INFECCIONES VIRALES LATENTES Y TRANSFORMANTES

UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA, PARASITOLOGÍA E INMUNOLOGÍA
CÁTEDRA 1
MICROBIOLOGÍA I
INFECCIONES VIRALES LATENTES Y
TRANSFORMANTES
Prof. Dr. Norberto Sanjuan
INFECCIONES VIRALES LATENTES
VIRUS HERPES SIMPLEX
ULTRAESTRUCTURA
ESTRUCTURA ANTIGÉNICA
ENVOLTURA: 11 proteínas en total.
10 glicoproteínas: gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gK, gL, gM
TEGUMENTO Y CÁPSIDE: 20 péptidos
El más importante es VP-16
ESTRUCTURA DEL GENOMA
SISTEMAS DE ESTUDIO
CULTIVOS CELULARES
SISTEMAS DE ESTUDIO
RATONES DE LABORATORIO
INFECCIÓN CELULAR
RECEPTOR CELULAR: Glicosaminoglicano del heparán
sulfato.
CORRECEPTORES:
1. Similar al receptor para TNF (HveA).
2. Superfamilia de Igs parecido al receptor de Polio.
Dos subvariantes: HveB y HveC.
3. Heparán sulfato 3-O-sulfatado.
PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN VIRAL
Primoinfección en el epitelio
Respuesta inmune sistémica humoral y celular
Migración intraneural
LATENCIA en neuronas ganglionares
Reactivación periódica
PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN BUCAL
MIGRACIÓN INTRA-AXONAL DE
NUCLEOCÁPSIDES
Tomado de Holland, DJ et al
MIGRACIÓN INTRA-AXONAL DE
GLICOPROTEÍNAS Y TEGUMENTO
Glicoproteínas
Proteínas del tegumento
Tomado de Holland, DJ et al
EXPRESIÓN DE GENES DURANTE LA LATENCIA
PROTEÍNA
ZHANGFEI
LATENCIA
(INHIBICIÓN DE VP-16)
VP-16 + HCF + Oct-1
INICIO DE LA
TRANSCRIPCIÓN DE ICP-0
REPLICACIÓN DEL
DNA VIRAL
OTROS MECANISMOS DE LATENCIA
•
INHIBICIÓN DE Oct-1 POR METILACIÓN DE HISTONAS Y
CROMATINA (EPIGENÉTICA). PROTEÍNAS POLICOMB.
•
INHIBICIÓN DEL GENOMA POR REST-CoREST
•
PRODUCCIÓN DE MICRO RNAs
ESTÍMULO EXTERNO
REACTIVACIÓN
HERPES SIMPLEX
COMPROMISO DEL SNA
MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA
INMUNE
1. Inhibición de la proliferación de linfocitos T mediada por la
glicoproteína D a través de la disminución de señales
intracelulares.
2. Disminución de la capacidad presentadora de antígeno por
células dendríticas luego de su infección por HSV-1.
3. Apoptosis de linfocitos T CD4+ y CD8+ por mecanismos
autócrinos y parácrinos.
4. Bloqueo de la presentación de péptidos virales al MHC I por
unión al TAP de ICP47.
ONCOGÉNESIS VIRAL
Francis Peyton Rous
VIRUS DEL SARCOMA DEL POLLO. 1912
REFERENCIA A ELLERMAN Y BANG
1908
Richard E. Shope
VIRUS PAPILOMA DE LOS CONEJOS. 1933
John J. Bittner
VIRUS DEL TUMOR MAMARIO MURINO. 1936
Ludwig Gross
VIRUS POLIOMA. 1953
TRANSFORMACIÓN CELULAR / ONCOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DE LA TRANSFORMACIÓN
CELULAR
•
INMORTALIZACIÓN
•
CRECIMIENTO EN AGAR BLANDO
•
FORMACIÓN DE FOCOS
•
DISMINUCIÓN DE LOS REQUERIMIENTOS DE SUERO
•
EVENTUAL DESARROLLO DE TUMORES EN RATONES
NUDE O SCID
CARACTERÍSTICAS DE LA ONCOGÉNESIS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
CRECIMIENTO DE TUMORES SÓLIDOS.
ANEUPLOIDÍA.
ALTERACIONES NÚCLEO/CITOPLÁSMICAS
ALTERACIONES METABÓLICAS
ALTERACIONES GENÉTICAS
MITOSIS ATÍPICAS
NUCLÉOLOS PROMINENTES
CAPACIDAD DE INVASIÓN LOCAL
CAPACIDAD METASTÁSICA
RETROVIRUS
VIRUS ONCOGÉNICOS
VIRUS CON DNA
VIRUS ONCOGÉNICOS HUMANOS
•
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•
•
•
RETROVIRUS (HTLV-I)
VIRUS PAPILOMA (HPV)
VIRUS HEPATITIS B
VIRUS EPSTEIN-BARR
VIRUS HERPES 8
VIRUS HEPATITIS C
VIRUS HERPES SIMPLEX-2 (?)
VIRUS POLIOMA
RETROVIRUS
RETROVIRUS. PARTÍCULAS DEL TIPO A
Gay, F.W. et al. J. Virol. 1970
RETROVIRUS. PARTÍCULAS DEL TIPO B (MMTV)
Gay, F.W. et al. J. Virol. 1970
RETROVIRUS. PARTÍCULAS DEL TIPO C
HIV. Ewing, E.P. Jr.
eMedicine online
RETROVIRUS
LEUCEMOGÉNICO. Harmond, K.
Scientific American online. 2009
RETROVIRUS. PARTÍCULAS DEL TIPO D (MASSONPFIZER)
Swanson, C.M. et al. Traffic, 2010
MECANISMOS DE ONCOGÉNESIS POR RETROVIRUS
HTLV-I
HTLV-I en la línea celular HUT-109. Sanjuan, N. 1987
HTLV-I
VIRUS ONCOGÉNICOS CON DNA
MECANISMOS DE ONCOGÉNESIS POR VIRUS CON
DNA: INHIBICIÓN DE p53 Y DE RB
VIRUS PAPILOMA HUMANO
CUELLO UTERINO: ECTROPION Y ZONA DE
TRANSICIÓN
HPV: LESIONES CERVICALES
INFECCIÓN LÍTICA
CARCINOMA IN SITU
HPV: INFECCIÓN PRODUCTIVA
ANTÍGENOS ESTRUCTURALES (PAP)
DETECCIÓN DEL DNA DE HPV EN CORTES
HISTOLÓGICOS POR HIBRIDIZACIÓN IN SITU
PATRÓN INTEGRADO
PATRÓN EPISOMAL
PATRÓN MIXTO
CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS PAPILOMA
HUMANOS (2007)
•
ALFA-PAPILOMAVIRUS: Infectan las mucosas anogenitales humanas y de
primates causando lesiones benignas y malignas. Pueden verse también
lesiones cutáneas. Tipos representativos: 16, 18, 31, 33, 45, 6, 11.
•
BETA-PAPILOMAVIRUS: Infectan la piel en humanos. Pueden permanecer
en forma latente y reactivarse ante la inmunodepresión.
Tipos representativos: 5, 20, , 21, 47.
.
GAMMA-PAPILOMAVIRUS: Infectan la piel del humano, provocando
cuerpos de inclusión intracelulares.Tipos representativos: 4, 50, 60, 65.
.
MUPA-PAPILOMAVIRUS: Infectan la piel del humano. Tipos
representativos: 1, 63.
. NUPA-PAPILOMAVIRUS: Infectan la piel del humano. Tipo representativo:
41.
VIRUS POLIOMA
VIRUS POLIOMA HUMANOS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
JC
BK
Desde 2007:
KIPyV
WUPyV
Malawi (MWPyV)
St.Louis (STLPyV)
Merkel (MCPyV)
HPyV6
HPyV7
HPyV9
DE PIEL, HECES Y
SECRECIONES RESPIRATORIAS
ONCOGÉNESIS POR VIRUS CON DNA:
¿REPLICACIÓN VIRAL
O INDUCCIÓN DE NEOPLASIAS?
EL VIRUS POLIOMA MURINO: UN MODELO
EXPERIMENTAL
POLIOMA: REPLICACIÓN Y TRANSFORMACIÓN
POLIOMA: VP-1 EN NEOPLASIAS
LÍNEAS DE TRABAJO EN EL LABORATORIO Y
ALGUNOS RESULTADOS
•
EL RECEPTOR DEL POLIOMA MURINO NO ES EL MHC.
•
EL VIRUS TRANSITA EN FORMA INTRACELULAR A TRAVÉS DE MICROTÚBULOS.
•
LA PRESENCIA DE ANTÍGENOS ESTRUCTURALES EN LAS NEOPLASIAS NO INDICA
REPLICACIÓN VIRAL SINO FALTA DE ENCAPSIDACIÓN POR HIPOFOSFORILACIÓN DE
VP-1.
•
LAS CEPAS ALTAMENTE Y POBREMENTE ONCOGÉNICAS DE POLIOMA REPLICAN EN
EL RATÓN.
•
HAY NEOPLASIAS PRODUCTORAS DE VIRUS Y OTRAS QUE NO LO SON.
•
HAY VP-1 EN PILOMATRICOMAS HUMANOS.
•
HABRÍA DETERMINANTES DE REPLICACIÓN INDEPENDIENTES DE LOS DE
ONCOGENICIDAD.
•
¿ESTÁ EL GENOMA VIRAL EN LAS NEOPLASIAS?. ¿CON QUÉ INTERACTÚA EL GENOMA
VIRAL EN LAS NEOPLASIAS PARA FACILITAR LA PROGRESIÓN DE LAS MISMAS?.
CONCLUSIONES
•
LOS VIRUS ONCOGÉNICOS SON CO-FACTORES EN ALGUNAS
NEOPLASIAS HUMANAS
•
SON ÚTILES COMO MODELOS PARA EL ESTUDIO DE LA
ONCOGÉNESIS
•
TODOS LOS QUE CONTIENEN RNA SON RETROVIRUS,
EXCEPTO EL HEPATITIS C
•
LOS VIRUS ONCOGÉNICOS CON DNA PERTENECEN A
FAMILIAS DISTINTAS
•
EL PUNTO CENTRAL DE LA CARCINOGÉNESIS VIRAL ES LA
RELACIÓN ENTRE LA REPLICACIÓN Y LA ONCOGÉNESIS
COLABORADORES:
Dr. JAVIER OTERO
Dra. PAOLA VILLÁN
Dra. SILVINA SÍMULA
Médica ANA APRILE