Avances en Contracepción hormonal Masculina Dr. Natalio Cruz Navarro S.E.C. Servicio de Urología Hospital Virgen del Rocío SEVILLA Marzo 2008 SEVILLA Anticonceptivo ideal del varón CONDICIONES: • CONSTANTE: – – Azoospermia Azoospermia con con Independencia Independencia del del acto acto sexual. sexual. • ACEPTABLE: – – Para Para el el hombre hombre yy la la mujer. mujer. • SEGURO: – – No No interferir interferir con con líbido, líbido, potencia potencia ni ni actividad actividad sexual. sexual. – – Sin Sin efectos efectos secundarios secundarios aa corto corto ni ni largo largo plazo. plazo. • REVERSIBLE: – – Sin Sin impacto impacto en en la la futura futura descendencia. descendencia. • EFECTIVO: – – Al Al menos menos como como los los femeninos. femeninos. Anticoncepción masculina • 600 mill de parejas usan contracepción. • Condón + Vasectomia = 20% • Si se añade Ogino y la “marcha atrás”: 30%. • Otros: – Aceite de Gosipol – OMS : 170 sustancias vegetales con efectos anticonceptivos. – Métodos Hormonales Agentes hormonales. Bases fisiológicas: • • • FSH induce la producción de espermatozoides. Proceso de 65-73 dias LH produce Testosterona – Laringe, huesos, vello, sebo, desarrollo muscular, genitales externos y internos, eritropoyesis – También responsable de la espermatogénesis • • • Al suprimir FSH no se consigue azoospermia Al suprimir FSH y LH si se consigue Azoospermia, pero con supresión androgénica AHM ideal debe suprimir la espermatogénesis y la testosterona intratesticular y aportar testosterona periférica. Hipotálamo GnRH(+) Hipófisis FSH(+) LH(+) Células de Leydig T(-) Activina(+) Inhibina(-) CÎT Espermatozoides Túbulos Testículo Se puede conseguir con Testosterona sola o con T + Inhibidores de las Gonadotropinas (progestágenos, antagonistas GnRH) CONTRACEPCIÓN MASCULINA Secrección neuronal Hipotálamo GnRH Gonadotrofinas Hipófisis LH Órganos diana Dependiente andrógenos FSH T Esteroides sexuales Célula Sertoli Espermatogonia Células de Leydig Testículo AnálogoGnRH Espermatocito Espermátida Gosipol Ácido 3-carboxílico indazol Espermatozoide Epididimo Espermatozoide Espermatozoide α-Clorohidrin 6-Cloro-6-deoxy azúcar Sulfasalazina Condón Vasectomía Anticuerpos Testosterona sola • Suprime FSH y LH y sustituye la Testosterona testicular. • Estudios OMS – 65% Azoospermia. Resto Oligozoospermia – % embarazos = preservativos – Inyecciones semanales ET - 6sem UT – Raza asiática 91% - Raza blanca 60% – Efectos secundarios reversibles: • Aumento de peso • Disminución vol testicular • Acné • Disminución de las HDL Estrógenos La administración de estrógenos implica la supresión de la espermatogénesis. Es muy efectiva, pero: Disminuye el impulso sexual Produce ginecomastia Testosterona y Progestágenos • MPA: Acetato de Medroxiprogesterona • CPA: Acetato de Ciproterona • LNG: Levonogestrel • Desogestrel y Etonogestrel • NET: Noretisterona Testosterona y Progestágenos MPA: Acetato de Medroxiprogesterona • Muy prometedora • Problemas para la comercialización por: • Inicio de acción lento • Desaparición de los efectos lenta por acumulación en el tejido adiposo Testosterona y Progestágenos CPA: Acetato de Ciproterona (Androcur®®) • Antiandrógeno y progestágeno oral utilizado en hirsutismo y cáncer de próstata • Inicio de acción rápida • Efectos secundarios relevantes. • Anemia, Pérdida de peso Testosterona y Progestágenos LNG: Levonogestrel (oral o Norplant®®) • Acción rápida y efectiva • Efectos secundarios • Ganancia de peso • Disminución HDL • Disminución SHBG -> Aumento T libre. Testosterona y Progestágenos Desogestrel y Etonogestrel Los resultados más prometedores hasta el momento. Desogestrel Desogestrel (oral) (oral) se se convierte convierte en en Etonogestrel Etonogestrel en en el el organismo. organismo. Similar eficacia en todas las razas estudiadas. Menor incidencia de aumento de peso y disminución de HDL. En estudio estudio los los implantes implantes subdérmicos subdérmicos de de Etonogestrel ®) combinados con inyecciones de testosterona. (Implanon® Actualmente Fase IIb Comercializado a finales de la década Testosterona y Progestágenos NET: Enantato de Noretisterona • Suprime profundamente las gonadotrofinas y ejerce cierta acción androgénica lo que permite reducir la dosis de andrógenos. • Administración cada 6 semanas. • Aumento de peso (3,7Kg) y disminución de las HDL. Testosterona y Antagonistas de la GnRH 1. Permiten reducir las dosis de testosterona 2. Inicio rápido de la acción 3. Inyecciones frecuentes 4. Coste excesivo 5. Aumento de peso y alteraciones en el metabolismo lipoprotéico 6. A valorar su utilización como inductoras de la azoospermia que se mantendría solo con testosterona Fármaco administrado Solo Andrógeno TE 200mg sem. Implante testosterona 1200mg Testosterona buciclato 600mg Testosterona buciclato 1200mg TU 500mg/mes TU 1000mg/mes Combinación andrógeno-progestágeno Implante testosterona (800mg) Implante testosterona (800mg), MPA 300mg TE 100mg/sem., LNG 500μg TE 100mg/sem., LNG 250μg TE 100mg/sem., LNG 125μg TE 100mg/sem., CPA 100, 50 y 25mg TE 100mg/sem., CPA 12.5mg TU oral 160mg/día, CPA 25mg TE 100mg/sem., desogestrel 300μg TE 100mg/sem., desogestrel 150μg TE 50mg/sem., desogestrel 150μg Implante testosterona, 400mg/12 sem, desogestrel 150μg Implante testosterona, 400mg/12 sem, desogestrel 300μg Testosterona transdérmica (5mg/día), LNG 500mg Testosterona transdérmica (5mg/día), desogestrel 75μg Testosterona transdérmica (5mg/día), desogestrel 150 μg Testosterona transdérmica (5mg/día), desogestrel 300 μg TU 250mg/mes, implante LNG Combinación andrógena/antagonista GnRH Nal-Glu, TE 25mg/sem. Nal-Glu, TE 150mg/sem. Nal-Glu, TE 200mg/sem. Cetrorelix, 19-nortestosterona 200mg, 3 sem. Nal-Glu, TE 100mg/sem. Autor - Año Prevalencia de azoospermia* 66.7% varón no asiático 89.2% Varón asiático 5/9 0/4 3/8 11/12 12/12 OMS – 1995 4/10 9/10 12/18 14/18 11/18 5/5 cada grupo 3/5 1/8 6/8 4/7 8/8 Handelsman – 1996 11/13, 11/18 14/14, 12/12 Caucasianos, chinos 2/11 0/4 3/5 4/6 6/18 Kinniburgh – 2000 7/8 7/8 7/10 6/6 10/15 Paulo – 1991 Tom – 1992 Bagatell – 1993 Behre – 1995 Swerdloff - 1998 Handelsman – 1992 Behre – 1995 Zhang - 1999 Bebb – 1996 Anawalt – 1999 Meriggiola – 1996 Meriggiola – 1998 Meriggiola – 1997 Wu – 1999 Büchter – 1999 Hair – 1999 Gao - 1999 *número de hombres en azoospermia/número de hombres por grupo. TE= testosterona enantato; LNG= levonogestrel; CPA= acetato de ciproterona; MPA= acetato de medroxiprogesterona Prevalencia de azoospermia en estudios recientes de anticoncepción masculina. Cochrane Review Grimes Grimes DA, DA, Lopaez Lopaez LM, LM, Gallo Gallo M, M, Halpern Halpern V, V, Nanda Nanda K, K, Schulz Schulz K K Steroid Steroid hormones hormones for for contraception contraception in in men men (Cochrane (Cochrane Review). Review). In: In: The The Cochrane Cochrane Library Library Plus, Plus, 2007, 2007, 44 Chichester, Chichester, UK: UK: John John Wiley Wiley & & Sons, Sons, Ltd. Ltd. Conclusiones •• No No existe existe aún aún un un contraceptivo contraceptivo hormonal hormonal aa punto punto para para utilizarse utilizarse en en la la clínica. clínica. Azoospermia Azoospermia lograda lograda entre entre 57 57 yy 100%. 100%. •• La La eficacia, eficacia, seguridad seguridad yy aceptabilidad aceptabilidad de de las las combinaciones combinaciones es es aún aún desconocida desconocida T T sola sola 40-60% 40-60% T+Estradiol T+Estradiol 43% 43% AgoAgo- yy Antagonistas Antagonistas GnRH GnRH 50% 50% •• De De las las combinaciones, combinaciones, la la más más prometedora prometedora es es Progestágenos Progestágenos ++ T T (hasta 95%). •• La La definición definición de de Oligospermia Oligospermia era era ambigua ambigua (propuesta (propuesta en en 1970). 1970). •• Problemas Problemas metodológicos: metodológicos: tamaños tamaños muestrales, muestrales, terminología, terminología, periodos periodos observac. observac. •• Necesidad Necesidad de de ensayos ensayos futuros futuros ,, que que deberán deberán centrarse centrarse en en eficacia, eficacia, efectos efectos adversos adversos como como el el aumento aumento de de peso peso yy sobre sobre los los lípidos lípidos yy el el hígado. hígado. Reunión de Consenso Summit Summit Meeting Meeting consensus: consensus: recommendations recommendations for for regulatory regulatory approval approval for for hormonal hormonal male male contraception. contraception. (New (New York York 22 22 oct oct 2006) 2006) Nieschlag Nieschlag E. E. 10th 10th Contraception Contraception 2007;75:166-7. 2007;75:166-7. •• Reunión Reunión de de expertos: expertos: representantes representantes científicos, científicos, gubernamentales, gubernamentales, sanitarios, sanitarios, industrias industrias farmacéuticas. farmacéuticas. •• La La eficacia, eficacia, seguridad seguridad de de los los métodos métodos hormonales hormonales son son cada cada vez vez mayores. mayores. •• Los Los estudios estudios están están mal mal diseñados diseñados •• Se Se requerirán requerirán ensayos ensayos aa gran gran escala. escala. •• Consenso Consenso de de CRITERIOS CRITERIOS para para ensayos ensayos de de METODOS METODOS HORMONALES HORMONALES •• Definiciones Definiciones yy acuerdos. acuerdos. Reunión de Consenso Summit Summit Meeting Meeting consensus: consensus: recommendations recommendations for for regulatory regulatory approval approval for for hormonal hormonal male male contraception. contraception. (New (New York York 22 22 oct oct 2006) 2006) Nieschlag Nieschlag E. E. 10th 10th Contraception Contraception 2007;75:166-7. 2007;75:166-7. 1.1.- PARAMETRO PARAMETRO DE DE EFICACIA: EFICACIA: En En los los estudios estudios fase fase IIII la la supresión supresión de de la la Espermatogénesis Espermatogénesis (Azoospermia) (Azoospermia) debe debe ser ser utilizada utilizada como como el el principal principal parámetro parámetro de de eficacia. eficacia. Como Como parámetro parámetro sustituto sustituto puede puede utilizarse utilizarse la la concentración concentración de de espermatozoides espermatozoides medida medida según según la la Organización Organización Mundial Mundial de de la la Salud Salud (OMS). (OMS). Y Y el el objetivo objetivo debe debe ser ser menor menor oo igual igual aa 11 millones/ml. millones/ml. Reunión de Consenso Summit Summit Meeting Meeting consensus: consensus: recommendations recommendations for for regulatory regulatory approval approval for for hormonal hormonal male male contraception. contraception. (New (New York York 22 22 oct oct 2006) 2006) Nieschlag Nieschlag E. E. 10th 10th Contraception Contraception 2007;75:166-7. 2007;75:166-7. 2.2.- SEGUIMIENTO: SEGUIMIENTO: Después Después de de la la interrupción interrupción del del tratamiento, tratamiento, cada cada uno uno de de los los participantes participantes debe debe ser ser seguido seguido hasta hasta la la recuperación recuperación de de la la producción producción de de esperma esperma aa criterios criterios que que sean sean compatibles compatibles con con la la normal normal fertilidad. fertilidad. Se Se ha ha demostrado demostrado que, que, en en general, general, regresar regresar aa la la concentración concentración de de espermatozoides espermatozoides de de al al menos menos 20 20 millones/ml millones/ml proporciona proporciona suficientes suficientes pruebas pruebas de de fertilidad, fertilidad, aunque aunque estas estas cifras cifras podrían podrían ser ser objeto objeto de de revisión revisión futura, futura, probablemente probablemente la la baja. baja. Reunión de Consenso Summit Summit Meeting Meeting consensus: consensus: recommendations recommendations for for regulatory regulatory approval approval for for hormonal hormonal male male contraception. contraception. (New (New York York 22 22 oct oct 2006) 2006) Nieschlag Nieschlag E. E. 10th 10th Contraception Contraception 2007;75:166-7. 2007;75:166-7. 3.3.- CRITERIOS CRITERIOS DE DE INCLUSION: INCLUSION: Actualmente, Actualmente, sólo sólo deben deben incluirse incluirse en en estos estos ensayos ensayos clínicos clínicos los los hombres hombres fértiles: fértiles: con con concentraciones concentraciones de de espermatozoides espermatozoides superiores superiores aa 20 20 millones/ml. millones/ml. Los Los hombres hombres con con diagnóstico diagnóstico oo sospecha sospecha de de infertilidad infertilidad no no deberían deberían participar participar en en los los estudios estudios de de eficacia eficacia clínica. clínica. Reunión de Consenso Summit Summit Meeting Meeting consensus: consensus: recommendations recommendations for for regulatory regulatory approval approval for for hormonal hormonal male male contraception. contraception. (New (New York York 22 22 oct oct 2006) 2006) Nieschlag Nieschlag E. E. 10th 10th Contraception Contraception 2007;75:166-7. 2007;75:166-7. 4.4.- ALEATORIZACION: ALEATORIZACION: Se Se aceptan aceptan los los ensayos ensayos abiertos abiertos de de eficacia eficacia siempre siempre que que el el objetivo objetivo primario primario de de eficacia eficacia no no sea sea la la tasa tasa de de embarazo embarazo oo cualquier cualquier otro otro parámetro parámetro susceptible susceptible de de sesgo. sesgo. Reunión de Consenso Summit Summit Meeting Meeting consensus: consensus: recommendations recommendations for for regulatory regulatory approval approval for for hormonal hormonal male male contraception. contraception. (New (New York York 22 22 oct oct 2006) 2006) Nieschlag Nieschlag E. E. 10th 10th Contraception Contraception 2007;75:166-7. 2007;75:166-7. 5.5.- EFICACIA: EFICACIA: Para Para valorar valorar eficacia eficacia anticonceptiva anticonceptiva serán serán necesarios: necesarios: •• Al Al menos menos DOS DOS ensayos ensayos independientes independientes fase fase III III •• Que Que consigan consigan concentraciones concentraciones de de espermatozoides espermatozoides inferiores inferiores aa 11 mill/ml mill/ml durante durante 11 año. año. •• Y Y completados completados al al menos menos por por 200 200 hombres hombres // Parejas Parejas por por estudio. estudio. Reunión de Consenso Summit Summit Meeting Meeting consensus: consensus: recommendations recommendations for for regulatory regulatory approval approval for for hormonal hormonal male male contraception. contraception. (New (New York York 22 22 oct oct 2006) 2006) Nieschlag Nieschlag E. E. 10th 10th Contraception Contraception 2007;75:166-7. 2007;75:166-7. 6.6.- SEGURIDAD: SEGURIDAD: Para Para valorar valorar yy asegurar asegurar la la inocuidad inocuidad de de una una nueva nueva entidad entidad química, química, se se necesitarán necesitarán al al menos: menos: •• 300-600 300-600 participantes participantes varones, varones, durante durante 66 meses meses en en tratamiento, tratamiento, •• 100 100 hombres hombres durante durante 11 año año •• y, y, como como mínimo, mínimo, 1500 1500 hombres hombres en en los los estudios estudios fase fase I-III. I-III. Reunión de Consenso Summit Summit Meeting Meeting consensus: consensus: recommendations recommendations for for regulatory regulatory approval approval for for hormonal hormonal male male contraception. contraception. (New (New York York 22 22 oct oct 2006) 2006) Nieschlag Nieschlag E. E. 10th 10th Contraception Contraception 2007;75:166-7. 2007;75:166-7. 7.7.- SEGURIDAD SEGURIDAD A A LARGO LARGO PLAZO: PLAZO: Será Será objeto objeto de de monitorización monitorización yy vigilancia vigilancia aa través través del del seguimiento seguimiento postcomercialización. postcomercialización. 8.8.- CALIDAD: CALIDAD: Las Las pruebas pruebas de de laboratorio laboratorio necesarias, necesarias, especialmente especialmente seminogramas, seminogramas, deben deben ser ser realizados realizados bajo bajo estricto estricto control control de de calidad. calidad. Grandes cuestiones y enigmas ... Falta de respuesta Diferencias Etnicas “¡¡¡¡José!!!! “¡¡¡¡José!!!! ¡Me parece que nuestro nuestro sistema sistema también también tiene tiene fallos!” Falta de respuesta Diferencias Etnicas ¿Por qué hay hombres que no responden? (5-20%) • Los no respondedores tienen similares tasas de T, FSH y LH. • Tienen algo elevada 5-α-reductasa, pero ¿y finasteride? • Mayores niveles de factor tipo insulina 3 (INSL3) (¿?) ¿Por qué los asiáticos responden 90-100% y otros 60%? • Posibles polimorfismos genéticos en los genes que codifican la producción de testosterona intratesticular. Tiempos en Anticoncepción Hormonal Masculina •The Lancet 2006;367(9520): 1412-20 . ¿Cuánto tiempo tarda en ser eficaz un método hormonal? • El El inicio inicio de de detención detención de de espermatogénesis espermatogénesis puede puede ser ser de de 11 ½ ½ -- 22 ½ ½ meses. meses. •• Una Una vez vez que que se se detenga detenga la la espermatogénesis, espermatogénesis, hay hay un un promedio promedio de de 22 meses meses yy medio medio para para que que sean sean eyaculados eyaculados los los últimos últimos espermatozoides espermatozoides producidos. producidos. •• Por Por tanto tanto podemos podemos hablar hablar de de unos unos cuatro cuatro meses meses en en total total ¿Cuánto tiempo cuesta revertir el proceso? • El El efecto efecto anticonceptivo anticonceptivo de de todos todos los los regímenes regímenes es es invertido invertido completamente completamente en en un un plazo plazo de de 33 ½ ½ aa 55 meses: meses: 1. 1. Cuando Cuando se se detiene detiene el el tratamiento, tratamiento, se se inicia inicia la la producción producción endógena endógena de de T T yy FSH FSH hasta hasta alcanzar alcanzar los los niveles niveles fisiológicos. fisiológicos. Y Y se se inicia inicia la la espermatogénesis. espermatogénesis. 2. 2. Se Se tardará tardará aún aún 22 ½ ½ meses meses para para que que estos estos primeros primeros espermatozoides espermatozoides inmaduros inmaduros pasen pasen por por epidídimo epidídimo yy sean sean funcionales. funcionales. Efectos Adversos •Drugs 2002;11(3): 333-344. Aumento de peso, acné y cambios en el estado de ánimo • Causados por el andrógeno exógeno. Ajuste de dosis Disminución de lipoproteína de alta densidad del colesterol (HDL-C) • 15% en voluntarios de ensayos clínicos con andrógenos sintéticos • Varones con riesgo cardiovascular deberían evitar estos anticonceptivos • Parece evitarse cuando la progestina se administra en implante en el tratamiento combinado. Esperanzador No se han comunicado efectos indeseables en calidad de vida, función sexual, hematología o función prostática. Opciones de Futuro Organon y Schering •Han iniciado dos ensayos clínicos con tratamiento combinado: •Schering administra Undecanoato de Testosterona en forma de inyectable de 3 meses de duración. • Organon administra Etonogestrel en forma de implante subcutáneo (Implanon®). • El primero azoospermia en 80-90% y pocos efectos adversos • El segundo aún en marcha en Europa 350 varones. • Comercialización en 2009-2010?... Opciones de Futuro Geles de testosterona • La aplicación aplicación transdérmica transdérmica de de T T en en parches fue abandonada por su escasa eficacia (41% de azoospermia) y por irritación cutánea (24%). • Los Los geles de testosterona testosterona están logrando niveles de testosterona sérica sérica aceptables con muy buena aceptación por el paciente y baja incidencia de efectos adversos. • La combinación combinación de andrógenos con progestágenos en gel podría ser una buena opción de tratamiento anticonceptivo hormonal en vía única, mas confortable y aceptada por los Opciones de Futuro Otros fármacos orales: • Prometedores resultados con un fármaco con base hormonal. • El fármaco, tras 10 semanas de tratamiento, parece suprimir la espermatogénesis del 75% de las ratas • Actúa mediante mediante la modulación modulación no no selectiva selectiva del del receptor androgénico • Podría ser interesante anticonceptivo oral •J Pharmacol Exp Ther. 2005;213: 546–553 Conclusiones y Reflexiones Métodos Anticonceptivos Hormonales: •• Parece Parece que que estamos estamos cada cada vez vez más más cerca cerca de de conseguir conseguir ese ese objetivo objetivo de de un un tratamiento tratamiento anticonceptivo anticonceptivo seguro, seguro, eficaz, eficaz, de de administración administración cómoda cómoda yy aa un un coste coste razonable. razonable. •• Aunque Aunque sería sería deseable deseable disponer disponer en en el el futuro futuro de de una una “píldora “píldora masculina” masculina” oo al al menos menos de de una una forma forma de de administración administración sin sin la la participación participación de de personal personal sanitario, sanitario, como como vemos vemos estamos estamos más más cerca cerca de de una una forma forma de de anticoncepción anticoncepción masculina masculina combinada combinada mediante mediante un un implante implante de de testosterona testosterona yy una una inyección inyección trimestral trimestral de de progesterona. progesterona. Conclusiones y Reflexiones Aceptación del varón: •• Los Los investigadores investigadores dicen dicen que que muchos muchos hombres hombres están están muy muy dispuestos dispuestos aa participar participar en en los los estudios estudios yy están están ansiosos ansiosos por por disponer disponer de de un un medicamento medicamento para para el el control control de de la la natalidad natalidad masculino masculino en en el el mercado. mercado. Human Human Reprod Reprod 2000; 2000; 15: 15: 637-645. 637-645. •• Posibles Posibles variaciones variaciones según según valores valores socioculturales, socioculturales, étnicos, étnicos, educacionales educacionales yy hasta hasta religiosos. religiosos. •• Sólo Sólo el el futuro futuro nos nos dirá dirá cual cual será será la la aceptación aceptación de una responsabilidad responsabilidad tradicionalmente tradicionalmente asumida asumida por por las las mujeres. mujeres. Muchas Gracias por su Atención Dr. Natalio Cruz Navarro S.E.C. Servicio de Urología Hospital Virgen del Rocío SEVILLA Marzo 2008 SEVILLA