estroma estaba constituida por gruesas bandas colágenas que delimitaban nidos de células tumorales. No se halló ni atipia nuclear, ni mitosis, ni invasión vascular. El parénquima testicular no tumoral presentó profundas alteraciónes en 6 pacientes, con esclerohialinosis tubular en 2 y severa hipoespermatogénesis en los 4 restantes. De los 7 pacientes, 6 fueron sometidos a orquiectomía simple por vía inguinal y 1 a tumorectomía, dados los antecedentes de atrofia testicular contralateral. El seguimiento medio ha sido de 41 meses, con un mínimo de 8 meses y un máximo de 100 meses, demostrándose ausencia de enfermedad metastásica en todos los casos. Uno de los pacientes murió a los 4 años de seguimiento, a consecuencia de un infarto agudo de miocardio, diagnosticado mediante autopsia, que además tenía tumor cerebral concomitante conocido clínicamente, sin enfermedad metastásica del tumor testicular. De los 3 pacientes con ginecomastia inicial, 2 presentaron disminución progresiva de la misma hasta la normalización, y otro persiste tras 44 meses de seguimiento sin mejoría, habiéndosele propuesto cirugía plástica correctora. De los 4 pacientes con alteraciones en el seminograma, uno recuperó a normozoospermia a los 6 meses y otro al año, persistiendo la criptozoospermia en otro, a pesar de presentar un aumento en el volumen seminal a los seis meses, y un Fig. 2: Ecografía testicular de un tumor de células de Leydig con nódulo de ecoestructura hipoecoica y homogénea. 456 J. PONCE DE LEÓN ROCA, F. ALGABA ARREA, L. BASSAS ARNAU Y COLS. paciente se perdió de seguimiento. Las alteraciones hormonales presentes en 4 pacientes, con disminución de testosterona plasmática y elevación de estradiol, se normalizaron progresivamente en 3, precisando tratamiento hormonal sustitutivo con testosterona 1 paciente. DISCUSIÓN Aunque los TTCL representan sólo del 1 al 3% de todos los tumores testiculares, son los tumores del estroma testicular más frecuentes (1). Pueden manifestarse tanto en edad pediátrica como en el adulto, con la particularidad de presentarse siempre como tumor benigno en el niño, y en el 90% de adultos (4). El 25% de los TTCL se presentan antes de la pubertad (1), siendo la edad mas frecuente de presentación entre los 20 y 40 años (5), aunque se han descrito TTCL desde los 2 hasta los 90 años de edad (3). En la mayoría de casos son unilaterales, pero durante el seguimiento se calcula que entre 3 y 9% se presentan bilaterales (6), habiéndose incluso descrito un tumor bilateral metacrónico a 14 años del inicial (7). En cuanto al maldescenso testicular como factor predisponente existen contradicciones al respecto, con aseveraciones a favor (3, 8) y en contra (1), sin que exista conclusión validada. Los síntomas variarán dependiendo de la edad de presentación, siendo frecuentes hallazgos de virilización en el niño y de feminización en el adulto (9), secundario a secreción hormonal de andrógenos en el primer caso y de estrógenos en el segundo. Los TTCL son los tumores testiculares que con mas frecuencia producen hormonas (10). Los tumores testiculares, globalmente, son responsables del 3% de casos Fig. 3: Testículo con tumor de células de Leydig bien delimitado. Aspecto lobulado con bandas estromales en su interior. de ginecomastia (11). En el caso de los TTCL, el 15 o 20% cursan con ginecomastia en el adulto (12, 13), pudiendo preceder en meses o años al tumor, siendo además considerado un factor pronóstico positivo (4). Dos de nuestros pacientes concuerdan con este tipo de presentación clínica, habiendo sido estudiados por ginecomastia, hasta que manifestaron notar una masa testicular. De todas formas, el síntoma o signo predominante en el diagnóstico, sigue siendo el aumento de volumen testicular o escrotal, por una masa subyacente, que se halla presente como único signo en 30% de casos (5). En aquellos tumores estrógeno secretantes podrán existir otros síntomas aparte de la ginecomastia, como son la disminución de la líbido, la disfunción eréctil y la hipofertilidad por orden decreciente de frecuencia. En edad pediátrica pueden presentar secreción androgénica, manifestándose como seudopubertad precoz isosexual, con aumento del volumen de los órganos genitales externos, voz profunda, vellosidad pubiana y axilar, y pelo facial con acné (14). Los TTCL malignos se presentan habitualmente en pacientes de mayor edad, sin manifestación endócrina, y suelen ser mas voluminosos (5), aunque se han descrito en la literatura tumores de 14 mm. de comportamiento maligno (15), por lo que el tamaño no es un criterio absoluto para diferenciar entre benigno y maligno. Los criterios histológicos de malignidad son la atipia nuclear, tasa de mitosis superior a 3 por 10 campos de gran aumento, la invasión vascular y la necrosis (16), pero en realidad, el único criterio de malignidad en este tipo de tumores es la presencia en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento, de enfermedad a distancia. Las metástasis se presentan por orden de frecuencia en ganglios retroperitoneales, pulmón, hígado y huesos, por lo que es necesario realizar el estudio de extensión con ecografía hepática, tomografía computadorizada torácica, abdominal y pelviana. También se han descrito metástasis en mama, riñón, suprarenal, epicardio, mesenterio, epiplon, peritoneo, yeyuno, ureter, corazón, pleura, duramadre y médula espinal (17). Se calcula que el 10% de TTCL son clínicamente malignos y que la supervivencia con presencia de metástasis es como media de 2 años (18). Conocemos que el 75 a 90% de estrógenos provienen de la conversión periférica de androstendiona y testosterona a estrona y estradiol, con 10 a 25% de producción de estradiol proveniente de la secreción directa testicular. En estudios con medición de estrógenos en pacientes afectos de TTCL en distintas localizaciones, se ha demostrado un mayor nivel de estradiol en vena espermática respecto a vena periférica, siendo del orden de 600 veces superior, y un nivel de estradiol 10 veces superior en líquido de la vaginal testicular con respecto al suero sanguíneo (19), sugiriendo una secre- TUMOR DE CÉLULAS DE LEYDIG DEL TESTÍCULO 457 Fig. 4A: Proliferación de células eosinófilas distribuidas en cordones con fina estroma capilar. Cristaloide de Reinke con halo a su alrededor en el citoplasma de una de ellas. Fig. 4B: Células tumorales con vacuolización "lipoidea" del citoplasma. ción fisiológica a venas o linfáticos testiculares a través de la vaginal. El perfil bioquímico en sangre de vena espermática demuestra una disminución del cociente testosterona / estradiol, un aumento en el cociente progesterona / 17hidroxiprogesterona, y un aumento del cociente 17hidroxiprogesterona / androstendiona (20). Una vez realizada la cirugía exerética, el estradiol disminuye con rapidez, pero el aumento de testosterona es lento, con elevación de FSH y LH por encima de lo normal; la respuesta tras administración de HCG en pacientes ya orquiectomizados, se manifestará sin aumento de testosterona y con respuesta del estradiol menor a lo normal (21), sugiriendo una disfunción de las células de Leydig del testículo remanente. El 25% de producción de estradiol en el adulto es testicular, siendo la célula de Leydig el principal lugar de biosíntesis (22), lo cual justifica los hallazgos hormonales de este tipo de tumores. Tras la extirpación tumoral, la ginecomastia regresa en el 80% de pacientes normalizándose progresivamente el perfil hormonal, pero las alteraciones de la espermatogénesis suelen persistir (23). Se considera que a partir del año de la orquiectomía, aquellos pacientes con ginecomastia persistente, son candidatos a cirugía plástica. El diagnóstico diferencial con la hiperplasia congénita suprarrenal en individuos prepúberes se basa en la presentación de esta última en edad más temprana, la historia familiar, el aumento de tamaño testicular bilateral, y el aumento de 17-hidroxiprogesterona (acentuado con hormona corticotropa y suprimido con dexametasona) (24). Los niños con TTCL en general secretan cantidades significativas de 17-cetosteroides, mientras que en los adultos sólo se hallan presentes cuando existen metástasis (13, 25). Puede también existir superposición de manifestaciones feminizantes en edad prepuberal, pero generalmente se hallan asociadas a manifestaciones de virilización (13). CONCLUSIONES El TTCL se presenta esencialmente como masa testicular, acompañado o precedido por manifestaciones hormonales en 20% de los casos, con feminización en el adulto y masculinización en el niño. Son siempre benignos en edad pediátrica y en el 90% de adultos. Ecográficamente suelen ser hipoecoicos. Los criterios de malignidad histológica no se corresponden siempre con la clínica, siendo el criterio definitivo de malignidad la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico tumoral o durante el seguimiento. No existe tratamiento eficaz para la enfermedad metastásica. Trás la extirpación de la glándula, regresan las manifestaciones clínicas hormonales en 90% de casos. BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) *1. 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