Tema 6 Extensión análisis mendeliano
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9 3 3 1 13:3 9:7 9:3:4 12:3:1 15:1 Dr. Antonio Barbadilla A-B- A-bb aaB- aabb Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 1 1 Objetivos tema 6 Extensiones del análisis mendeliano Deberán quedar bien claros los siguientes puntos •Relaciones genotipo-fenotipo •Un gen –Alelismo múltiple –Gen esencial y letal –La distinción entre dominancia incompleta, parcial y codominancia –Pleiotropía –Penetrancia y expresividad •Más de un gen –Caracteres determinados por más de un gen –Interacción entre genes •Genética bioquímica: la hipótesis un gen-una enzima •Prueba de complementación Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 2 2 Alelismo múltiple • Grupos AB0 •A=B>0 •Fenotipo Genotipo AAA ó A0 BBB ó B0 AB AB 0 00 •Color pelaje conejo C+ > Cch > Ch > c C+ Salvaje Cch Chinchilla Ch Himalaya c albino Dr. Antonio Barbadilla 3 Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 3 Alelismo múltiple A nivel de secuencia nucleotídica prácticamente cada copia de un gen es diferente en algún nucleótido de su secuencia. El alelismo múltiple es ubicuo. BRCA2 Individual 1 Individual 2 Individual 3 Individual 4 Individual 5 Individual 6 Individual 7 Individual 8 Individual 9 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag acgtagcatcgtatgcgttagacggggtggtagcaccagtacag acgtagcatcgtatgcgttagacggcggggtagcaccagtacag acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 4 4 ¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos si en el nivel del DNA cada alelo suele ser distinto? Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 5 5 ¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos si en el nivel del DNA cada alelo suele ser distinto? Indiv1Secuencia 1 Indiv1Secuencia 2 Indiv2Secuencia 1 Indiv2Secuencia 2 Se usa la notación AA, Aa y aa para denominar a los genotipos mendelianos que determinan un fenotipo, pero en realidad éstos son internamente heterogéneos en el nivel de DNA. Su asignación como genotipo AA ó aa se debe generalmente a que todas las secuencias que pertenecen al genotipo AA comparten un fenotipo distinto de las que pertenecen al genotipo aa y esta diferencia fenotípica se debe posiblemente a un nucleótido (o a unos pocos) que sería el verdadero genotipo que causa los diferentes fenotipos Secuencia nucleotídica de una región del gen A en distintos individuos acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag acgtagcatcgtatgcgttagacggggtggtagcaccagtacag Genotipo “AA” = aa -> Fenotipo A Alelo A = a Alelo a = t acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Genotipo “Aa” = at -> Fenotipo A Indiv3 Secuencia 1 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Indiv3 Secuencia 2 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Genotipo “aa” = tt -> Fenotipo a Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 6 6 Trata de descubrir cuáles son los cambios específicos en la secuencia nucleotídica que son responsables de los fenotipos mendelianos asociados a enfermedades genéticas humanas comunes tales como la fibrosis quística, la fenilcetonuria, la anemia falciforme, la enfermedad de Huntington, galactosemia,... Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 7 7 Gen letal y esencial •Un gen que cuando no es funcional es letal, es un gen esencial •Gen y del ratón doméstico es un ejemplo Alelo y es dominante para el color amarillo y letal en homocigosis. Detección porque hay una alteración en las proporciones mendelianas de la F2 es 2:1 Yy x Yy 2 Yy : 1 YY ¿Cuántos genes esenciales hay en el genoma humano / Y en el genoma de Drosophila melanogaster? Dr. Antonio Barbadilla Tema 8: Extensiones del análisis mendeliano 8 8 •Edad de aparición de un fenotipo Aparición tardía de la enfermedad de Huntington (autosómica dominante) •Temprana •Tardía •Impronta parental •Ejemplo Factor crecimiento II tipo insulina (Igf2) en ratón y humanos. Mutante homocigoto -> enano. El fenotipo del heterocigoto depende del origen del alelo Alelo salvaje es paterno -> fenotipo salvaje Dr. Antonio Barbadilla Alelo salvaje es materno -> fenotipo enano (el gen procedente de la 9 madre no se expresa) 9 Relaciones genotipo-fenotipo Ausencia de dominancia en el Dondiego de noche (Mirabilis jalapa) P1 F1 F2 Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 10 10 Relación genotipo-fenotipo: Variación en la dominancia Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 11 11 Relación genotipo-fenotipo: Codominancia •Presencia de ambos fenotipos paternos en el heterocigoto •Grupo sanguíneo AB0 •Heterocigoto proteína detectada por electroforesis en hemoglobina Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 12 12 Relación genotipo-fenotipo: Niveles de dominancia: la dominancia o codominancia no es una propiedad del genotipo sino del fenotipo HbAHbA: Normal. HbSHbS: Anemia grave. HbAHbS: No anemia Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 13 13 Relación genotipo-fenotipo: Retinoblastoma hereditario Dr. Antonio Barbadilla 14 R > r en el nivel celular pero r >Tema R en el nivel del organismo 8: Extensiones del análisis mendeliano 14 Pleiotropía: un gen -> varios caracteres Ejemplo anemia falciforme Cambio de un nucleótido en el DNA del gen de la hemoglobina Rápida destrucción de los glóbulos rojos Problemas circulatorios Acumulación de células falciformes en el bazo Producción de hemoglobina S en lugar de la A Baja concentración de oxígeno en lo tejidos Daño cerebral Anemia Daños en otros órganos Daño en el bazo Agregación de la hemoglobina S para formar estructuras casi cristalinas en aguja en los glóbulos rojos Debilidad física Distorsión de los glóbulos rojos, adquieren forma de hoz (falciforme) Fallo cardiaco Función mental disminuida Parálisis Neumonía Reumatismo Fallo renal Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 15 15 Penetrancia y expresividad Ambos conceptos se refieren a la expresión fenotípica variable de ciertos genes Penetrancia: Proporción de individuos en una población que presentan el fenotipo correspondiente a su genotipo. Si P < 1 se habla de penetrancia incompleta Expresividad: El grado de expresión individual de un fenotipo para un genotipo dado Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 16 16 Expresividad La polidactilia se manifiesta en grados distintos Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 17 17 Expresividad Dr. Antonio Barbadilla 18 10 grados de expresividad variable en el carácter piel manchada en perros de la raza beagle. Tema 8: Extensiones del análisis mendeliano 18 Caracteres determinados por más de un gen Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 19 19 Caracteres determinados por más de un gen Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 20 20 Caracteres determinados por más de un gen: color del fruto pimiento Capsicum annum Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 21 21 Interacción entre genes: dos o más genes determinan el fenotipo de un modo que alteran las proporciones mendelianas esperadas Variedad blanca 1 Variedad blanca 2 aaBB AAbb Púrpura AaBb x AaBb Dr. Antonio Barbadilla 22 1/4 AB 1/4 Ab 1/4 aB 1/4 ab 1/4 AB AABB AAbB AaBB AaBb 1/4 Ab AABb AAbb AabB Aabb 1/4 aB AaBB AaBb aaBB aaBb 1/4 ab AaBb Aabb Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano aaBb aabb 22 Tipos de interacción genética según la modificación de las proporciones mendelianas •Epistasia: enmascaramiento de la expresión de un gen por la acción de otro gen distinto 9 3 3 1 9:3:3:1 Epistasia dominante y 13:3 recesiva (supresora) 9:7 Epistasia recesiva doble 9:3:4 Epistasia recesiva 12:3:1 Epistasia dominante 15:1 Epistasia dominante doble (duplicación) A-B- A-bb aaB- aabb Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 23 23 Genética bioquímica: estudio de la relación entre genes y enzimas Hipótesis un gen - una enzima (Beadle y Tatum 1941) Estudio de la ruta biosintética de la niacina (vitamina B3 en el hongo del pan Neurospora crassa) Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 24 24 Genética bioquímica: muchos genes cooperan en el producto final Dr. Antonio Barbadilla Tema 8: Extensiones del análisis mendeliano 25 25 Explicación bioquímica de la proporción 9:7 en el color de la aleurona del maíz Precursor blanco Dr. Antonio Barbadilla 26 Intermediario blanco Producto final púrpura Enzima A Enzima B Gen A Gen B Para obtener el producto final púrpura necesitamos que tanto el gen A como el B produzcan una enzima funcional. Si uno de los dos genes falla (genotipo aa ó 26 bb), el producto final será blanco Explicación bioquímica de la epistasia recesiva 9:3:4 en la síntesis de los pigmentos de los pétalos de la planta “Mary ojos azules” (Collinsia parviflora) Dr. Antonio Barbadilla 27 27 Prueba de complementación: permite saber si dos mutaciones están en el mismo locus o en diferentes loci Mismo locus Diferentes loci Complementación: un individuo con dos mutaciones fenotípicas presenta un fenotipo salvaje Dr. Antonio Barbadilla Tema 8: Extensiones del análisis mendeliano 29 29 • Buscad ejemplos de caracteres en los que se dan interacciones genéticas que no se han ilustrado en este tema (como por ejemplo la epistasia dominante doble) • Proponed rutas bioquímicas u otros mecanismos genéticos para explicar los tipos de interacción descritos en los que no se ha presentado un mecanismo • Trata de relacionar los siguientes conceptos de la genética, de la física, de la clínica y de la matemática: pleoitropía, complejidad, mutación, efecto no lineal, síndrome, interacción, desarrollo, rede • Léase y coméntese el artículo: El contexto de un concepto genético Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 30 30
