Rocuronio: ¿tiempo de comienzo o velocidad de acción?

(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2004; 51: 373-377)
ORIGINAL
Rocuronio: ¿tiempo de comienzo o velocidad de acción?
D. Steinberg*
Departamento de Anestesia. Hospital Clínicas Caracas. Policlínica Méndez Gimón. Caracas. Venezuela.
Resumen
OBJETIVO: Se ha propuesto que el efecto del rocuronio
tiene un inicio rápido seguido por un lento final, pero los
datos en los que se basan sólo muestran que el tiempo
para alcanzar un bloqueo del 75% es menor que el tiempo de comienzo. Los términos que se refieren a velocidad
se derivan de magnitudes fundamentales como tiempo y
distancia. Nuestro propósito es confirmar las características de comienzo del rocuronio utilizando los parámetros y términos apropiados.
PACIENTES Y MÉTODOS: Después de su consentimiento
veinticinco pacientes adultos fueron anestesiados y recibieron rocuronio 400 µg.Kg-1 como relajante. Utilizando
electromiografía se determinaron: el máximo efecto,
tiempo para alcanzar un bloqueo del 80%, tiempo de
comienzo, el intervalo entre estos últimos y el bloqueo
diferencial durante estas etapas. La velocidad para cada
período se calculó como la relación entre el % de bloqueo producido y el tiempo para lograrlo expresándose
como %/segundo y también la relación entre el tiempo y
el bloqueo, expresado como segundos/%.
RESULTADOS: Durante el inicio se produjo más bloqueo por segundo (velocidad) (0,55 %/segundo) que en el
período final (0,109 %/segundo), la velocidad global se
ubicó entre estos dos límites (0,33 %/segundo). El rocuronio requiere menos tiempo (rapidez) para lograr el
efecto inicial (1,95 segundos/%) que al final (10,8 segundos/%). En ambos casos la relación fue de 5,8 ± 3,5.
CONCLUSIONES: Los términos y cálculos apropiados
permiten concluir inequívocamente que el rocuronio tiene un comienzo bifásico: inicialmente rápido y luego más
lento, siendo casi seis veces más veloz al comienzo.
Palabras clave:
Relajantes musculares, rocuronio, farmacodinamia, tiempo de
comienzo, velocidad de acción.
Rocuronium: onset time or speed of action?
Summary
OBJECTIVE: Rocuronium has been said to have an initially rapid onset of action followed by a slower final
approach to maximum effect, the supporting data showing
only that time to 75% of blockade is more rapid. Expressions of velocity are derived from basic measures such as
length and time. The aim of our study was to confirm the
onset characteristics of rocuronium by using appropriate
expressions of velocity.
PATIENTS AND METHODS: After consenting, 25 adults
scheduled for elective surgery were anesthetized, using a
bolus dose of rocuronium of 400 µg·Kg-1 for relaxation.
Electromyography was used to determine maximal effect,
time to reach 80% of a full neuromuscular block, onset
time, the time interval between these two points, and the
differential blockade produced during each period. Velocity for each period was calculated as the ratio between the
percentage of block produced per amount of time elapsed
(%/s) during each respective period. The ratio between
time and blockade (s/%) was also calculated.
RESULTS: More blockade was produced per second
(velocity) during the initial period of activity (0.55%/s)
than during the final period (0.109%/s). The average
velocity during the onset period overall (0.33%/s) lay
between those two figures. Rocuronium requires less
time (acting fast) to achieve an initial effect (1.95 s/%)
than it does to reach the final effect (10.8 s/%). The ratio
of early to late speed of onset was 5.8 ± 3.5.
CONCLUSION: Using appropriate expressions and calculations, we can unequivocally conclude that rocuronium
has a biphasic onset that is initially rapid and then slower.
The rate of action is nearly 6 times faster at the beginning.
Key words:
Muscle relaxants. Rocuronium. Pharmacodynamics. Onset time.
Speed of action.
*Doctor en Ciencias Médicas.
Presentado en parte en el Postgraduate Assembly in Anesthesiology,
PGA56, New York 2002 (Abs. P-9102) pp 245 y en el ASA meeting, San
Francisco (EUA): Anesthesiology 2003;99:A-1128.
Correspondencia:
Dr. David Steinberg
Av. Ppl. de Los Naranjos
Resds. Maliayo, Torre B, Ap. 10-C
Los Naranjos – El Cafetal
Caracas – Venezuela
E-mail: steinberg@telcel.net.ve
Aceptado para su publicación en junio de 2004.
29
Introducción
Típicamente se ha establecido que el rocuronio (ROC)
tiene "un período de comienzo inicialmente rápido,
seguido por una etapa final más lenta"1. Los datos en los
que se apoya esta expresión sólo muestra que el tiempo
para alcanzar un bloqueo del 75% es más corto que el
necesario para lograr el máximo efecto2. Pero estos términos remarcados se refieren a velocidad y ésta a su vez,
es una magnitud derivada de otras fundamentales, siendo
373
Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 51, Núm. 7, 2004
una magnitud vectorial que se mide por la relación entre
el desplazamiento y el tiempo. La rapidez, por su parte,
es una escala que representa la relación entre la distancia
y el tiempo. En inglés el término "rapid" equivalente a
rápido y rapidez está ligado a velocidad, mientras que en
el otro extremo "slow", lento, también puede referirse a
velocidad (Appleton’s Revised Cuyas Spanish Dictionary,
4th Edition, Appleton, Century, Croft Inc., New York) y
ambos fueron los utilizados originalmente1. En español,
rapidez que se origina de rápido se interpreta como velocidad, mientras que lento se define como tardo y pausado en el movimiento (Diccionario de la Lengua Española, 18a Edición, Editorial Espasa-Calpe S.A., Madrid). El
objeto del presente trabajo es confirmar las propiedades
que caracterizan el tiempo de comienzo ("onset time")
(TC) del rocuronio, utilizando con ese propósito los términos, parámetros y cálculos adecuados.
Material y métodos
Aunque la presente experiencia se basa en una técnica habitual de anestesia, sólo se realizó después de
otorgar un consentimiento institucional firmado. Veinticinco pacientes adultos y electivos que fueron anestesiados del mismo modo con propofol, dosis fraccionadas de opioides y ventilados con óxido nitroso
(60%) durante la inducción, recibieron rocuronio 400
µg.Kg -1 para proporcionar relajación muscular, administrado en el curso de una infusión continua de ringer-lactato, en un mismo volumen y durante 5 segundos aproximadamente. En ninguno de los sujetos se
puso de manifiesto alguna patología adicional al motivo de su intervención o tratamiento médico con agentes que pudieran modificar la función neuromuscular y
la acción del ROC. Se tomaron las medidas para que
en todo lo aplicable la metodología utilizada estuviera
encuadrada dentro de las normas recomendadas para
una buena práctica de investigación clínica (GCRP)3.
Los pacientes fueron monitorizados con mediciones
continuas de la presión arterial no invasiva, electrocardiograma (tres derivaciones), frecuencia cardíaca (dos
orígenes), análisis del segmento ST, saturación de la
hemoglobina, pletismografía, capnometría, capnografía y
temperatura (equipos Merlin, HP® USA y RGM. Ohmeda® USA), haciéndose esfuerzos por mantener estos valores dentro de los límites controles. Se utilizó el análisis
biespectral del electroencefalograma frontal (BIS,
Aspect®, USA) para evaluar el nivel de la hipnosis. La
función neuromuscular fue monitorizada por electromiografía, recogiendo el potencial compuesto de los músculos de la región hipotenar, después de utilizar una ráfaga
de cuatro estímulos (tren de cuatro) en el trayecto del nervio cubital a nivel de la muñeca, cada 20 segundos (Rela374
xograph, NMT Monitor, Datex®, Finlandia). Para el propósito de la investigación utilizamos el valor porcentual
de la depresión causada en la primera respuesta de la salva inicial. Se determinaron el tiempo, en segundos, para
lograr un bloqueo del 80%, el máximo efecto en %, y el
tiempo necesario, en segundos para alcanzar este último
(tiempo de comienzo (TC): ("onset time"). Los parámetros de velocidad se obtuvieron derivándolos de los anteriores. Al efecto establecimos la fracción de bloqueo y
tiempo necesario para producirlo entre la administración
de la droga y la obtención de un 80% de bloqueo, la relación entre estos valores produjo, en primer lugar la magnitud del bloqueo que se obtuvo en cada segundo (%/
segundo) y viceversa, el tiempo necesario para producir
cada % del efecto (segundos/%), para la etapa inicial del
período de comienzo. Repetimos el cálculo utilizando la
fracción de bloqueo y tiempo en la etapa comprendida
entre el 80% y el máximo efecto, obteniendo la velocidad
en la fase final, por último y de la misma manera, la velocidad global desde la inyección del agente hasta su máximo efecto. Los resultados se expresan como promedios ±
una desviación estándar y se compararon estadísticamente con análisis de varianza y la prueba de Student-Neuman-Keuls, con un nivel de significancia del 5%. Una
vez alcanzado el bloqueo máximo se insertó una vía
aérea y la anestesia continuó adaptándose a las necesidades quirúrgicas.
Resultados
La edad promedio de los pacientes (n = 25) fue de
45,5 ± 15,8 años y peso de 69,6 ± 11,5 Kg, repartidos
en 10 del sexo masculino y 15 femenino.
Los valores farmacodinámicos habituales se muestran en la Tabla I (primera fila). Los parámetros de
velocidad demuestran que la velocidad inicial es significativamente mayor (más bloqueo por unidad de tiempo) (%/segundo) que la final y es también estadísticamente más rápida (menor tiempo por cada unidad de
efecto) (segundos/%) que la final. La velocidad o rapidez global y que corresponde al período comprendido
entre la inyección del relajante hasta la obtención de
su máximo efecto es intermedia entre los valores iniciales y finales, de ningún modo es una media aritmética entre aquellas dos, ya que fue determinada para
cada paciente. La velocidad o rapidez inicial fue casi
seis veces mayor que la final (Tabla I).
Discusión
En uno de los trabajos clínicos iniciales de Booij y
Knape4, los autores comentan textualmente que "la
30
D. STEINBERG – Rocuronio: ¿tiempo de comienzo o velocidad de acción?
TABLA I
Resultados
80% (segundos)
COMIENZO
MAX EFC (%)
SIG
RELACIÓN 1:2
160 ± 6
VELOCIDAD
1) inicial (%/seg)
0,55 ± 0,14
RAPIDEZ
1) inicial (seg/%)
1,95 ± 0,55
286 ± 59
92 ± 3
2) final
0,109 ± 0,04
3) global
0,33 ± 0,07
1)vs=2-3.-2)vs=3
5,8 ± 3,5
2) final
10,8 ± 4,9
3) global
3,11 ± 0,71
2)vs=1-3
5,8 ± 3,5
Primera fila: tiempo transcurrido entre la administración del rocuronio hasta lograr un bloqueo neuromuscular del 80% y el máximo efecto (tiempo de comienzo), ambos
medidos en segundos. Máximo efecto expresado en % de depresión de la primera respuesta (MAX EFC %). Velocidad expresada en % de bloqueo producido en cada
segundo (%/segundo) para las etapas inicial (1), final (2) y global (3). Relación entre las etapas inicial y final (1) : (2). Significación estadística entre las etapas (1, 2, 3).
Rapidez expresada en el tiempo necesario para producirse cada % de bloqueo (segundos/%) en las tres etapas (1, 2, 3) Relación entre las etapas inicial (1) final (2). Significación estadística entre las tres etapas. Promedios ± una desviación estándar.
reducción en el tiempo de comienzo del ROC puede
ser explicada por una rápida disminución inicial en la
fuerza de contracción seguida por una reducción
secundaria más lenta" y enseguida denominan este
fenómeno como un "comienzo bifásico". Sobre la
importancia del hecho, aseguran que este efecto inicial
tan rápido podría facilitar una intubación precoz y que
sería una ventaja sobre, por ejemplo, el vecuronio o el
atracurio, con los cuales la depresión de la contracción
es más gradual, pero reconociendo que la prueba de
esta aseveración todavía deberá obtenerse. Es necesario hacer notar que en ninguna parte de este trabajo los
autores proponen la determinación específica de
algún parámetro de velocidad. Cooper et al5 también
discuten sobre la importancia de la manera característica como se instala el bloqueo producido por el ROC
calificándolo como "más rápido que el TC reportado
para el vecuronio y atracurio y cuya diferencia puede
ser el tipo de bloqueo bifásico, inicialmente más rápido seguido por una fase secundaria más lenta", también advierten que en realidad ellos no observaron
esta última etapa ni su comparación, pero reconocen la
influencia favorable de aquella para una buena intubación precoz. De igual manera, Wierda et al2 distinguen
(pero no analizan comparativamente) como la diferencia farmacológica principal entre ROC y vecuronio a
esta primera fase en el desarrollo del bloqueo, un
hallazgo intrigante, el cual justifica ulteriores estudios
comparativos.
Merece ser citado el esfuerzo de England6 quien
sugiere un parámetro que podría servir a los propósitos de esta discusión y al cual denomina índice de
comienzo (onset index) que sería calculado como el
tiempo que necesita el ROC para que el bloqueo
aumente desde el 20 hasta el 80%. Pero el autor no lo
utiliza para los fines que estamos proponiendo y ter31
mina por comentar más adelante que "la primera parte en el establecimiento de la acción neuromuscular
provocada por una DE95 tiene lugar más rápidamente
que la parte final", con el agravante de citar como
apoyo al mismo trabajo 2 que no demuestra este
hecho, como ya hemos comentado. Fuch-Bader y
Tassonyi7 aseguran haber estudiado el curso del bloqueo inducido con ROC, prestando particular atención al período latente, bloqueo al cabo del primer
minuto y TC. Sin describir cómo llegan a la conclusión de que "es el rápido desarrollo inicial de su
acción el rasgo que distingue al ROC de los demás
relajantes y que explicaría las condiciones favorables
que se observan para la intubación precoz". De nuevo Cooper et al8 reportan que el tiempo de comienzo
del ROC difiere de otros agentes como vecuronio,
atracurio y d’tubocurarina que producen una instalación más retardada.
Como el trabajo de Wierda et al2 es la referencia
más reiterada para sustentar el calificativo de
comienzo bifásico del ROC y a pesar de que, como
ya hemos repetido, los autores no lo demuestran
específicamente, nosotros en un ejercicio de simulación, hemos aplicado los conceptos aquí contenidos a
los resultados que ellos ofrecen en tal investigación.
Con las limitaciones para una comparación que
impone el desconocimiento de los datos individuales
de cada paciente, hemos llegado a valores cualitativos en un rango similar a los nuestros, ya que con la
administración de una dosis de 500 µg.Kg -1, el tiempo para la fase inicial del bloqueo es 6,5 veces más
rápido que el final (Tabla II). Por su parte, tanto Zhou
et al9 administrando 600 µg.Kg -1, como Kopman et
al11, quienes utilizan 350 µg.Kg -1 de ROC, proporcionan resultados parciales que pueden tratarse de la
manera como venimos discutiendo, todos los cuales
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Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 51, Núm. 7, 2004
TABLA II
Resultados derivados de la bibliografía (α)
SEGUNDOS
COMIENZO
MÁXIMO EFECTO
68 (75%)*
60 (50%)**
51 (50%)***
204*
141**
246***
98*
98**
95***
VELOCIDAD
1) inicial (%/seg)
1,1*
0,83**
0,96***
2) final
0,169*
0,46**
0,23***
3) global
0,48*
0,69**
0,38***
RELACIÓN 1 : 2
6,5*
1,8**
4,17***
RAPIDEZ
1) inicial (seg/%)
0,9*
1,2**
1,04***
2) final
5,91*
2,13**
4,31***
3) global
2,08*
1,43**
2,5***
6,5*
1,77**
4,14***
Parámetros de velocidad y rapidez que se derivan de los datos originales en (*) Wierda et al2, (**)Zhou et al9 y (***) Kopman et al11.
(SEGUNDOS): tiempo en segundos hasta lograr bloqueos del 75 y 50%, según el caso. (COMIENZO): tiempo de comienzo en segundos. (MÁXIMO EFECTO) bloqueo
final (en %). Velocidad y rapidez: Inicial hasta el 75 y 50% respectivamente. Final: entre este punto y el máximo bloqueo. Global: desde la administración del relajante
hasta el máximo efecto. Relación entre las etapas inicial (1) y final (2): 1 : 2.
no hacen sino confirmar nuestras apreciaciones y
ayudan a sustentar la verdadera demostración sobre
las diferencias que existen entre la velocidad y tiempo de comienzo (Tabla II).
En el mismo orden de ideas, algunos investigadores
al determinar el tiempo de latencia ("lag time") nos
permiten hacer otra interesante observación, sobre la
cual no se ha llamado la atención. De acuerdo a la data
ofrecida por Wierda et al2 y Fuchs-Bader y Tassonyi7,
cuyas cifras concuerdan notablemente, resulta que la
velocidad y rapidez de acción durante esa etapa tan
temprana del bloqueo (de 0 a 5%) es verdaderamente
lenta mientras que entre 5 y 75% la acción tiene lugar
a gran velocidad, descubriendo que esta fracción del
efecto es en realidad la más rápida (Tabla III). Mientras tanto la data de Kopman et al11, nos brinda la oporTABLA III
Resultados derivados de la bibliografía (β)
0 – 5%
5 – 75%
VELOCIDAD
0,138 %/seg*
0,135**
2,18*
2,3**
RAPIDEZ
7,2 seg / %*
7,4**
0,45*
0,43**
(*) cálculos que se obtuvieron utilizando unos datos de Wierda et al.2
(**) cálculos que se obtuvieron utilizando una data de Fuchs-Buder y Tassonyi7
Velocidad (%/seg) y rapidez (seg/%) correspondientes al período de latencia
(hasta 5% de bloqueo) y a la etapa entre 5 y 75%.
376
tunidad de distinguir una nueva fracción, esta vez de la
etapa final (entre 90 y 95%) que resulta ser notoriamente lenta: 0,38 %/seg y 25 seg/%. Todo lo cual pone
en evidencia que ambos extremos del período de
comienzo son las fracciones más lentas durante la instalación del bloqueo (0 a 5% y 90 a 95%).
El presente trabajo no intenta aproximarse a los orígenes que puedan explicar el comportamiento bifásico
del ROC. Originalmente se ha propuesto una mayor
y/o más precoz actividad presináptica que podría caracterizar a este relajante1,2. Si bien tal modo de actuar
puede sustentarse sobre resultados clínicos que
demuestran una significativa depresión ("fade") del
tren de cuatro12, en cambio no parece contar con la
comprobación experimental13. De cualquier manera no
se ha correlacionado ese mecanismo con los cambios
de velocidad. Cooper et al5 señalan que la causa de esta
peculiar manera como se instala la acción del ROC es
una variación individual y cierto grado de resistencia
observado en algunos pacientes. Kuipers et al14 después
de minuciosas investigaciones demuestran la estrecha
correlación entre el gasto cardíaco y el tiempo necesario para obtener un 90% de bloqueo, pero ninguna relación se hace extensiva a la velocidad de efectos mayores o menores. Se ha demostrado que la rapidez de
inyección del ROC ejerce notable influencia sobre la
fase inicial de su acción (50% de bloqueo), pero no
sobre la relajación final (90%) y también ha quedado
claro que la administración lenta no afecta el tiempo
para obtener la última parte de la acción15.
La dosis con la cual hemos trabajado, derivada de
estudios piloto, ha sido escogida anteriormente por
32
D. STEINBERG – Rocuronio: ¿tiempo de comienzo o velocidad de acción?
nosotros de esta manera10 y tiene como finalidad facilitar el análisis de varias características farmacodinámicas evitando una parálisis completa. Esta decisión también es válida para el presente caso, ya que un bloqueo
similar (94%) ha sido recomendado para evitar una
velocidad excesiva como la que se provoca durante una
relajación total y que dificulta la observación de la fase
final4. El TC de un bloqueo incompleto está influenciado primariamente por la velocidad de equilibrio con la
biofase y no es dosis-dependiente, como contraste, el
TC de una dosis que provoca una relajación total estará ligado al grado hasta el cual la dosis administrada
excede la requerida para un bloqueo completo16.
El uso masivo de los términos: rapidez, lentitud y en
general mayor o menor velocidad, resulta impresionante,
logrando imponerse y ser utilizados para designar una
propiedad que no se define con precisión en los textos.
Cuando mayoritariamente los investigadores determinan
el "tiempo de comienzo" lo expresan en minutos4 y en el
mejor de los casos en segundos y es que ninguna de
estas dos medidas denota velocidad o puede utilizarse
para clasificar algo como rápido o lento. Pero usando las
expresiones que se derivan de los cálculos apropiados
podemos comprobar inequívocamente que el ROC tiene
un comienzo de acción bifásico, el cual es inicialmente
rápido y después más lento, siendo casi seis veces más
veloz al comienzo. Sería recomendable desanimar el
continuo uso de una terminología inadecuada y estudiar
posteriormente esta característica de diferentes relajantes
musculares, como es el deseo de otros autores2.
2.
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