Variaciones fenotípicas en el síndrome de Aicardi

NOTA CLÍNICA
Variaciones fenotípicas en el síndrome de Aicardi-Goutières
causado por mutaciones en el gen RNASEH2B: presentación
de dos nuevos casos
Saturnino Ortiz-Madinaveitia, David Conejo-Moreno, Javier López-Pisón, José Luis Peña-Segura,
M. Luisa Serrano-Madrid, Ingrid C. Durán-Palacios, Pilar Peláez-Cabo
Introducción. El síndrome de Aicardi-Goutières es un trastorno inmunitario raro debido a mutaciones en siete genes que
codifican proteínas llamadas TREX1, el complejo ribonucleasa H2, SAMHD1, ADAR e IFIH1 (MAD5), las cuales están implicadas en el metabolismo de los ácidos nucleicos. A continuación se presentan dos nuevos casos por mutación en el gen
RNASEH2B, uno de los cuales presenta una mutación no descrita hasta la fecha.
Casos clínicos. Caso 1: varón que consultó porque desde los 5 meses, coincidiendo con cuadros febriles de repetición,
presentaba pérdida de los ítems madurativos adquiridos hasta la fecha. Caso 2: niño de 4 meses que desde los 2 meses
mostraba gran irritabilidad con dificultades en la alimentación, asociado a un grave retraso psicomotor. En ambos casos
se constató un aumento de las pterinas en el líquido cefalorraquídeo, principalmente de la neopterina, con calcificaciones
en los ganglios basales. El diagnóstico se confirmó mediante secuenciación del gen RNASEH2B; el caso 2 presentaba una
mutación no descrita en la literatura médica.
Conclusiones. Los casos corresponden a la descripción clásica realizada por Aicardi-Goutières. Debe tenerse en cuenta este
síndrome ante un paciente con un cuadro de encefalopatía subaguda de comienzo en el primer año de vida, distonía/espasticidad en grado variable e importante afectación/regresión del desarrollo psicomotor, especialmente si asocia aumento
de las pterinas (neopterina) en el líquido cefalorraquídeo y calcificaciones en los ganglios basales.
Palabras clave. Aicardi-Goutières. Calcificaciones. Encefalopatía. Inmunidad. Interferón. RNASEH2B.
Introducción
El síndrome de Aicardi-Goutières es un raro trastorno inmunitario, causado por mutaciones en TREX1,
RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHDI,
ADAR e IFIH1 (MAD5). Estos genes codifican proteínas, las cuales están involucradas en el metabolismo/señalización de los ácidos nucleicos [1]. La
mutación va a provocar un aumento de la actividad
del interferón de tipo I en líquido cefalorraquídeo y
suero, así como un aumento en la transcripción de
genes estimulados por el interferón en sangre periférica [2-4]. Desde la descripción original del síndrome por Aicardi y Goutières en 1984 (encefalopatía subaguda caracterizada por irritabilidad extrema, episodios febriles estériles, perdida de ítems
madurativos adquiridos previamente y enlentecimiento en el crecimiento del perímetro craneal) [5],
el espectro fenotípico se ha ido ampliando, incluyendo pacientes cuya única manifestación puede
ser una necrosis bilateral del estriado o formas no
sindrómicas de paraparesia espástica [1,6]. Se presentan dos nuevos casos por mutaciones en el gen
que codifica la subunidad B del complejo ribonu-
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cleasa H2 (RNasa H2), responsable del 36% de los
casos [1], uno de los cuales muestra una mutación
no descrita hasta la fecha.
Casos clínicos
Servicio de Pediatría; Hospital
Universitario de Burgos (D. ConejoMoreno). Unidad de Neuropediatría;
Hospital Infantil Miguel Servet;
Zaragoza (J. López-Pisón, J.L. PeñaSegura). Servicio de Pediatría
(S. Ortiz-Madinaveitia, M.L. SerranoMadrid); Servicio de Radiodiagnóstico
(I.C. Durán-Palacios, P. Peláez-Cabo);
Hospital Santa Bárbara; Soria,
España.
Correspondencia:
Dr. Saturnino Ortiz Madinaveitia.
Servicio de Pediatría. Hospital
Santa Bárbara. Paseo de Santa
Bárbara, s/n. E-42005 Soria.
E-mail:
saturortizm@hotmail.com
Aceptado tras revisión externa:
25.11.15.
Cómo citar este artículo:
Ortiz-Madinaveitia S, ConejoMoreno D, López-Pisón J, PeñaSegura JL, Serrano-Madrid ML,
Durán-Palacios IC, et al. Variaciones
fenotípicas en el síndrome de
Aicardi-Goutières causado por
mutaciones en el gen RNASEH2B:
presentación de dos nuevos casos.
Rev Neurol 2016; 62: 165-9.
© 2016 Revista de Neurología
Caso 1
Varón que consultó porque desde los 5 meses, en
un contexto de procesos febriles asépticos, presentaba un cuadro de regresión neurológica con pérdida de ítems adquiridos hasta la fecha. Era el segundo hijo de un matrimonio joven no consanguíneo, y
su hermano mayor estaba sano. El embarazo fue
controlado. Las serologías TORCH eran negativas.
El parto eutócico transcurrió sin incidencias y los
datos antropométricos neonatales fueron normales. En la exploración a los 7 meses llamaba la atención una tendencia al llanto con hipotonía axial y
espasticidad/distonía en las extremidades, reflejos
osteotendinosos exaltados con reflejo cutaneoplantar extensor bilateral. Presentaba un adecuado seguimiento visual y el perímetro craneal se encon-
165
S. Ortiz-Madinaveitia, et al
Figura 1. Caso 1: a) Resonancia magnética cerebral realizada a los 7 meses en secuencia axial potenciada
en T2. Se observa un aumento de la señal en la sustancia blanca frontal, parietal y temporal anterior
con ampliación de los surcos corticales en la región frontal; b) Tomografía axial computarizada cerebral
realizada a los 43 meses en la que se aprecian focos milimétricos de densidad de calcio en los núcleos
lenticulares y en la sustancia blanca subcortical frontal.
a
b
te T163I (c.488 C>T), segunda en frecuencia (7%)
[7]. La variante A177T había sido heredada por vía
materna, y la variante T163I, por vía paterna. En la
evolución posterior presentó un enlentecimiento
en el crecimiento del perímetro craneal hasta los 18
meses, con un descenso en la curva de crecimiento
por debajo del percentil 3. A partir de los 12 meses
mejoró la tendencia al llanto y el contacto social; no
obstante, persistió una importante afectación motora –grado 5 en la Gross Motor Function Classification System (GMFCS)–, a pesar de la cual ha sido
posible la comunicación a partir de los 4 años a través de un ordenador adaptado para su uso con el
ojo por parte del paciente; permanece estable actualmente con 5,5 años.
Caso 2
traba dentro de los límites normales. El estudio neurometabólico realizado fue normal, salvo por la elevación de la creatincinasa (1.678 U/L), que se normalizó en controles posteriores. La resonancia magnética cerebral objetivaba una dilatación de los espacios subaracnoideos con una ligera ventriculomegalia supratentorial y una alteración difusa de la
señal en la sustancia blanca subcortical de las regiones frontales, parietales y temporales anteriores
(Fig. 1a). El fondo de ojo, el ecocardiograma, el
electroencefalograma y el electroneurograma fueron normales. En el estudio de neurotransmisores
en el líquido cefalorraquídeo había aumento de las
pterinas, sobre todo de la neopterina, con un descenso del ácido 5-hidroxiindolacético y del ácido
homovanílico. La citoquímica del líquido cefalorraquídeo presentaba una ligera pleocitosis (23 leucocitos/mm3) de predominio mononuclear (88%). Desde los 12 meses padecía, sobre todo coincidiendo
con los meses fríos, eritema pernio en codos, tobillos y, ocasionalmente, pabellones auriculares. Ante
la sospecha de un síndrome de Aicardi-Goutières,
se realizó una tomografía axial computarizada cerebral, donde se apreciaron microcalcificaciones,
fundamentalmente en los ganglios basales, presentes también en la sustancia blanca subcortical frontal y parietal (Fig. 1b). El diagnóstico se confirmó
mediante secuenciación del gen RNASEH2B, al hallarse en heterocigosis la variante A177T (c.529 G>A),
mutación más prevalente (62%) encontrada en los
pacientes con mutación en RNASEH2B, y la varian-
166
Varón que consultó porque desde los 2 meses presentaba gran irritabilidad, especialmente en relación con las tomas. Se trataba del segundo hijo de
una pareja no consanguínea con antecedente de dos
abortos involuntarios del primer trimestre. Embarazo a término controlado. Las serologías TORCH
fueron negativas. Se practicó cesárea urgente por
riesgo de pérdida del bienestar fetal intraparto. Apgar 6/9. La antropometría en el momento del nacimiento fue normal. En la exploración llamaba la
atención la tendencia al llanto ante mínimos estímulos físicos o auditivos, ausencia de contacto visual, actitud en libro abierto con nulo sostén cefálico, reflejos cutaneoplantares, osteotendinosos y de
sobresalto exaltados, clono débilmente positivo y
perímetro craneal en el percentil 3. El estudio neurometabólico, citomegalovirus en tira de cribado
neonatal, electroencefalograma, electroneurograma,
potenciales evocados troncoencefálicos, ecocardiograma y fondo de ojo fueron normales. Los potenciales evocados visuales eran compatibles con una
ceguera cortical, y en la citoquímica del líquido cefalorraquídeo se objetivó una leve leucocitosis (20 leucocitos/mm3) a expensas de mononucleares (89%).
En la resonancia magnética cerebral realizada a los
5 meses se observaba una atrofia cerebral supratentorial generalizada con una mielinización muy disminuida para la edad. La irritabilidad persistió hasta los 15 meses, con un cese en el crecimiento del
perímetro craneal hasta los 18 meses. Presentó un
posterior crecimiento, pero siempre muy por debajo
del percentil 3, y asociando un importante grado de
discapacidad motora. A los 28 meses se repitió la
resonancia cerebral (Fig. 2a), donde se apreció una
alteración generalizada del proceso de mielinización,
prácticamente ausente en la región frontotemporal,
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Variaciones fenotípicas en el síndrome de Aicardi-Goutières
y algo más preservada en el cerebelo y en la región
parietooccipital; asimismo, en las secuencias de gradiente se observaba principalmente en los ganglios
basales lo que pudiera corresponder con pequeños
focos de calcificación. Ante la sospecha de un síndrome de Aicardi-Goutières, se realizó una tomografía axial computarizada cerebral (Fig. 2b), donde
se confirmó la presencia de múltiples depósitos de
calcio, principalmente en los ganglios basales, aunque también intraparenquimatosos y en el núcleo
dentado. Se repitió de nuevo el estudio del líquido
cefalorraquídeo y persistía una ligera pleocitosis (25
leucocitos/mm3) de predomino mononuclear (96%),
con un aumento marcado de neopterina (409 nmol/L)
y algo menor de biopterina (53 nmol/L). El diagnóstico se confirmó mediante secuenciación del gen
RNASEH2B, al encontrarse en heterocigosis la variante A177T heredada por vía paterna y la variante
K170K (c.510 G>A), mutación no descrita hasta la
fecha, heredada por vía materna. A los 33 meses comenzó con crisis epilépticas. Permanece estable con
4,5 años.
Discusión
El síndrome de Aicardi-Goutières es un trastorno
inmunitario crónico, causado por mutaciones generalmente en heterocigosis en TREX1, RNASEH2A,
RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHDI, ADAR e IFIH1
(MAD5). El patrón de herencia es autosómico recesivo, como en los dos casos, salvo para las mutaciones en IFIH1, donde todos los pacientes descritos
hasta la fecha presentan una herencia autosómica
dominante. Lo mismo ocurre en algunos casos con
mutaciones en ADAR y TREX1 [1,6,8].
El complejo RNasa H2 se compone de tres sub­
unidades (RNASEH2A, RNASEH2B y RNASEH2C)
y se encarga de la vigilancia del genoma, eliminando ribonucleótidos del ADN [9] que se incorporan
con relativa frecuencia durante la replicación. La
mutación en cualquiera de las tres subunidades conlleva una pérdida de función y la acumulación de
híbridos de ARN/ADN que van a ser responsables,
por un lado, de inestabilidad genómica [1,2,10], y
por otro, van a provocar una respuesta inmunomediada con aumento de la actividad del interferón
de tipo I en líquido cefalorraquídeo y suero [1,3,11],
así co­mo un incremento en la expresión de genes
estimulados por el interferón en sangre periférica
(interferon signature) que se negativiza con la edad
[2,4]. Consecuencia también del estímulo por el interferón va a ser la producción por parte de células
del sistema inmune y neuronales de neopterina, que
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Figura 2. Caso 2: a) Hiperintensidad de señal en secuencia T2 en la sustancia blanca, fundamentalmente
frontotemporal y periventricular, con mala delimitación de la sustancia gris-sustancia blanca; b) Tomografía axial computarizada cerebral realizada en la misma fecha en donde se observan calcificaciones
groseras en los núcleos lenticulares y múltiples focos puntiformes/lineales en la corteza cerebral.
a
b
se encuentra elevada en el líquido cefalorraquídeo y
que también se negativiza con la edad [1,7], lo que
es indicativo de un proceso inflamatorio/autoinmune [12,13]. Por ello, en fases iniciales puede confundirse con una infección perinatal, especialmente
cuando la mutación afecta a TREX1 [1]. En ambos
casos se pudo constatar un incremento en los niveles de neopterina con una pleocitosis leve de predominio mononuclear en el líquido cefalorraquídeo,
siendo normales estos valores en el caso 1 a los 4
años; en el caso 2, a los 28 meses, a pesar de la mejoría referida por los padres, persistía una marcada
elevación de la neopterina, y presentaba crisis epilépticas a los 33 meses. La determinación de pterinas en el líquido cefalorraquídeo (debe protegerse
de la luz y congelar a –70 °C hasta su análisis) ayuda a diferenciar causas de encefalopatía inflamatoria, inmune o infecciosa [15,16] de otras posibles
etiologías. Asimismo, en el caso de pacientes con
síndrome de Aicardi-Goutières, permite determinar si se encuentran en el período de encefalopatía
(valores elevados de neopterina) o en una fase más
estable de la enfermedad.
El inicio de la sintomatología es variable: puede
ir desde el nacimiento con un cuadro que semeja
una infección congénita con sintomatología neu­ro­
lógica inespecífica (irritabilidad, problemas en la alimentación, movimientos anormales y crisis epilépticas) asociado a trombocitopenia y hepatoesplenomegalia [1,7], hasta los 5 años en forma de un cuadro de distonía subaguda, causado por mutaciones
167
S. Ortiz-Madinaveitia, et al
en ADAR [14]. La mayoría de los pacientes presenta al nacimiento o a lo largo del primer año de vida
un cuadro de encefalopatía subaguda caracterizado
por espasticidad, distonía, crisis epilépticas (40%),
ceguera cortical (31%), microcefalia progresiva y
grave afectación del desarrollo psicomotor [1,5,7].
En algunos pacientes, como el caso 1, esta fase de
encefalopatía se precede de un período de aparente
normalidad que ocurre hasta en el 21% de los pacientes con mutaciones en RNASEH2B; este período es más frecuente en el caso de mutaciones en
IFIH1 y ADAR (63% y 57%, respectivamente) [1]. Tras
la fase de encefalopatía, que suele durar varios meses (siete meses para el caso 1 y doce para el ca­so 2),
no suele haber un empeoramiento y algunos pacientes presentan una leve mejoría [1,7]. Esto es más probable para pacientes con mutaciones en RNASEH2B,
SAMHD1, ADAR e IFIH1, los cuales suelen tener
mayores capacidades, aunque con bastantes limitaciones [1]. Como ocurre en ambos casos, la mayoría de los pacientes presenta una gran limitación
funcional (GMFCS: 4-5), en parte por el alto grado
de espasticidad/distonía asociada al síndrome; no
obstante, aunque menos frecuentes, hay formas mucho menos invalidantes (GMFCS: 1-2), en especial
asociadas a mutaciones en ADAR e IFIH1 [1,6].
El signo clínico no neurológico que se asocia con
mayor frecuencia es el eritema pernio o ‘sabañón’
[1,7,15]. El caso 1 los presenta de forma recurrente,
especialmente en codos, talones y orejas, sobre to­
do coincidiendo con los meses más fríos; los sabañones están presentes en casi un tercio de los pacientes, independientemente de la mutación que
presenten [1]. Por eso, ante un niño que presenta
un cuadro grave de deterioro/regresión neurológica
con distonía y sabañones, debe plantearse la posibilidad de que se trate de un síndrome de AicardiGoutières. El siguiente signo que se relaciona con
más frecuencia es el glaucoma, salvo para los que
presentan mutaciones en ADAR o IFIH1. Generalmente se presenta en los seis primeros meses de
vida, aunque hay un caso descrito a los 6 años [1].
Otros signos descritos, con un trasfondo inflamatorio/autoinmune, en orden decreciente son: hipo­
tiroidismo, cardiomiopatía, accidentes cerebrovasculares (sólo descritos en pacientes con mutaciones
en SAMHD1) [16], neuropatía periférica, trastornos
inflamatorios intestinales (enfermedad de Crohn,
hepatitis autoinmune, gastritis atrófica, etc.), lupus
eritematoso sistémico/síndrome antifosfolípido (en
mutaciones en TREX1, ADAR e IFIH1), diabetes
insípida y otros trastornos autoinmunes [1]. Es importante el diagnóstico de la patología comórbida,
ya que el tratamiento precoz del glaucoma o el hipo-
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tiroidismo supone una mejora en la calidad de vida;
en este sentido, ambos pacientes reciben control anual
oftalmológico, endocrino y cardiológico.
La neuroimagen puede ser tan variable como la
presentación clínica, desde las formas clásicas con
atrofia cerebral asociada a leucodistrofia y calcificaciones de predomino en los ganglios basales (aunque
también pueden estar presentes en el tálamo, el núcleo dentado y la sustancia blanca periventricular
[5,7]), hasta formas cuyo único hallazgo sea una necrosis bilateral del estriado [14]. Ambos casos son
un buen ejemplo de la variabilidad en la neuroimagen a pesar de presentar mutaciones en el mismo gen.
Las nuevas técnicas de secuenciación van a permitir ampliar progresivamente el espectro fenotípico, así como un diagnóstico más precoz, y quizá la
futura aparición de nuevas dianas terapéuticas permita disminuir las consecuencias del proceso inflamatorio/inmune en estadios precoces (en fase de
encefalopatía), lo que mejore la morbimortalidad
de estos pacientes. Hasta entonces es importante el
tratamiento precoz de las posibles complicaciones
asociadas.
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Phenotypic variations in Aicardi-Goutières syndrome caused by RNASEH2B gene mutations: report of two
new cases
Introduction. Aicardi-Goutières syndrome is a rare immune disorder due to mutations in seven different genes that encode
proteins called TREX1, ribonuclease H2 complex, SAMHD1, ADAR and IDIH1 (MDA5), which are involved in acid nucleic
metabolism. Two cases are described in detail below caused by RNASEH2B gene mutation, one of which displays a mutation
no described to date.
Case reports. Case 1: male consulting because from 5-month-old shows loss of maturity items acquired until then, coming
with several fever episodes. Case 2: a 4-month-old boy showing since 2-month-old great irritability and oral-feeding trouble
with severe psychomotor impairment. In both cases it was found an increase of pterines in the cerebrospinal fluid, mainly
neopterine, with calcifications in the basal ganglia. The diagnosis was proved by sequencing RNASEH2B gene, founding in
case 2 a new mutation not described previously.
Conclusions. The reported cases belong to the description already done by Aicardi-Goutières, it should be noticed this
syndrome in a patient with a subacute encephalopathy of debut in the first year of life, dystonia/spasticity in variable
degree and important affectation/regression of psychomotor development, particularly in those with increase of pterines
(neopterine) in the cerebrospinal fluid and calcifications in the basal ganglia.
Key words. Aicardi-Goutières. Calcifications. Encephalopathy. Immunity. Interferon. RNASEH2B.
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