Vasodilatación mediada por Oxido Nítrico

VASODILATACIÓN
MEDIADA
POR ÓXIDO NÍTRICO
V Reunión Nacional de la
Sociedad Española de HipertensiónLiga Española para la Lucha
contra la Hipertensión Arterial
Madrid, 7-10 Marzo 2000
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
Nebivolol,
óxido nítrico e hipertensión
En el transcurso de la V Reunión Nacional de
la Sociedad Española de Hipertensión-Liga
Española para la Lucha contra la
Hipertensión Arterial,
que se celebró del 7 al
10 de marzo en Madrid,
tuvo lugar un simposio
satélite, patrocinado por
Laboratorios Menarini,
en el que se revisaron
las propiedades farmacológicas y el potencial
terapéutico de un innovador antihipertensivo:
nebivolol. La reunión,
que estuvo moderada
por M. Luque Otero, de
la Unidad de
Hipertensión del
Hospital Clínico «San
Carlos» (Madrid) y
L.M. Ruilope, de la
M. Luque Otero
Unidad de Hipertensión
del Hospital
Universitario «Doce de Octubre» (Madrid),
sirvió para conocer mejor la relación entre
óxido nítrico (NO) e hipertensión arterial
(HTA).
La investigación del óxido nítrico se ha
convertido en uno de los campos más fructíferos de la medicina, constituyendo un punto
fundamental en el tratamiento de determinadas enfermedades cardiovasculares y en el
diseño de nuevas terapias farmacológicas.
Desde hace algunos años se sabe que el NO
es sintetizado en las células endoteliales y
que explica las acciones del previamente
denominado factor de relajación derivado del
endotelio. Los últimos estudios experimentales han comprobado que la falta de NO
como producto de
la enzima óxido
nítrico sintetasa
(NOS) endotelial
conduce a un proceso de vasoconstricción e hipertensión, sugiriéndose
la importancia de la
vasodilatación
dependiente de
óxido nítrico en la
regulación de la
presión arterial y el
flujo sanguíneo.
Con todo, el NO no
sólo es un excelente vasodilatador,
sino también un
buen inhibidor de
la agregación plaquetaria, de la proliferación de las células
del músculo liso de la pared vascular y de la
activación de las células blancas. De ahí la
importancia actual de la utilización de fármacos antihipertensivos que actúen modificando eficazmente la biodisponibilidad de
este gas.
En la actualidad, los antihipertensivos
betabloqueantes constituyen un tratamiento
bien establecido para la hipertensión esencial, recomendado como terapia de primera
elección. Sin embargo, presentan algunos
inconvenientes que condicionan y limitan su
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V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
utilización en la práctica clínica diaria.
Nebivolol posee unas peculiaridades farmacológicas que lo distinguen del resto de los
betabloqueantes, lo que constituye un avance revolucionario en el tratamiento de la
HTA.
Nebivolol combina, según el Dr. M.
Dawes, una acción vasodilatadora prioritaria mediada por la liberación de óxido nítrico en el endotelio con una acción betabloqueante altamente cardioselectiva. Su seguridad y tolerabilidad
son ejemplares
–similar a placebo–.
En modelos de hipertensión experimental
y en pacientes hipertensos se ha confirmado que su administración en una
dosis única diaria se
asocia a un adecuado
efecto antihipertensivo durante 24 horas.
La administración
del fármaco se puede
realizar sin problemas en pacientes
ancianos y en los
que presentan enfer- L.M. Ruilope
medad renal.
Nebivolol ejerce un destacado efecto vasodilatador y es capaz de corregir la hipertro-
fia ventricular izquierda y mejorar la distensibilidad de las grandes arterias.
Además, su capacidad adicional para mantener y mejorar la función endotelial en las
arterias es una peculiaridad única, que
puede tener importantes implicaciones terapéuticas futuras.
Según indicó el Dr. Luque Otero,
«resulta fundamental conocer mejor el
papel del endotelio, sobre todo como
productor de óxido nítrico». También es
importante conocer
cómo el NO establece una relación trascendental con la
vasodilatación.
«En este contexto,
es decisiva la aparición de un fármaco
como nebivolol, que
tiene la cualidad de
revertir la disfunción
endotelial y ejercer
un potente efecto
vasodilatador.» De
dicho antihipertensivo, aclaró que se
diferencia totalmente
del resto de los betabloqueantes y «representa una nueva
forma de tratar con éxito el problema de la
hipertensión».
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V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
Vasodilatación mediada
por óxido nítrico
En menos de una década, la hipertensión ha
mente, precede al proceso aterosclerótico y
pasado de ser un trastorno escasamente
da lugar a su aparición. Entre las funciones
conocido y de dudosa relevancia clínica a
del endotelio destaca la regulación del tono
convertirse en una
vascular, la inhibición
enfermedad que desde la actividad plaEquilibrio
pierta el interés
quetaria, el mantenicoagulaciónfibrinólisis
masivo de médicos
miento del equilibrio
generales y especiaentre la trombólisis y
Regulación
Regulación
listas, y que se asocia
la fibrinólisis, y la
células
Endotelio
tono vascular
inflamatorias
a un significativo
regulación de las
incremento en la
células inflamatorias
morbimortalidad car(figura 1). La conserInhibición agregación plaquetaria
diovascular. En convación de la función
sonancia con esta
endotelial se ha erigivertiginosa variación Figura 1. Función endotelial
do en uno de los
en la concepción
objetivos fundamenmédica y social de la hipertensión se ha
tales para prevenir o controlar el desarrollo
producido un progreso imparable en el arsede aterosclerosis y constituye una diana teranal farmacológico. Sin duda, nebivolol
péutica esencial para inhibir el desarrollo de
supone uno de los avances farmacológicos
lesiones aterosleróticas; de ahí, la importanmás importantes que se han introducido en
cia que tiene la instauración de hábitos de
los últimos años en el tratamiento de la
vida saludables y el uso de determinados fárhipertensión, ya que, entre otras cosas, abre
macos. Y es que ya se cuenta con las bases
nuevas posibilidades de utilización de un
científicas suficientes y los recursos terapéubetabloqueante en una amplia variedad de
ticos adecuados para garantizar una correcta
pacientes hipertensos.
protección del endotelio.
Nebivolol es la última, y una de las más
prometedoras, alternativas farmacológicas
Endotelio
para mejorar la función endotelial, según
La asociación entre hipertensión arterial y
reconoció V. Lahera, del Departamento de
disfunción endotelial es directa, ya que el
Fisiología de la Facultad de Medicina de la
aumento de la presión arterial se asocia, en
UCM (Madrid). «Este peculiar betabloqueanmuchos casos, a una alteración de la función
te, que presenta una serie de características
endotelial con importantes implicaciones clíque enlazan más con otros fármacos eficaces
nicas. La disfunción endotelial desempeña un en la disfunción endotelial que con los betapapel fundamental en la génesis de la aterosbloqueantes clásicos, ofrece nuevas esperanclerosis, porque, como se demostró recientezas en el control del endotelio.»
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El endotelio es productor de toda una serie
vada; o cuando existen concentraciones inadede factores vasoactivos, siendo el óxido nítrico
cuadas de LDL oxidada o diabetes. En estas
el agente más conocido, aunque también desta- situaciones, la célula se altera, perdiendo su
can la prostaciclina, el factor hiperpolarizante
función homeostática; de manera que aumenta
y determinados agentes vasoconstrictores como
la permeabilidad de macromoléculas y microel tromboxano. Igualmente, el endotelio es el
proteínas, predomina el tono vasoconstrictor,
encargado de producir especies reactivas de
incrementa la agregación plaquetaria, se eleva
oxígeno, factores que promueven el crecimienel crecimiento de las células del músculo liso
to de las células musculares lisas y fibroblastos, vascular y aumenta la adhesión de leucocitos.
moléculas de adhesión de monocitos y factoTodos estos efectos, derivados de la disfunres que regulan la coagulación y la fibrinólisis. ción endotelial, están involucrados en el ini«Esta multiplicidad de
cio y desarrollo de la
funciones del endoteenfermedad aterosclelio revela su trascenrótica. Del mismo
dental papel regulador
modo, y según recoren el organismo
dó el Dr. Lahera,
Hipertensión
Aterosclerosis
humano», afirmó el
«parece claro que facponente.
tores como la HTA, la
En condiciones
diabetes, la dislipemia
NO
normales, la célula
o el tabaquismo induSuperóxidos
endotelial se considecen disfunción endora la principal célula
telial, que dará lugar a
Disfunción
homeostática porque
aterosclerosis. El iniendotelial
Dislipemia
regula la permeabilicio del proceso ateTabaquismo
dad de macromolécurosclerótico supondrá
Diabetes
las y de microproteíuna elevación del
nas, evitando su pene- Figura 2. Disfunción endotelial
riesgo de la enfermetración en la pared
dad cardiovascular y
vascular. Además,
de la morbimortalimantiene el equilibrio
dad». Por ello, y
«El primer paso para evitar el
entre vasodilatación y
según añadió, «el priaumento de la morbimortalidad
vasoconstricción, conmer paso para evitar
cardiovascular pasa por
trola la agregación
el aumento de la morcontrolar y revertir la
plaquetaria, es capaz
bimortalidad cardiodisfunción endotelial»
de modular la adhevascular pasa por consión de leucocitos y
trolar y revertir la dis(V. Lahera)
también consigue
función endotelial».
regular el crecimiento
Recientemente se
y la muerte celular programada de las células
han publicado tres trabajos que confirman que
musculares lisas.
la disfunción endotelial es un excelente preLa alteración o disfunción de la célula
dictor de episodios cardíacos. En estos estuendotelial variará sensiblemente su actividad
dios de larga duración se analizó la función
(figura 2). Esta reacción se produce cuando se
endotelial midiendo la dilatación mediada por
encuentra en un ambiente inadecuado como
flujo después de la infusión de acetilcolina en
en el caso de soportar una presión arterial elela arterial braquial o en las coronarias. Se
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corroboró la asociación entre una significativa
diente, ya que cuanto más tiempo estaba
alteración de la función endotelial y el increinhibida la enzima, más ascendía la presión
mento de la tasa de angina, de infarto agudo
arterial. Tratando de profundizar en el origen
de miocardio, de angioplastia coronaria transvascular de este fenómeno, se evaluó la reacluminal percutánea (PTCA), de bypass y, en
tividad vascular en lechos mesentéricos pergeneral, una elevación de episodios cardíacos
fundidos, sugiriéndose que una gran parte de
severos. Estos resultados revelan que la disla hipertensión inducida por el déficit de NO
función endotelial no sólo sirve para predecir
se origina por la sobreproducción de dos
el desarrollo de enfermedad cardiovascular,
vasoconstrictores, la angiotensina II y la
sino también su riesgo de morbimortalidad.
noradrenalina.
Para resumir las principales evidencias que
Con objeto de simplificar estos conceptos,
relacionan la disfunel Dr. Lahera afirmó
ción endotelial con la
que «la disfunción
«La disfunción endotelial se puede
hipertensión, el Dr.
endotelial se puede
definir como un desequilibrio entre
Lahera revisó los
definir como un desefactores vasodilatadores y
resultados obtenidos
quilibrio entre factovasoconstrictores»
en diversos estudios,
res vasodilatadores
en los que se demues–fundamentalmente
(V. Lahera)
tra, por ejemplo, que
óxido nítrico– y vasola administración de
constrictores –como
acetilcolina en la arteangiotensina II, tromria braquial produce un incremento del flujo
boxano o endotelina-1–, siendo en este caso
sanguíneo menor en los pacientes hipertensos
más elevada la presencia de factores vasoque en los normotensos. Otro estudio, en el
constrictores».
que se administraba también acetilcolina,
Pero la relación entre óxido nítrico e hiperreveló que las coronarias de los pacientes
tensión no es unidireccional, son dos factores
hipertensos experimentaban una peor vasodique interactúan entre sí. Existen evidencias de
latación. La conclusión que se extrae de éstos
que una disminución de NO puede conducir al
y otros ensayos es que en los pacientes con
desarrollo de hipertensión, pero también
hipertensión arterial existe una mala relajación muchos datos ponen de relieve que la hiperdependiente del endotelio; de ahí, la creciente
tensión produce un descenso acusado de óxido
importancia que se está concediendo al óxido
nítrico.
nítrico.
Otro de los aspectos analizados por el
Asimismo, hace algunos años pudo componente fue la posible implicación del exceso
probarse que una disminución de óxido nítride oxidación en la génesis de la HTA, aseguco podía ser responsable del desarrollo de
rando que «existe una elevación del estrés oxihipertensión arterial. El primer estudio que
dativo en la hipertensión arterial. Este hecho
reveló cómo la inhibición de la síntesis de
conduce a un desequilibrio entre la disponibiNO causaba una elevación sostenida de la
lidad de óxido nítrico y el anión superóxido,
presión arterial fue realizado por el profesor
uno de los radicales de oxígeno más importanSalvador Moncada, efecto que se revertía con tes. El anión superóxido se combina con gran
la administración de un sustrato de la óxido
afinidad con el óxido nítrico dando lugar al
nítrico sintetasa. Posteriormente, se ha podiperoxinitrito, un compuesto con destacada
do demostrar que el aumento de presión artecapacidad oxidante y uno de los principales
rial en estos casos era dosis- y tiempo-depen- responsables de la peroxidación lipídica.
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V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
Además, posee una gran capacidad para dañar
do y la disminución de la disponibilidad de
el ADN celular, así también puede disociarse
NO por formación de peroxinitrito. Además,
y producir otra especie reactiva, el anión
diversos datos indican cómo en algunos terrihidroxilo. A su vez, este radical participa en la torios vasculares puede haber un aumento de
nitración de proteínas». Según añadió el espetromboxano, que antagonizaría los efectos
cialista de la Complutense, «existen suficienvasorrelajantes del óxido nítrico. También
tes evidencias experimentales que indican un
existen algunas evidencias que sugieren la
aumento de NADH/NADPH oxidasa y de
posible implicación de la endotelina en todo
xantina oxidasa en la hipertensión, lo que exa- este proceso».
cerba la presencia de superóxido y reduce la
Gracias a este mejor conocimiento etiopatodisponibilidad de óxido nítrico. Por otra parte,
génico de la disfunción endotelial se ha podido
se sabe que a partir
mejorar sensiblemente
del anión superóxido
el tratamiento de este
Disfunción endotelial
puede generarse peróproblema, confirmánxido de hidrógeno por
dose en diversos estula superóxido dismudios que determinados
tasa, otra vía adicional
antihipertensivos puede producir anión
den mejorar significahidroxilo».
tivamente el control
Vasoconstricción
Vasodilatación
Un reciente estudio
del endotelio. En este
publicado por el
caso, el tratamiento
Terapia antihipertensiva
grupo de trabajo del
antihipertensivo es
Dr. Javier Díez ha
capaz de normalizar la
puesto de manifiesto
funcionalidad del
que en las ratas
endotelio, restablecienespontáneamente
do el equilibrio entre
hipertensas existe un
los factores vasodilataFigura 3. Normalización de la función endotelial
aumento de la expredores y los vasoconssión de una de las
trictores (figura 3). Por
subunidades de la
«Los principales factores que median eso, no es de extrañar,
NADH/NADPH oxicomo comentó el Dr.
la disfunción endotelial
dasa –p22 phox–, lo
Lahera, «que los fáren la hipertensión son el aumento
que respalda la teoría
de la producción de anión superóxido macos que actúan
de que un aumento de
y la disminución de la disponibilidad satisfactoriamente
anión superóxido
sobre la angiotensina
de óxido nítrico por formación
puede ser responsable
II puedan mejorar la
de peroxinitrito»
de la baja disponibilidisfunción endotelial».
dad de óxido nítrico
Hasta hace poco
(V. Lahera)
que se registra en la
tiempo, los inhibidohipertensión arterial.
res de la enzima conResumiendo el estado del conocimiento
vertidora de la angiotensina (IECA), los antacientífico en este campo, el Dr. Lahera subragonistas de los receptores de la angiotensina
yó que «los principales factores que median la
(ARA II), algunos antagonistas de los canales
disfunción endotelial en la hipertensión son el
de calcio y las estatinas eran los únicos fármaaumento de la producción de anión superóxicos que habían demostrado un efecto benefi6
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
cioso sobre la disfunción endotelial. Sin
Por otro lado, también existen datos biblioembargo, según el Dr. Lahera, «en estos
gráficos que apuntan a que el efecto antiprolimomentos también puede considerarse que
ferativo de nebivolol en el músculo liso de la
nebivolol puede revertir la disfunción endotearteria coronaria humana está mediado por la
lial. Desde hace ya algunos años está disponimayor disponibilidad de NO. Por último, el
ble este innovador fármaco que ha revolucioponente mostró los resultados de otro estudio
nado el campo de los antihipertensivos y de
del que se desprende que, realmente, nebivolos betabloqueantes, ya que añade propiedades lol actúa positivamente sobre especies reactihasta ahora inexistentes en este grupo de com- vas de oxígeno –en concreto, sobre los radipuestos. Lo cierto es que nebivolol es algo
cales de hidroxilo–.
más que un betabloqueante».
Sintetizando las evidencias recogidas en
Nebivolol potencia
estos ensayos, el Dr.
la presencia de óxido
Lahera comentó que
«Nebivolol potencia la producción
nítrico, aumentando
«nebivolol potencia la
y presencia de óxido nítrico y puede
sensiblemente su disproducción y presentener una destacada acción
ponibilidad. En un
cia de óxido nítrico y,
antioxidante disminuyendo la presencia además, puede tener
estudio experimental
presentado por el Dr.
una destacada acción
de radicales libres de oxígeno»
Lahera se analizó el
antioxidante disminu(V. Lahera)
efecto de este fármaco
yendo la presencia de
sobre la presión de
radicales libres de
perfusión renal en el
oxígeno».
riñón aislado de rata y se encontró que conPor todos estos motivos, concluyó el Dr.
centraciones crecientes de nebivolol se asoLahera, «ahora mismo podemos disponer de
cian a disminuciones de la presión de perfuuna alternativa terapéutica más para actuar efisión, es decir, ocasionan vasodilatación renal.
cazmente frente a las enfermedades asociadas
Cuando en el mismo estudio se produjo un
a la presencia de factores vasoconstrictores,
bloqueo del óxido nítrico, se inhibió el efecto
como la diabetes, la HTA, la hipercolesterolepositivo de nebivolol, lo que viene a confirmar mia y el tabaquismo, pudiendo reducirse de
que la vasodilatación inducida por éste depenesta manera el riesgo de padecer enfermedad
de en gran parte del óxido nítrico. Igualmente,
aterosclerótica. Con el uso de nebivolol se
se evidenció que la perfusión del riñón con un
puede contrarrestar el efecto negativo que se
inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), enzideriva de una menor disposición de óxido
ma implicada en la degradación del GMPc,
nítrico o una sobrexpresión de factores como
amplía el efecto de nebivolol.
la endotelina-1, la angiotensina II, el tromboSegún un estudio reciente, la dilatación de
xano o el superóxido».
la arteria coronaria de perro inducida por ADP
puede ser potenciada por este fármaco.
Asimismo, estos resultados positivos se repiten Ámbito terapéutico
P. Aranda, de la Unidad de Hipertensión del
en estudios realizados en arterias coronarias
humanas en los que se comprobó un incremen- Hospital «Carlos Haya» (Málaga), presentó
los principales resultados clínicos obtenidos
to del 80% en la formación de nitratos. Estos
con nebivolol, y que confirman las hipótesis
resultados demuestran la asociación entre la
iniciales sobre sus particulares beneficios en el
administración de nebivolol y el importante
tratamiento de los pacientes hipertensos.
aumento en la formación de óxido nítrico.
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V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
«Los betabloqueantes –insistió el Dr.
A pesar de estas limitaciones, el experto
Aranda– han sido propuestos desde hace
andaluz expuso una serie de razones básicas
mucho tiempo como fármacos de primera
que justifican la utilización de estos fármacos
elección en el tratamiento de la hipertensión.» como antihipertensivos (figura 4). «Por un
Incluso, en las recientes recomendaciones
lado, reducen de forma consistente y significaterapéuticas internacionales, respaldadas por
tiva la morbimortalidad cardiovascular, como
el documento de consenso del VI Joint
evidencian estudios prospectivos llevados a
National Committee, se expresa todavía la
cabo en pacientes hipertensos. Por otro, se
necesidad de utilizar estos agentes como teradebe tener en cuenta que existe una elevada
pia de primera elección.
morbimortalidad cardiovascular en los hiperCon todo, y según se observa en
tensos, que surge de una mayor incidencia de
estudios como el
cardiopatía isquémica,
CONTROLPRES o el
arritmias e insuficienMorbimortalidad cardiovascular
COMPAS, el empleo
cia cardíaca. En este
de estos antihipertensentido, se ha demossivos en España sigue
trado que los betabloMortalidad postinfarto agudo
siendo escaso, no supequeantes reducen
de miocardio e insuficiencia
rando la tasa del 10%.
aproximadamente un
cardíaca grado II-IV (NYHA)
Este dato contrasta con
25% la tasa de mortael uso mayoritario que
lidad post-infarto
Útiles en terapia de combinación
se hace de estos fáragudo de miocardio y
con diuréticos, alfabloqueantes,
macos en países muy
IECA, ARA II o dihidropiridinas la mortalidad en insudesarrollados como el
ficiencia cardíaca
resto de Europa o
grado II-IV de la
Figura 4. Ventajas terapéuticas de los betabloqueantes
EE.UU. Las razones
NYHA. Por otra
que explican la escasa
parte, la clara correlautilización de los betación existente entre
«Los betabloqueantes reducen
bloqueantes en nuestro
frecuencia cardíaca y
aproximadamente un 25% la tasa
país, a juicio del
mortalidad cardiode mortalidad postinfarto agudo
ponente, son varias.
vascular hace indisde miocardio y la mortalidad en
«Existe una falta de
pensable el uso de
insuficiencia cardíaca grado II-IV
confianza sobre su
estos fármacos, puesto
de la New York Heart Association»
manipulación farmacoque ya el estudio
lógica; presentan proFramingham reveló
(P. Aranda)
blemas de tolerabilique los pacientes
dad, importantes conhipertensos muestran
traindicaciones y destacados efectos secundauna frecuencia cardíaca más elevada que los
rios, tanto clínicos como bioquímicos. Además,
normotensos. De la misma forma, se justifica
los efectos hemodinámicos de estos fármacos
la utilización de los betabloqueantes en la
se contraponen a la situación hemodinámica de hipertensión debido a su papel trascendental
muchos pacientes hipertensos, lo que limita en en el control de hipertensos hiperdinámicos.
gran medida su uso en la práctica clínica diaria. Finalmente, los betabloqueantes son impresA este respecto se sabe que los betabloqueancindibles en la terapia combinada –sobre todo
tes clásicos incrementan las resistencias vascusi se tiene en cuenta que en torno a un 45lares periféricas y reducen el gasto cardíaco.»
50% de los pacientes hipertensos se controlará
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V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
con monoterapia independientemente del fáruna acción de bloqueo betadrenérgico altamaco utilizado–, pudiéndose asociar satisfacmente cardioselectiva. Por ello, se considera
toriamente a otros fármacos, lo que incremenque este fármaco ofrece importantes posibilita sus beneficios clínicos. Así, los betablodades en el tratamiento de diversas enferqueantes son unos magníficos aliados para los
medades cardiovasculares y, en especial, en la
diuréticos, los alfabloqueantes, los IECA, los
hipertensión y la insuficiencia cardíaca.
ARA II y las dihidropiridinas.»
Nebivolol es una mezcla racémica y desde
El Dr. Aranda enumeró las principales
el punto de vista estructural difiere de los
características del betabloqueante ideal. «Debe betabloqueantes convencionales, que suelen
ofrecer una adecuada eficacia antihipertensiva
desarrollarse utilizando modelos de agonistas
en dosis única, reducir las resistencias vascubeta fisiológicos, como la adrenalina o la
lares periféricas, prenoradrenalina. En
sentar un moderado
estos casos, los isómeEfecto vasodilatador mediado
efecto cronotrópico
ros levógiros constitupor óxido nítrico
negativo, no debe
yen el componente
ejercer un efecto
activo; en consecuenMantiene y mejora la función
negativo sobre el rencia, cabe predecir que
endotelial arterial
dimiento miocárdico
el antagonismo beta
ni producir efectos
convencional radique
negativos sobre la
en el isómero l- de
Corrige la hipertrofia vascular
hemodinámica renal,
estos compuestos. Sin
debe poseer una buena
embargo, nebivolol
tolerancia clínica y
contiene el isómero dCardioselectividad
bioquímica, poder emcomo antagonista beta
(bloqueante beta-1)
plearse en patologías
activo, mientras que el
asociadas a la hiperisómero l- es inactivo
Efecto antihipertensivo durante
tensión arterial –lo
en dicha función. Este
24 horas
que no hacen los cláfármaco es un antihisicos como atenolol–
pertensivo vasodilataSeguridad y tolerabilidad
y, por último, poder
dor mediado por
similar a placebo
combinarse con otros
óxido nítrico que tiene
antihipertensivos.»
una acción betabloFigura 5. Características de nebivolol
Como apostilló el
queante altamente carexperto del «Carlos
dioselectiva, que careHaya», «nebivolol
ce de actividad simpa«Nebivolol cumple con los requisitos ticomimética intrínsecumple con los requiindispensables del betabloqueante
sitos indispensables
ca y de acción alfabloideal, superando las limitaciones
del betabloqueante
queante. No obstante,
de los betabloqueantes clásicos»
ideal, superando las
a diferencia del efecto
limitaciones de los
de bloqueo beta, los
(P. Aranda)
betabloqueantes clásidos isómeros de nebicos» (figura 5).
volol facilitan la libeSe trata de un fármaco nuevo que combina
ración endotelial de óxido nítrico y, en este
de manera única la capacidad de potenciar la
aspecto, es más probable que el isómero l- sea
liberación de óxido nítrico en el endotelio con
el más potente.
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V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
En resumidas cuentas, el Dr. Aranda destanos. Un 98% del fármaco se une a las proteícó que «nebivolol posee dos isómeros, el lnas plasmáticas, tanto el isómero d- como el l-.
nebivolol y el d-nebivolol, ambos con activiEn cuanto a su biodisponibilidad, se sabe que
dad vasodilatadora mediada por óxido nítrico
es relativamente baja, pero este déficit queda
endotelial, «aunque el segundo es el único con compensado por la excelente biodisponibilidad
actividad betabloqueante». El l-nebivolol favo- de sus metabolitos activos.
rece la vasodilatación mediada por NO, lo que
Los efectos farmacológicos de nebivolol
permite la reducción de las resistencias vascutambién resultan especialmente satisfactorios
lares periféricas. Por su parte, d-nebivolol
habida cuenta de que, en lo que respecta al
también ejerce una vasodilatación mediada
isómero d-, se ha comprobado que éste ejerce
por óxido nítrico y, además, es un antagonista
una acción bloqueante beta-1 muy selectiva,
beta-1 altamente
superior al resto de
selectivo, lo que posifármacos de esta
«Nebivolol es un antihipertensivo
bilita una sensible
familia. Este hecho
vasodilatador mediado por óxido nítrico revela el sobresaliente
mejoría de los paráque tiene una acción betabloqueante y específico efecto
metros cardíacos.
altamente
cardioselectiva, que carece cardioselectivo de
Desde el punto de
vista farmacocinético,
nebivolol en comparade actividad simpaticomimética
se sabe que la absorintrínseca y de acción alfabloqueante» ción con otros betación del fármaco desbloqueantes. A su jui(P. Aranda)
pués de la administracio, «dicho efecto
ción es rápida y no se
tiene una repercusión
modifica por la cantimuy positiva, ya que
dad o calidad de alimento ingerido simultánease producen reducciones menos severas de la
mente, lo que se traduce en importantes implifrecuencia cardíaca en casos de taquicardia de
caciones en la mejoría del cumplimiento teraesfuerzo. Esto, sin duda, se traduce en una
péutico por parte de los pacientes. El pico
resistencia más prolongada al esfuerzo, a difeplasmático se consigue durante las primeras
rencia de lo que sucede con otros antagonistas
dos horas (0,5-2 h). Del mismo modo, y en lo
beta como atenolol».
que respecta a su metabolismo, el ponente desOtra propiedad farmacológica reseñable es
tacó que «nebivolol es un fármaco lipofílico
que, a diferencia de lo que sucede con el resto
con una importante metabolización hepática
de los betabloqueantes, reduce significativa–notable efecto de primer paso–. La vía metamente la resistencia vascular periférica. Así,
bólica más importante es la hidroxilación aropor ejemplo, en voluntarios sanos se ha obsermática que lleva a la formación de metabolitos
vado que la administración de este fármaco se
hidroxilados activos». El Dr. Aranda recordó
asocia a una importante vasodilatación, que es
que «a pesar de tener una vida media plasmáti- inhibida por L-NAME; un inhibidor de la sínca relativamente corta (1-3 h), la de sus metatesis de óxido nítrico. El mismo efecto se probolitos hidroxilados cubre las 24 horas, lo que
duce en la población hipertensa, es decir que
asegura un efecto prolongado con una sola
nebivolol produce una vasodilatación depenadministración diaria». La excreción del fárdiente del endotelio.
maco es dual, realizándose un 38% por la
Incidiendo ya en los efectos beneficiosos de
orina y un 48% a través de las heces. Este tipo
este bloqueante beta-1 adrenérgico, el Dr.
de excreción permite el uso de nebivolol en
Aranda recordó que «la inhibición del tono
casos de insuficiencia renal en pacientes ancia- simpático que se produce por el bloqueo de
10
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
los receptores beta da lugar a una disminución
puede tener nuevas indicaciones en pacientes
de la liberación de noradrenalina en las termihipertensos en los que antes no era recomennaciones nerviosas y a una reducción de la
dable la utilización de los betabloqueantes.
presión de pulso y de la velocidad del flujo
Según determinó el Dr. Aranda, «nebivolol
sanguíneo. De la misma forma, a raíz de la
presenta una eficacia similar a la de otros
mayor disponibilidad de NO por la reducción
betabloqueantes y otros antihipertensivos de
de su combinación con los radicales libres, se
referencia, pero posee un perfil mejorado,
considera que nebivolol tiene una importante
desde el punto de vista hemodinámico, gracias
acción antioxidante y reduce la liberación de
a su elevada cardioselectividad. Estas propierenina y la actividad del sistema renina-angiodades añadidas de nebivolol son especialmentensina».
te atractivas para el tratamiento de determinaEn resumen, asegudos pacientes, como
ró que «este fármaco,
los hipertensos ancia«Nebivolol garantiza la reducción
desde un punto de
nos.
de las cifras de presión arterial,
vista hemodinámico,
Tradicionalmente,
respetando el ritmo cardíaco»
presenta un perfil idóexistían algunas limineo, ajustándose a las
taciones básicas en la
(P. Aranda)
propiedades ideales
utilización de betabloque precisa la mayoría
queantes en estos
de los pacientes hipertensos». Estas propiedapacientes, ya que se asociaban a una menor
des se traducen, desde un punto de vista clínieficacia en comparación con los diuréticos e
co, «en una eficacia antihipertensiva mejorada, inducían unos efectos hemodinámicos muy
consiguiendo una reducción gradual y mantepoco apropiados para el perfil fisiopatológico
nida de la presión arterial durante las 24 horas
del anciano hipertenso. En cambio, en estos
del día, con un índice V/P muy elevado (0,89). pacientes la administración de nebivolol puede
Aún en el periodo valle se observa que la
ser muy recomendable debido a sus satisfactoreducción de la presión arterial sigue siendo
rios efectos en la cardiopatía isquémica –la
muy significativa, lo que lleva a una mayor
primera causa de morbimortalidad en el hiperdisminución de la morbimortalidad en el
tenso anciano– y al efecto positivo que pueden
enfermo hipertenso –sobre todo si se tiene en
ejercer sobre la frecuencia cardíaca. De hecho,
cuenta que a primeras horas de la mañana es
se sabe que el aumento de la frecuencia carcuando incrementa la aparición de episodios
díaca eleva la mortalidad en el anciano, puesto
cardiovasculares–. Con todo, puede decirse
que favorece un incremento de las necesidades
que nebivolol garantiza la reducción de las
miocárdicas de O2, un aumento de la potencialidad arritmogénica y contribuye negativamencifras de presión arterial, respetando el ritmo
te en la presión de pulso».
cardíaco. Por otra parte, nebivolol ejerce un
Para tratar de corroborar si este fármaco
efecto antihipertensivo similar al de otros
puede procurar un efecto mejorado en pacienpotentes antihipertensivos de referencia. Así,
tes hipertensos ancianos, el grupo de trabajo
dosis de 5 mg de nebivolol se asocian a unos
del Dr. Aranda realizó un estudio que incluyó
efectos antihipertensivos similares a dosis de
43 pacientes hipertensos mayores de 65 años
100 mg/día de atenolol, 100 mg/bid de metocon hipertensión esencial ligera-moderada.
prolol, 20 mg/bid de nifedipino y superiores a
Una vez transcurrido el periodo de inclusión,
10 mg de enalapril», matizó el especialista.
Dadas sus propiedades particulares, nebivo- se administraron a los pacientes 2,5 mg de
nebivolol v.o., y un mes más tarde, si no se
lol se ha mostrado como un fármaco que
11
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
había logrado el control estricto de la presión
de efectos no deseados asociados a la medicaarterial diastólica –PAD <90 mmHg–, se elevó
ción. La seguridad del fármaco se completa
la dosis del fármaco hasta 5 mg. En el tercer
con su acción inocua sobre los principales
mes de tratamiento, si quedaba algún paciente
parámetros bioquímicos. Su elevada cardioseno controlado, se añadían al tratamiento 25 mg lectividad hace que no se produzcan modificade hidroclorotiazida. El seguimiento se efectuó
ciones significativas ni en los parámetros lipíhasta los seis meses. Concretando los resultadicos ni en los del metabolismo hidrocarbonados más significativos derivados de este estudo; tampoco varía el nivel de creatinina ni de
dio, el ponente señaló que «hubo un descenso
ácido úrico».
acusado y mantenido de la presión arterial,
Estos datos de tolerabilidad del fármaco
reduciéndose tanto la PAD como la PAS. El
son consistentes y coherentes con los que se
descenso medio de la
han documentado en
PAS fue de 34 mmHg,
la bibliografía.
«El perfil de efectos no deseados de
mientras que el de la
Comparativamente, el
nebivolol es similar al placebo»
PAD fue de 19 mmHg
perfil de efectos no
y en promedio, la predeseados de nebivolol
(P. Aranda)
sión de pulso se redues similar al placebo,
jo en 15 mmHg.
lo que evidencia su
Igualmente, con 2,5-5
excelente tolerabilimg de nebivolol se obtiene un ligero descenso
dad. En cuanto a los efectos adversos propios
de la frecuencia cardíaca, reduciéndose en un
de los betabloqueantes, se ha observado que
promedio de 9 latidos/min. En cuanto al grado
con la administración de nebivolol se produde control de la presión arterial, después de un
cen muy pocos casos de bradicardia –0,7%–,
mes de tratamiento un 58% de los pacientes
de hipotensión –0,2%– y de broncospasmo en
presentaba una PAD <90 mmHg y un 36%
pacientes asmáticos –0,5%–.
registraba una PA <140/90 mmHg. Tras
«Con todas estas evidencias, es necesario
3 meses de tratamiento, la tasa de pacientes
asumir que nos encontramos ante un fármaco
con PAD <90 mmHg ascendió hasta el 69%,
peculiar, con una eficacia antihipertensiva simisiendo un 57% los enfermos que presentaban
lar a la de otros antihipertensivos de referencia,
presiones arteriales inferiores a 140/90 mmHg.
pero con un mejor perfil hemodinámico, una
A los seis meses de iniciarse el tratamiento con buena tolerabilidad clínica y bioquímica y
nebivolol, hasta un 84% de los hipertensos
muchas posibilidades de ofrecer al paciente
ancianos incluidos en el ensayo mostraban
hipertenso unos beneficios que van más allá del
cifras de PAD inferiores a 90 mmHg, y un
mero control de la presión arterial. En definiti69% tenían una PA <140/90 mmHg».
va, creo que es un fármaco por el que debemos
Otro aspecto analizado en este estudio fue
apostar decididamente en el tratamiento de la
la tolerabilidad y seguridad clínica y bioquíhipertensión arterial», sentenció el Dr. Aranda.
mica de nebivolol en este grupo particular de
pacientes. En este sentido, según subrayó el
Vasodilatación
experto, «el comportamiento del fármaco fue
Siguiendo con la evaluación de las propiedaexcelente, ya que sólo un 12,8% de los
des de nebivolol y con el análisis de sus benepacientes presentó algún efecto secundario,
ficios en estudios experimentales y clínicos,
siendo éstos de carácter leve y transitorio.
M. Dawes, del Hospital St. Thomas
Únicamente tres pacientes solicitaron la inte(Londres), presentó los resultados más signirrupción del tratamiento debido a la presencia
12
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
ficativos desde su experiencia particular con
A partir del conocido experimento de
este betabloqueante.
Furchgott, que demostró que la acetilcolina
Para empezar, el experto británico insistió
ejerce un efecto vasodilatador dosis-depenen que nebivolol es el antagonista adrenérgidiente en aorta de conejo no observado en
co de los receptores beta-1 más selectivo. Sin ausencia de endotelio, se iniciaron numerosos
embargo, matizó que presenta un destacado
trabajos para identificar el principal factor de
efecto hemodinámico que no proviene, en
relajación derivado del endotelio. Fue a princirealidad, de su actividad beta-1. Además,
pios de los ochenta cuando se identificó al
posee un sobresaliente efecto vasodilatador
óxido nítrico, molécula que participa en
in vivo.
numerosos procesos fisiológicos y fisiopatolóCuando se administra a ratas espontáneagicos. Así, el óxido nítrico se puede encontrar
mente hipertensas,
en el tejido neuronal,
nebivolol causa una
forma parte de la cas«Nebivolol presenta un destacado
disminución súbita de
cada de procesos
efecto hemodinámico que no proviene inflamatorios y
la presión arterial.
de su actividad beta-1»
Cuando se administra
desempeña un papel
a perros, se observa
fundamental en el sis(M. Dawes)
una sensible disminutema cardiovascular,
ción de la resistencia
entre otros. Como
periférica total y un
recordó el ponente,
aumento del gasto cardíaco; mientras que si se
«el NO sintetizado dentro de la célula endoteutiliza en pacientes hipertensos, personas con
lial difunde a las células del músculo liso
cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca,
donde induce un aumento de GMPc que
ostenta una acción neutra sobre la función ven- desencadena la vasorrelajación». El óxido
tricular izquierda. Según afirmó el Dr. Dawes,
nítrico tiene un importante efecto antiaterogé«todos estos resultados nos sugieren que nebinico, ya que en la luz del vaso sanguíneo inhivolol actúa como vasodilatador in vivo, pero
be la adherencia y la agregación plaquetarias,
tiene unas propiedades adicionales». Como
la migración y activación de los leucocitos
posibles mecanismos implicados en dichos
dentro de la pared del vaso, y por último la
efectos, es preciso aclarar que el fármaco no
proliferación y migración de las células del
posee una actividad simpaticomimética ni una
músculo liso vascular (figura 6).
propiedad antagonista alfa-1. «Así las cosas, se
El mejor conocimiento de las propiedades y
ha planteado que su efecto pueda estar mediado, el mecanismo de acción del óxido nítrico ha
de alguna forma, por la vía L-arginina/NO.»
posibilitado la síntesis de agonistas, como es
Estudios llevados a cabo in vitro con arterias el caso de la acetilcolina, que estimulan la
coronarias de perro han demostrado que la
producción de óxido nítrico. También se han
administración de nebivolol, tras la exposición
desarrollado agentes como la L-nitromonomea prostaglandinas, permite una relajación
tilarginina (L-NMMA), que inhibe la producdependiente del endotelio con carácter, adeción de óxido nítrico al actuar de forma commás, dosis-dependiente. «La vasorrelajación
petitiva sobre la óxido nítrico sintetasa.
desaparece cuando se utiliza un inhibidor de la
Partiendo de estos recursos, el grupo del
síntesis de óxido nítrico y, aún más, también se Dr. Dawes ha tratado de confirmar si nebivoha comprobado que la aplicación de nebivolol
lol se comportaba como un buen vasodilatasobre tejidos en los que no hay endotelio no se
dor en humanos, y si este efecto estaba
acompaña de efectos vasodilatadores.»
mediado por la vía L-arginina/NO. Para ello,
13
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
se midió el flujo sanguíneo por pletismogramente por la administración conjunta de
fía de oclusión venosa en ambos antebrazos
L-NMMA. En cambio, el efecto del nitroprude voluntarios sanos de raza caucásica, con
siato de sodio no se vio alterado.
un control adecuado de la temperatura. La
Estos trabajos se han ido ampliando, tanto
arteria braquial fue canulada con una aguja
en número como en tiempo, probándose tamde calibre 27 –intrarterial–, administrándose
bién dosis cada vez más elevadas de nebivosolución salina o nebivolol. Se utilizaron
lol. Los resultados obtenidos son semejantes a
algunos recursos básicos para permitir la
los registrados en los estudios iniciales; es
entrada de flujo arterial e impedir el retorno
decir, nebivolol aumenta el flujo sanguíneo en
venoso.
el antebrazo de los pacientes, tendencia que
Como principales resultados, destacó que
se revierte casi totalmente cuando se realiza
«el aumento de la
la coinfusión de
dosis de nebivolol,
L-NMMA. La infu• Efecto vasodilatador
infundido de forma
sión de nebivolol
Síntesis de GMPc
acumulativa, induce
durante un periodo
una elevación del
prolongado, en ausen• Efecto antiaterogénico
flujo sanguíneo dosiscia de L-NMMA,
Adherencia y agregación
dependiente indicando
mantiene invariable el
plaquetaria
su efecto vasodilataefecto inicial del fárMigración y activación
dor. El incremento de
maco, por lo que se
leucocitaria
las dosis llega práctipuede concluir que
Proliferación y migración de
camente a duplicar el
«el L-NMMA es el
células musculares lisas
flujo sanguíneo del
principal responsable
antebrazo infundido y
de la inhibición de la
Figura 6. Acciones del óxido nítrico endotelial
no se registran camrespuesta de nebivolol
bios significativos en
en estos casos, y no
la presión arterial del brazo contralateral
se debe a un posible problema de taquifila–brazo control–». Estos resultados contrastan
xis», matizó el experto británico. De la misma
con los obtenidos con atenolol, utilizando un
manera, y según añadió, «se ha comprobado
modelo de evaluación similar. En este caso, su
que la utilización de L-arginina (sustrato de la
infusión no tiene un efecto significativo en el
óxido nítrico sintetasa), infundida al mismo
flujo sanguíneo del antebrazo, lo que indica
tiempo que L-NMMA en pacientes que haque no tiene efecto vasodilatador.
bían recibido nebivolol, contrarresta la
Estudios posteriores evaluaron si la vasodiinhibición competitiva por la administración
latación derivada del uso de nebivolol implica- de L-NMMA».
ba al óxido nítrico. Para ello, se trató de comCon estos estudios, según reconoció el proprobar si la coinfusión de nebivolol con
pio ponente, «se ha conseguido demostrar que
L-NMMA inhibía la respuesta vasodilatadora
nebivolol aumenta el flujo sanguíneo en el
obtenida tras la administración del fármaco.
antebrazo de individuos sanos normotensos, lo
Esta hipótesis inicial pudo finalmente confirque es una consecuencia de la activación de la
marse. Como control de actividad, se repitió el vía L-arginina/NO. Por otra parte, muchas
protocolo utilizando carbacol, un agente con
enfermedades cardiovasculares se caracterizan
reconocida capacidad para estimular la óxido
por una disfunción del endotelio. En la biblionítrico sintetasa. También en este caso, la
grafía se recogen infinidad de estudios que
capacidad vasodilatadora disminuye sensibledemuestran que en los pacientes hipertensos
14
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
existe un mal funcionamiento de la vía L-argi- fármaco con L-NMMA se produjo una signinina/NO. De ahí, nuestro interés en trasladar a
ficativa inhibición del efecto vasodilatador de
la clínica diaria los resultados que habíamos
nebivolol. En el brazo contralateral, en el que
obtenido con nebivolol en individuos sanos».
no se infundió ninguna de estas sustancias,
Los resultados de los estudios llevados a
no se registraron cambios significativos del
cabo en pacientes hipertensos, como indicó
flujo sanguíneo, lo que demuestra que el
el Dr. Dawes, no han podido ser más positiefecto de nebivolol es local. En cualquier
vos, confirmándose las hipótesis y las evicaso, se confirmó que este fármaco causa un
dencias iniciales. En concreto, en un estudio
aumento dosis-dependiente en el flujo sanabierto se incluyeron pacientes con hipertenguíneo del antebrazo cuando se administra a
sión arterial esencial y con edades comprentravés de la arteria braquial en pacientes con
didas entre los 18 y
hipertensión esencial
los 70 años (n= 8). La
no complicada, que
«Nebivolol causa un aumento
mitad de los pacientes
se consigue bloquear
dosis-dependiente en el flujo
llevaba más de seis
con L-NMMA. No
sanguíneo del antebrazo cuando se
meses con tratamienobstante, estos resuladministra a través de la arteria
to farmacológico,
tados no logran explimientras que el resto
car cómo el fármaco
braquial en pacientes con
había sido recientehipertensión esencial no complicada» aumenta la biodispomente diagnosticado.
nibilidad de óxido
(M. Dawes)
Todos tenían cifras
nítrico.
de PA próximas a
En respuesta a esta
160/90 mmHg. Se
cuestión pendiente, el
excluyeron pacientes con lesión establecida
experto significó que «el incremento de la
en algún órgano diana, o los que mostraban
biodisponibilidad de óxido nítrico inducido
un colesterol total superior a 6,9 mmol/L y
por la administración de nebivolol podría
aquellos en los que estaba expresamente con- estar determinado por la estimulación de los
traindicado el uso de betabloqueantes. El trareceptores beta-2 en el endotelio. Otra altertamiento antihipertensivo previo se suprimió
nativa podría ser ajena a los receptores beta;
dos semanas antes de iniciarse el estudio.
así, se sugiere que la mayor biodisponibilidad
Tras la canulación de la arteria braquial, se
de óxido nítrico estaría mediada por el efecto
infundió solución salina para establecer el
antioxidante de nebivolol».
flujo basal y, a continuación, se infundieron
Como conclusiones de su intervención, el
dosis crecientes de nebivolol –88,5, 177 y
ponente destacó que «nebivolol es un excelen354 µg/min, cada dosis durante 6 min–,
te vasodilatador in vivo gracias a la activación
seguidas de solución salina durante 12 min e
de la vía L-arginina/NO. Se muestra como un
infusión de L-NMMA durante 30 min.
agente bloqueante beta-1 muy selectivo y
Durante los últimos 18 min de infusión de
tiene un sobresaliente efecto vasodilatador,
L-NMMA se coinfundió nebivolol en las mis- por lo que podría ser muy útil en los pacientes
mas dosis anteriores. «Los resultados de este
hipertensos que presentan enfermedad vascuestudio demuestran claramente el aumento
lar periférica. Pero aún está por conocer lo
del flujo sanguíneo en el antebrazo de los
mejor de este fármaco, ya que se desconocen
pacientes hipertensos por la administración
los beneficios cardiovasculares que pueden
de nebivolol», aseguró el Dr. Dawes. En conderivarse de su uso a largo plazo y sus benefitraste, cuando se procedió a la coinfusión del
cios antiaterogénicos».
15
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
Entrevista
otro lado, se ha evidenciado que es un excelente
agente betabloqueante cardioselectivo, lo que le
convierte en un fármaco muy seguro.
Dr. M. Dawes
Hospital St. Thomas. Londres (Reino Unido)
–En concreto, en esta reunión ha presentado
los resultados de diversos estudios en los que
se evaluaba la acción de nebivolol en los
vasos sanguíneos del antebrazo en individuos
con hipertensión esencial.
–Así es. Nosotros ya habíamos demostrado con
anterioridad que su administración en la arteria
braquial aumenta el flujo sanguíneo del antebrazo en normotensos, produciéndose este
efecto a través de la activación
de la vía L-arginina/óxido
nítrico. Entonces, para conseguir datos realmente útiles en
la clínica, era preciso corroborar estas evidencias en pacientes hipertensos. Y los resultados han sido exitosos, descubriéndose que nebivolol produce vasodilatación en el
lecho vascular del antebrazo
en individuos con hipertensión
esencial. Puesto que esta respuesta es antagonizada por L-NMMA, se puede
concluir que la vasodilatación observada depende
de la activación de la vía L-arginina/óxido nítrico.
«Resulta prometedora
la intuición de que los
mejores efectos de
nebivolol aún están
por conocerse»
–¿A qué se debe su interés
particular por el estudio del
mecanismo de acción de
nebivolol?
–Sin duda, debo reconocer
que desde el principio me
entusiasmaron sus posibilidades terapéuticas, que parten
de un innovador y sugerente
mecanismo de acción. Es
como un reto para mí poder
aprender algo nuevo, cada día,
sobre este fármaco. Y el reto
lo suelo superar con éxito, ya
que cada día me sorprendo
con una característica o una propiedad del fármaco desconocida hasta ese momento. En nuestro grupo de trabajo hemos iniciado numerosos
trabajos con este agente, y estamos muy orgullosos de los resultados obtenidos, tanto in vitro
como in vivo. Ciertamente, resulta prometedor
saber que los mejores efectos de nebivolol aún
están por conocerse.
–Pero, ¿hasta qué punto es importante que
la acción vasodilatadora del fármaco sea
dependiente del óxido nítrico?
–Esto tiene una lectura práctica muy importante,
ya que el óxido nítrico es una sustancia que
cumple un papel fundamental en los organismos
vivos. Según se sabe desde 1987, controla el
flujo sanguíneo y la presión arterial, descubriéndose más tarde que desempeña un papel fundamental en la regulación de la función plaquetaria, de las células blancas, y en el control de la
proliferación celular en el músculo de la pared
arterial. Lo cierto es que el NO tiene un papel
regulador en la fisiología normal de la pared
–De los trabajos que han llevado a cabo,
¿qué conclusiones destacaría?
–Creo que lo más importante es que hemos podido demostrar, tanto en modelos experimentales
como en humanos, que la administración de nebivolol se asocia a una excelente respuesta vasodilatadora, que está mediada por el óxido nítrico y se
puede revertir infundiendo L-NMMA. Nebivolol
aumenta la disponibilidad de óxido nítrico y, por
16
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
arterial, asociándose su disminución a la aparición de importantes trastornos patológicos.
Desde hace algunos años se sabe que el NO se
sintetiza en las células endoteliales y que éste
explica las acciones del factor de relajación derivado del endotelio. También se ha descubierto
que la L-arginina es el precursor biológico del
óxido nítrico y se ha descrito un inhibidor competitivo de la síntesis de NO, que se ha convertido en la herramienta farmacológica más importante para la identificación de la función del
óxido nítrico en muchos sistemas biológicos.
Los últimos estudios experimentales han demostrado que la falta de NO en el endotelio lleva a
un proceso de vasoconstricción e hipertensión,
sugiriendo la importancia de la vasodilatación
dependiente de óxido nítrico en la regulación de
la presión arterial y el flujo sanguíneo.
Dr. P. Aranda
dad beta-1 muy superior al resto de los betabloqueantes cardioselectivos existentes, como bisoprolol, metoprolol y atenolol. Esta cardioselectividad hace que el fármaco sea mucho más seguro y mejor tolerado por los pacientes, lo que
resulta especialmente significativo en el caso de
la hipertensión, ya que la mayoría de los abandonos terapéuticos se debe a la aparición de
efectos adversos asociados al tratamiento.
Actualmente, se sabe que la mayoría de los efectos secundarios de los betabloqueantes está ligado al bloqueo de los receptores beta-2; sólo la
bradicardia y la acción inotrópica negativa son
producto del bloqueo simultáneo de los receptores beta-1 y
beta-2. Así, se entiende el
buen perfil de seguridad de
nebivolol; además, se debe
tener en cuenta que la reducción de la frecuencia cardíaca
que produce es inferior a la
que se induce con otros betabloqueantes de referencia,
como atenolol, lo que evita
también importantes consecuencias negativas al paciente.
Este efecto tiene una importancia especial en pacientes
–¿Tiene previsto seguir investigando las
propiedades de este fármaco?
–Como ya he comentado, creo que sus propiedades son muy sugerentes y todavía hay muchos
efectos que no conocemos bien. Por eso, estoy
convencido de que este campo de investigación
es muy fructífero, y pretendo seguir trabajando
en él. Me entusiasma esta idea. Ahora, por ejemplo, el reto es tratar de averiguar el efecto cardiovascular concreto que se deriva de la administración prolongada de este fármaco.
Unidad de Hipertensión. Hospital «Carlos Haya». Málaga
«Nebivolol posee una
acción vasodilatadora
mediada por óxido nítrico
y una selectividad beta-1
muy superior al resto
de los betabloqueantes
cardioselectivos»
–Las expectativas que ha
despertado nebivolol, ¿se
corresponden con unos resultados clínicos satisfactorios?
–Sí. Nebivolol es un fármaco
que se ha introducido recientemente en la farmacopea
española, presentando diferencias sustanciales con el resto.
Una de las diferencias trascendentales que lo separan del
resto de antihipertensivos es
que tiene dos isómeros (el dnebivolol y el l-nebivolol): el
isómero d posee una selectivi17
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
habitual, la mayoría de los enfermos hipertensos
presenta una resistencia vascular periférica elevada y un gasto cardíaco normal o bajo. El paradigma de esta situación es el enfermo anciano.
con cardiopatía isquémica asociada a situaciones
de esfuerzo.
–Usted hablaba de otra ventaja potencial de
nebivolol...
–El otro beneficio clave que reporta su uso tiene
que ver con su destacado efecto vasodilatador.
Sus dos isómeros presentan una acción vasodilatadora mediada por óxido nítrico. En definitiva,
creo que nebivolol ha revolucionado el panorama actual del tratamiento de la enfermedad
hipertensiva con fármacos betabloqueantes, ya
que posee una selectividad beta-1 muy superior
al resto de los betabloqueantes cardioselectivos y
una acción vasodilatadora mediada por óxido
nítrico. Realmente, se podría decir que nebivolol
ha creado un nuevo grupo terapéutico en el arsenal antihipertensivo como vasodilatador mediado
por óxido nítrico.
–Entonces, y según el estudio de nebivolol que
ha realizado en pacientes ancianos, ¿considera que nebivolol puede ser de elección en los
hipertensos ancianos?
–Hasta su aparición, todos los betabloqueantes
clásicos elevaban la resistencia vascular periférica y reducían significativamente el gasto; en
cambio, nebivolol reduce la resistencia y modifica moderamente el gasto, de manera que es más
adecuado para el perfil hemodinámico del hipertenso, sobre todo, en el caso de los ancianos. Si
unimos su mejor tolerabilidad, en comparación
con otros antihipertensivos, parece claro que
nebivolol debe estar en la vanguardia del tratamiento antihipertensivo.
–Pero, en realidad, ¿cuál es la implicación
práctica que se deriva de estos efectos particulares de nebivolol?
–Estos dos efectos diferenciales de nebivolol le
permiten adaptarse mejor al perfil hemodinámico de la mayoría de los pacientes hipertensos.
Como se ha corroborado en la práctica clínica
–¿Considera, pues, que nebivolol se acerca al
perfil de antihipertensivo ideal?
–Sí. Este fármaco abre una nueva puerta en el
tratamiento de la hipertensión, pudiendo ser considerado como agente de primera elección en la
mayoría de los enfermos hipertensos.
Dr. V. Lahera
arterial y de otras alteraciones orgánicas
importantes?
–Como ya han demostrado diversos estudios, es
evidente que la disfunción endotelial está íntimamente relacionada con la aparición de hipertensión
arterial y es la primera alteración que da lugar al
desarrollo de aterosclerosis, induciendo un aumento de enfermedad cardiovascular y de morbimortalidad cardiovascular. En pacientes hipertensos y en
modelos experimentales de hipertensión se ha conseguido corroborar que existe una acentuada disfunción endotelial, que participa en la génesis de
este síndrome. Ahora el problema es poder conocer mejor los posibles mecanismos que subyacen
o están relacionados con esa disfunción endotelial.
En concreto, actualmente hay dos mecanismos de
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina.
Universidad Complutense. Madrid
«Nebivolol actúa de
forma eficaz y completa
frente a la disfunción
endotelial, ya que eleva
el óxido nítrico y podría
tener significativos
efectos antioxidantes»
–¿Hasta qué punto la disfunción endotelial
está implicada en la génesis de la hipertensión
18
V Reunión Nacional de la SEH-LELHA
acción fundamentales. Por un lado, se aprecia una
falta de disponibilidad de óxido nítrico; por otro,
existe un aumento de estrés oxidativo, que viene
motivado especialmente por una elevación en la
producción de anión superóxido que, a su vez, da
lugar a una inactivación de óxido nítrico.
papel como vasodilatador, potenciando la presencia de óxido nítrico.
–¿Qué traslación clínica pueden tener estas
propiedades potenciales y particulares de
nebivolol?
–Las implicaciones prácticas de estas propiedades
de nebivolol son muchas y muy positivas. De
hecho, se sabe que todos los fármacos antihipertensivos que además de bajar la presión arterial puedan mejorar la disfunción endotelial –la
principal causa de desarrollo
de la enfermedad aterosclerótica–, el remodelado vascular y
proteger los órganos diana van
a resultar muy beneficiosos en
la práctica clínica diaria.
–¿Existen actualmente alternativas de
tratamiento útiles que ayuden a mejorar la
disfunción endotelial en la hipertensión?
–Los IECA, las estatinas, algún ARA II y determinados antagonistas del calcio
han demostrado que pueden
mejorar y revertir la disfunción
endotelial, pero, sin duda, los
resultados más prometedores
se están obteniendo con nebivolol. Este nuevo fármaco, que
tiene un mecanismo de acción
dual, ha demostrado, tanto en
estudios experimentales como
en humanos, que estimula la
producción de óxido nítrico en
diferentes lechos vasculares,
potencia la relajación dependiente de óxido nítrico y, además, puede tener efectos antioxidantes. Por otro lado, ejerce una acción bloqueante beta-1 altamente selectiva. Por tanto, la
aparición de nebivolol supone un cambio trascendental respecto a los betabloqueantes comercializados previamente, ya que ha mostrado unas propiedades absolutamente diferenciadas.
–¿Considera que nebivolol
tiene, entonces, la capacidad
añadida de proteger los
órganos diana?
–Sí. Todos tenemos ya claro
que el aumento de óxido nítrico y la disminución del estrés
oxidativo se asocia a una eficaz
protección de los órganos
diana, que se ha convertido ya en un objetivo prioritario en el tratamiento de la hipertensión arterial.
–¿Cree que nebivolol abre nuevas expectativas
en el tratamiento de la hipertensión arterial?
–Por supuesto. No debemos olvidar que se trata
de un fármaco con unas potencialidades muy
significativas y unas propiedades diferenciadas
del resto de betabloqueantes, mejorando sensiblemente la disfunción endotelial que aparece en
el paciente hipertenso.
–Por lo que comenta, entonces, parece claro
que nebivolol actúa eficazmente sobre el
doble mecanismo de producción de la
disfunción endotelial.
–Así es. De ahí, el interés que ha despertado esta
innovadora molécula. Nebivolol actúa de forma
eficaz y completa frente a la disfunción endotelial, ya que eleva el óxido nítrico y puede tener
significativos efectos antioxidantes. Con todo, en
estos momentos lo que mejor se ha estudiado del
fármaco, y lo que llama más la atención, es su
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Lobivon®
Nebivolol (clorhidrato)
NOMBRE DEL MEDICAMENTO. LOBIVON 5 mg comprimidos. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene: Nebivolol (DCI),
clorhidrato 5,45 mg equivalentes a 5 mg de nebivolol. Excipientes: Polisorbato 80, metilhidroxipropilcelulosa (E-464), lactosa monohidrato, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina (E-460), sílice coloidal anhidra, estearato magnésico. DATOS CLINICOS. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la
hipertensión esencial. Posología y forma de administración. Adultos: La dosis es un comprimido (5 mg) al día, preferentemente a la misma hora del día. Los comprimidos pueden tomarse durante las comidas. El efecto de descenso de la presión arterial es evidente despues de 1-2 semanas de tratamiento. En algunos casos,
el efecto óptimo se alcanza después de 4 semanas. Combinación con otros agentes antihipertensivos: Los beta-bloqueantes pueden utilizarse solos o concomitantemente con otros agentes antihipertensivos. Hasta la fecha, un efecto antihipertensivo adicional se ha observado sólo combinando LOBIVON 5 mg con hidroclorotiazida 12,5-25 mg. Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es 2,5 mg al día. Si es necesario, la dosis
puede incrementarse a 5 mg. Pacientes con insuficiencia hepática: Los datos en pacientes con insuficiencia hepática o función hepática alterada son limitados. Por
consiguiente, la administración de LOBIVON en estos pacientes está contraindicada. Ancianos: En pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial recomendada es
de 2,5 mg al día. Si es necesario, la dosis puede ser incrementada a 5 mg. Sin embargo, dada la limitada experiencia con pacientes mayores de 75 años, en estos
pacientes la administración se debe realizar con precaución y se deben monitorizar de forma continuada. Niños: No se han realizado estudios en niños. Por consiguiente no se recomienda el uso en niños. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a LOBIVON. Insuficiencia hepática o función hepática alterada. Embarazo y
lactancia. Los antagonistas beta-adrenérgicos están contraindicados en: Shock cardiogénico; insuficiencia cardíaca no controlada; enfermedad del seno, incluyendo
bloqueo seno-atrial; bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado; historial de broncoespasmo y asma bronquial; feocromocitoma no tratado; acidosis metabólica; bradicardia (ritmo cardíaco inferior a 50 latidos/minuto); hipotensión; alteraciones graves de la circulación periférica. Advertencias y precauciones especiales de empleo.
Las siguientes advertencias y precauciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general. Anestesia: El bloqueo beta continuado reduce el riesgo
de arritmias durante la inducción y la intubación. Si se interrumpe el bloqueo beta en la preparación de la cirugía, se deberá discontinuar el antagonista beta-adrenérgico al menos 24 horas antes. Se debe tener precaución con el uso de ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica, tales como ciclopropano, éter o tricloroetileno. El paciente puede ser protegido frente a reacciones vagales mediante administración intravenosa de atropina. Cardiovascular: En general, los antagonistas beta-adrenérgicos no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que su estado esté estabilizado. En
pacientes con cardiopatía isquémica, el tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicos debe ser discontinuado gradualmente, p. ej. sobre 1-2 semanas. Si es necesario, la terapia de sustitución debe iniciarse al mismo tiempo, para prevenir la exacerbación de la angina pectoris. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden inducir bradicardia: si el pulso desciende por debajo de 50-55 latidos/minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas que sugieren una bradicardia, se debe
reducir la dosis. Los antagonistas beta-adrenérgicos deben emplearse con precaución: en pacientes con alteraciones de la circulación periférica (síndrome o enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse un agravamiento de estas alteraciones; en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado, debido al efecto negativo de los beta-bloqueantes en el tiempo de conducción; en pacientes con angina de Prinzmetal debido a vasoconstricción arterial coronaria mediada por el receptor alfa: los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el número y la duración de los ataques de angina. Metabólico/Endocrino:
LOBIVON no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. De todos modos, se debe tener precaución en pacientes diabéticos, ya que nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en el
hipertiroidismo. Una supresión brusca de la medicación puede intensificar los síntomas. Respiratorio: En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
los antagonistas beta-adrenérgicos deben utilizarse con precaución ya que se puede agravar la broncoconstricción. Otros: Los pacientes con historia de psoriasis
deberán tomar antagonistas beta-adrenérgicos solamente después de una consideración detallada. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a alergenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Las siguientes interacciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general: Antagonistas del calcio: Se debe tener precaución cuando se administran antagonistas
beta-adrenérgicos con antagonistas del calcio de tipo verapamilo o diltiazem, debido a su influencia negativa sobre la contractilidad y la conducción atrio-ventricular.
El verapamilo intravenoso está contraindicado en pacientes en tratamiento con LOBIVON. Antiarrítmicos: Se debe tener precaución cuando se administran antagonistas beta-adrenérgicos en asociación con fármacos antiarrítmicos de Clase I y amiodarona, ya que su efecto sobre el tiempo de conducción atrial y su efecto inotrópico negativo pueden ser potenciados. Clonidina: Los antagonistas beta-adrenérgicos incrementan el riesgo de hipertensión de rebote después del abandono súbito
de un tratamiento crónico con clonidina. Digital: Los glucósidos digitálicos asociados con antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el tiempo de conducción atrio-ventricular. Los estudios clínicos con nebivolol no mostraron ninguna evidencia clínica de interacción. Nebivolol no influye sobre la cinética de la digoxina.
Insulina y fármacos antidiabéticos orales: Aunque LOBIVON no afecta los niveles de glucosa, pueden enmascararse ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones, taquicardia). Anestésicos: El uso concomitante de antagonistas beta-adrenérgicos y anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja e incrementar el riesgo de
hipotensión. El anestesista debe ser informado cuando el paciente esté tomando LOBIVON. Otros: El uso concomitante de AINEs no afectó la acción hipotensora
de LOBIVON. La administración conjunta de cimetidina incrementó los niveles plasmáticos de nebivolol, sin modificar su efecto clínico. La administración conjunta de
ranitidina no afectó la farmacocinética de nebivolol. Dado que LOBIVON puede tomarse con las comidas, y los antiácidos entre comidas, ambos tratamientos pueden co-prescribirse. Combinando nebivolol con nicardipina se incrementaron ligeramente los niveles en plasma de ambos fármacos, sin modificar el efecto clínico.
La administración junto con alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afectó la farmacocinética de nebivolol. Nebivolol no tuvo efecto sobre la farmacocinética y la
farmacodinamia de la warfarina. Los agentes simpaticomiméticos pueden contrarrestar el efecto de los antagonistas beta-adrenérgicos. Los agentes beta-adrenérgicos pueden no oponerse a la acción alfa-adrenérgica de ciertos agentes simpaticomiméticos con ambos efectos tanto alfa como beta-adrenérgicos (riesgo de hipertensión, bradicardia severa y bloqueo cardíaco). La administración concomitante de antidepresivos tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas puede incrementar el
efecto hipotensor. Dado que el metabolismo de nebivolol implica a la isoenzima CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores de la recaptación de serotonina u otros compuestos metabolizados principalmente por esta vía, puede hacer que metabolizadores extensivos parezcan metabolizadores deficientes.
Embarazo y lactancia. Uso en el embarazo: No existen datos suficientes sobre el uso de LOBIVON durante la gestación humana para determinar su potencial peligrosidad. Los estudios en animales no han mostrado ningún indicio de efectos nocivos, aparte de lo basado en sus propiedades farmacológicas. Los beta-bloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo cual puede producir muerte fetal intrauterina, inmadurez y parto prematuro. Además pueden producirse efectos adversos
(p. ej., hipoglucemia y bradicardia) en el feto y el neonato. Existe un riesgo incrementado de complicaciones cardíacas y pulmonares en el neonato en período postnatal. Por lo tanto, LOBIVON no debe usarse durante el embarazo. Uso durante la lactancia: La mayoría de los beta-bloqueantes, particularmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos, pasan a la leche materna en grado variable. Ya que no se conoce si nebivolol se excreta por la leche humana,
está contraindicada la administración de LOBIVON durante la lactancia. Estudios en animales han demostrado que nebivolol se excreta por la leche materna. Efectos
sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. No hay estudios de los efectos de LOBIVON sobre la capacidad de conducir. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que LOBIVON no afecta la función psicomotora. Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, los pacientes deben tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos y fatiga. Reacciones adversas. La mayoría de efectos son de leves a moderados. Los efectos secundarios más frecuentes (con una incidencia del 1-10%) son dolor de cabeza, mareos, cansancio y parestesia. Otros efectos adversos observados al menos en el 1%
de los pacientes son: diarrea, estreñimiento, náuseas, disnea y edema. Los efectos adversos típicos de los antagonistas beta-adrenérgicos, observados en menos del
1% de los pacientes tratados con LOBIVON son: bradicardia, ralentización de la conducción AV/bloqueo AV, hipotensión, insuficiencia cardíaca, (incremento de) claudicación intermitente, visión alterada, impotencia, depresión, pesadillas, dispepsia, flatulencia, vómitos, broncoespasmo, rash. Los siguientes efectos adversos se
han observado también con algunos antagonistas beta-adrenérgicos: alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías/cianóticas, fenómeno de Raynaud, sequedad de ojos y toxicidad óculo-mucocutánea de tipo practolol. Sobredosificación. No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación con LOBIVON.
Síntomas: Los síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo e insuficiencia cardíaca aguda. Tratamiento: En
el caso de sobredosificación o en caso de hipersensibilidad, el paciente debe mantenerse bajo estricta supervisión y ser tratado en una unidad de cuidados intensivos. Los niveles de glucosa en sangre deben comprobarse. La absorción de cualquier residuo del fármaco todavía presente en el tracto gastrointestinal debe evitarse
mediante lavado gástrico, administración de carbón activado y un laxante. Puede requerirse respiración artificial. La bradicardia o reacciones vagales importantes
deben tratarse por administración de atropina o metilatropina. La hipotensión y el shock deben tratarse con plasma/substitutos del plasma, y si es necesario, catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarrestarse por administración intravenosa lenta de clorhidrato de isoprenalina, empezando con una dosis de aproximadamente 5 µg/min, o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5 µg/min, hasta que se haya obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, puede combinarse isoprenalina con dopamina. Si esto no produce el efecto deseado, puede considerarse la administración intravenosa de 50-100 µg/kg de glucagón. Si es
necesario, la inyección puede repetirse dentro de una hora, para continuar –si es necesario– con una infusión i.v. de glucagón 70 µg/kg/h. En casos extremos de
bradicardia resistente al tratamiento, puede implantarse un marcapasos. DATOS FARMACEUTICOS. Incompatibilidades. No aplicable. Instrucciones de uso/manipulación. Ninguna a destacar. PRESENTACION Y PVP. Envase con 28 comprimidos. PVP IVA4-MR: 2.916 pts. Con receta médica. Financiado por el Sistema
Nacional de Salud con aportación reducida.
NOMBRE y DIRECCION PERMANENTE O RAZON SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION: MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG,
S.A. 15 Boulevard Roosevelt L-2450-Luxemburgo «bajo licencia de Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgica». Comercializado en España por: LABORATORIOS
MENARINI, S.A. Alfonso XII, 587 - Badalona (Barcelona) - España. FECHA DE REVISION (PARCIAL) DEL TEXTO: 3 de abril de 1996.