AUTOINMUNIDAD La inmunopatología de las enfermedades autoinmunes se dispara por la presencia de anticuerpos auto-reactivos o por la activación de células T que secretan citocinas Tipo Th1 que conducen a la activación de fagocitos. Las enfermedades que se producen de una ruptura de la tolerancia se llaman enfermedades autoinmunes. Se pueden generar anticuerpos autoreactivos capaces de reconocer antígenos presentes en la célula, mientras que en otros casos se pueden reconocer antígenos solubles. Los anticuerpos autoreactivos que se unen a los antígenos de la superficie celular, activan mecanismos que conducen a la destrucción de la célula. Los mecanismos de destrucción celular son similares, ya sea que la célula esté en circulación ,o si la célula es un componente de tejidos sólidos. Cuando los anticuerpos autoreactivos son específicos para antígenos solubles, los complejos inmunes grandes (entre antígenos solubles y anticuerpos), se forman en el suero. En condiciones normales, el número y tamaño de estos complejos, sería bajo y podrían ser eliminados en forma normal. Sin embargo, cuando el tamaño y número sobrepasan los mecanismos de depuración, los complejos se depositan y atrapan en los tejidos, causando una inmunopatología. Para algunas enfermedades autoinmunes, la inmunidad mediada por células es la causa primaria de la patología observada. La presencia adicional de anticuerpos autoreactivos, en algunas enfermedades podría confundir, el tema. Los estudios con animales de experimentación ,sin embargo, en los cuales la enfermedad se puede transferir por células, y no por el suero, se han utilizado para verificar el papel de los leucocitos, en la patología de algunas condiciones autoinmunes. El espectro de la inmunoterapia para enfermedades autoinmunes, incluye lo siguiente: 1) inmunosupresión no-específica 2) inmunosupresión específica y 3) modulación de citocinas. La supresión no-específica se refiere a la supresión de la respuesta inmune, más que a la supresión de una clona de T ó de B, específica. La supresión noespecífica puede ser muy general o puede incluir clases o subclases de células. La supresión específica está dirigida a las clonas de células o a las subpoblaciones de una población mayor. Gran parte de la patología asociada a enfermedades autoinmunes es resultado de la producción sin regulación, de citocinas Th1. Las terapias diseñadas para cambiar la respuesta a la producción de citocinas Th2, es la inducir tolerancia regulando (inhibiendo) la secreción de citocinas Th1. Disminuir el estímulo de células Th1, en estos casos, es beneficioso. La autoinmunidad es la ruptura de la tolerancia. Desde el punto de vista clínico, las enfermedades autoinmunes son sistémicas (diseminadas) u órgano-específicas, como se mencionó anteriormente. Esta clasificación, aunque clínicamente importante, no corresponde necesariamente a diferentes causas. Otra división más útil, distingue entre enfermedades donde hay una alteración general en la selección, regulación y muerte, de las células B y T y aquellas en que una respuesta aberrante a un antígeno particular , autoantígeno o antígenoajeno, provoca autoinmunidad. Las razones principales son: La susceptibilidad genética La iniciación de la autoreactividad (medio ambiente) Los agentes infecciosos y los no-infecciosos La pérdida de autoregulación Susceptibilidad genética Los estudios epidemiológicos han demostrado que los factores genéticos son determinantes cruciales en la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes. Hay agrupamientos en familias, y el índice de concordancia para las enfermedades autoinmunes, es mayor en gemelos monocigóticos que en dicigóticos. Algunas enfermedades autoinmunes, se deben a mutaciones en un solo gen; aun en estas condiciones, otros genes modifican la gravedad de la enfermedad y no todos los que poseen el gen mutante, manifiestan la enfermedad. La mayor parte de las enfermedades autoinmunes es multigénica con múltiples genes de susceptibilidad que se conciertan para producir el fenotipo anormal. En general, los polimorfismos también se presentan en individuos normales y son compatibles con una función inmunológica normal. Sólo cuando se presentan con otro genes de susceptibilidad, contribuyen a la auto-inmunidad. Algunos de estos genes confieren un nivel mucho más alto de riesgo que otros; por ejemplo, el complejo mayor de histocompatibilidad hace una contribución importante a la susceptibilidad a la enfermedad. Algunas enfermedades autoinmunes están unidas a una molécula particular HLA clase I o clase II, pero esta asociación puede requerir unión a otro gen. En los casos de la espondilitis anquilosante, la artritis reumatoide y la producción de la enfermedad en animales transgénicos que expresan antígenos HLA humanos específicos, se comprueba que las moléculas HLA I o II, en si, confieren susceptibilidad a la enfermedad. Algunos alelos HLA protegen del desarrollo de la enfermedad, aun cuando el alelo de la susceptibilidad esté presente. Por ejemplo el alelo DQB10602 protege contra la diabetes tipo I aun cuando los genes de susceptibilidad HLA-DQB10301 o DQB10302 estén presentes; la presencia de este alelo protector es un criterio de exclusión para las pruebas de prevención de la diabetes. El mecanismo de esta protección se desconoce.. Finalmente, la asociación de los alelos HLA con una enfermedad específica puede variar entre diferentes poblaciones. Es posible que la vulnerabilidad del órgano blanco al daño inmune, esté también determinado genéticamente. Se ha mostrado un umbral variable al daño renal y cardiaco en modelos animales. En suma, la predisposición a enfermedades autoinmunes, representa el efecto neto de genes protectores y potenciadores. Como la susceptibilidad genética confiere su propio nivel de riesgo, la predisposición a la autoinmunidad depende de que combinaciones de genes de susceptibilidad o protectores, esté presente, no sólo del número de los mismos. Los genes también controlan la vulnerabilidad de los órganos blanco y la accesibilidad de los antígenos en los órganos blanco. Iniciación de la auto-reactividad Ambiental Aun en las personas genéticamente predispuestas, se requiere un detonador como una exposición ambiental o un cambio en el medio interno, para declararse una auto-reactividad franca. Los estudios de poblaciones genéticamente similares, que viven en condiciones diferentes, sugieren la importancia de los detonadores ambientales. En la mayoría de las enfermedades autoinmunes, sin embargo, se desconoce el detonador. Agentes infecciosos Los antígenos microbianos, tienen el potencial de iniciar la auto-reactividad, a través de mimetismo molecular, la activación policlonal, o la liberación de antígenos previamente secuestrados. En la esclerosis múltiple, las células T reaccionan con un péptido del auto-antígeno de mielina básica y péptidos de los virus Epstein-Barr, influenza tipo A y papiloma humano. En estos ejemplos, la infección pudiera causar la activación de los linfocitos que median estas enfermedades y el auto-antígeno podría sostener la activación que persiste, aun después de la erradicación del agente infeccioso. En el caso de la mayoría de las enfermedades auto-inmunes humanas, sin embargo, no hay evidencias importantes de que la reactividad cruzada de antígenos, identificada en estudios de laboratorio, sea de importancia patógena. La infección microbiana puede también causar activación policlonal de linfocitos auto-reactivos. Este se presume que es el mecanismo subyacente en el aumento en la incidencia de autoinmunidad en roedores expuestos a patógenos microbianos. Los microbios que matan células, también causan inflamación, la liberación de antígenos secuestrados y la autoinmnidad. Aunque no hay una activación específica que resulte de una infección, en el ser humano, está claro que la inflamación, aun en la ausencia de infección, puede detonar la activación policlonal y la auto-reactividad. De esta manera, la isquemia y la necrosis cardiacas, pueden causar autoreactividad cardiaca y del miocardio, específica, através de la activación de células anérgicas, por mediadores inflamatorios o la activación de células autoreactivas, naive, en un medio inflamatorio. Detonadores no-infecciosos Muchas enfermedades autoinmunes son más comunes en mujeres que en hombres, los estrógenos exacerban el lupus eritematoso sistémico.. Los fármacos también pueden alterar el repertorio inmune. La procainamida induce anticuerpos antinucleares y a veces induce un síndrome similar al lupus. Las substancias ajenas pueden actuar como haptenos, y convertir a los autoantígenos en inmunogénicos. Las penicilinas y cefalosporinas (p.ej.)unidas a la membrana del eritrocito, generan un neoantígeno que induce un autoanticuerpo que provoca la anemia hemolítica. Pérdida de células reguladoras Algunas clases de células reguladoras son importantes en el control de la autoreactividad. Las células T CD1-restringidas, las células T con receptores (gamma/delta), las células T CD4+,CD25+ y las células T que producen citocinas que suprimen las células auto-reactivas, patógenas. Algunas de estas células reguladoras,p.ej. células T, CD4+, CD25+, deben madurar en el timo, otras requieren la activación de auto-antígenos en la periferia. Las alteraciones en el número y función de las células reguladoras pueden contribuir a la auto-inmunización. En gemelos monocigóticos que son discordantes para diabetes, p.ej. los niveles de células T CD1 - restringidas están muy disminuidos en el gemelo afectado. Los antígenos que activan las células T reguladoras en el cuerpo, se desconocen y la forma en que estas células ejercen su presión sobre la respuesta inmune se entiende sólo en parte. Más aun, la razón para los números reducidos en pacientes con diabetes u otras enfermedades autoinmunes, se desconoce. Los mecanismos patógenos y el daño a tejidos, siguen los caminos habituales en la hiper-reactividad inmune, con las células Th1 siendo críticas en la inducción de las enfermedades auto-inmunes, mientras que las Th2, protegen contra este tipo de enfermedades. Ma.Dolores Lastra noviembre 2004