VASODILATACIÓN MEDIADA POR ÓXIDO NÍTRICO V Reunión Nacional de la Sociedad Española de HipertensiónLiga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial Madrid, 7-10 Marzo 2000 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA Nebivolol, óxido nítrico e hipertensión En el transcurso de la V Reunión Nacional de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial, que se celebró del 7 al 10 de marzo en Madrid, tuvo lugar un simposio satélite, patrocinado por Laboratorios Menarini, en el que se revisaron las propiedades farmacológicas y el potencial terapéutico de un innovador antihipertensivo: nebivolol. La reunión, que estuvo moderada por M. Luque Otero, de la Unidad de Hipertensión del Hospital Clínico «San Carlos» (Madrid) y L.M. Ruilope, de la M. Luque Otero Unidad de Hipertensión del Hospital Universitario «Doce de Octubre» (Madrid), sirvió para conocer mejor la relación entre óxido nítrico (NO) e hipertensión arterial (HTA). La investigación del óxido nítrico se ha convertido en uno de los campos más fructíferos de la medicina, constituyendo un punto fundamental en el tratamiento de determinadas enfermedades cardiovasculares y en el diseño de nuevas terapias farmacológicas. Desde hace algunos años se sabe que el NO es sintetizado en las células endoteliales y que explica las acciones del previamente denominado factor de relajación derivado del endotelio. Los últimos estudios experimentales han comprobado que la falta de NO como producto de la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) endotelial conduce a un proceso de vasoconstricción e hipertensión, sugiriéndose la importancia de la vasodilatación dependiente de óxido nítrico en la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo. Con todo, el NO no sólo es un excelente vasodilatador, sino también un buen inhibidor de la agregación plaquetaria, de la proliferación de las células del músculo liso de la pared vascular y de la activación de las células blancas. De ahí la importancia actual de la utilización de fármacos antihipertensivos que actúen modificando eficazmente la biodisponibilidad de este gas. En la actualidad, los antihipertensivos betabloqueantes constituyen un tratamiento bien establecido para la hipertensión esencial, recomendado como terapia de primera elección. Sin embargo, presentan algunos inconvenientes que condicionan y limitan su 1 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA utilización en la práctica clínica diaria. Nebivolol posee unas peculiaridades farmacológicas que lo distinguen del resto de los betabloqueantes, lo que constituye un avance revolucionario en el tratamiento de la HTA. Nebivolol combina, según el Dr. M. Dawes, una acción vasodilatadora prioritaria mediada por la liberación de óxido nítrico en el endotelio con una acción betabloqueante altamente cardioselectiva. Su seguridad y tolerabilidad son ejemplares –similar a placebo–. En modelos de hipertensión experimental y en pacientes hipertensos se ha confirmado que su administración en una dosis única diaria se asocia a un adecuado efecto antihipertensivo durante 24 horas. La administración del fármaco se puede realizar sin problemas en pacientes ancianos y en los que presentan enfer- L.M. Ruilope medad renal. Nebivolol ejerce un destacado efecto vasodilatador y es capaz de corregir la hipertro- fia ventricular izquierda y mejorar la distensibilidad de las grandes arterias. Además, su capacidad adicional para mantener y mejorar la función endotelial en las arterias es una peculiaridad única, que puede tener importantes implicaciones terapéuticas futuras. Según indicó el Dr. Luque Otero, «resulta fundamental conocer mejor el papel del endotelio, sobre todo como productor de óxido nítrico». También es importante conocer cómo el NO establece una relación trascendental con la vasodilatación. «En este contexto, es decisiva la aparición de un fármaco como nebivolol, que tiene la cualidad de revertir la disfunción endotelial y ejercer un potente efecto vasodilatador.» De dicho antihipertensivo, aclaró que se diferencia totalmente del resto de los betabloqueantes y «representa una nueva forma de tratar con éxito el problema de la hipertensión». 2 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA Vasodilatación mediada por óxido nítrico En menos de una década, la hipertensión ha mente, precede al proceso aterosclerótico y pasado de ser un trastorno escasamente da lugar a su aparición. Entre las funciones conocido y de dudosa relevancia clínica a del endotelio destaca la regulación del tono convertirse en una vascular, la inhibición enfermedad que desde la actividad plaEquilibrio pierta el interés quetaria, el mantenicoagulaciónfibrinólisis masivo de médicos miento del equilibrio generales y especiaentre la trombólisis y Regulación Regulación listas, y que se asocia la fibrinólisis, y la células Endotelio tono vascular inflamatorias a un significativo regulación de las incremento en la células inflamatorias morbimortalidad car(figura 1). La conserInhibición agregación plaquetaria diovascular. En convación de la función sonancia con esta endotelial se ha erigivertiginosa variación Figura 1. Función endotelial do en uno de los en la concepción objetivos fundamenmédica y social de la hipertensión se ha tales para prevenir o controlar el desarrollo producido un progreso imparable en el arsede aterosclerosis y constituye una diana teranal farmacológico. Sin duda, nebivolol péutica esencial para inhibir el desarrollo de supone uno de los avances farmacológicos lesiones aterosleróticas; de ahí, la importanmás importantes que se han introducido en cia que tiene la instauración de hábitos de los últimos años en el tratamiento de la vida saludables y el uso de determinados fárhipertensión, ya que, entre otras cosas, abre macos. Y es que ya se cuenta con las bases nuevas posibilidades de utilización de un científicas suficientes y los recursos terapéubetabloqueante en una amplia variedad de ticos adecuados para garantizar una correcta pacientes hipertensos. protección del endotelio. Nebivolol es la última, y una de las más prometedoras, alternativas farmacológicas Endotelio para mejorar la función endotelial, según La asociación entre hipertensión arterial y reconoció V. Lahera, del Departamento de disfunción endotelial es directa, ya que el Fisiología de la Facultad de Medicina de la aumento de la presión arterial se asocia, en UCM (Madrid). «Este peculiar betabloqueanmuchos casos, a una alteración de la función te, que presenta una serie de características endotelial con importantes implicaciones clíque enlazan más con otros fármacos eficaces nicas. La disfunción endotelial desempeña un en la disfunción endotelial que con los betapapel fundamental en la génesis de la aterosbloqueantes clásicos, ofrece nuevas esperanclerosis, porque, como se demostró recientezas en el control del endotelio.» 3 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA El endotelio es productor de toda una serie vada; o cuando existen concentraciones inadede factores vasoactivos, siendo el óxido nítrico cuadas de LDL oxidada o diabetes. En estas el agente más conocido, aunque también desta- situaciones, la célula se altera, perdiendo su can la prostaciclina, el factor hiperpolarizante función homeostática; de manera que aumenta y determinados agentes vasoconstrictores como la permeabilidad de macromoléculas y microel tromboxano. Igualmente, el endotelio es el proteínas, predomina el tono vasoconstrictor, encargado de producir especies reactivas de incrementa la agregación plaquetaria, se eleva oxígeno, factores que promueven el crecimienel crecimiento de las células del músculo liso to de las células musculares lisas y fibroblastos, vascular y aumenta la adhesión de leucocitos. moléculas de adhesión de monocitos y factoTodos estos efectos, derivados de la disfunres que regulan la coagulación y la fibrinólisis. ción endotelial, están involucrados en el ini«Esta multiplicidad de cio y desarrollo de la funciones del endoteenfermedad aterosclelio revela su trascenrótica. Del mismo dental papel regulador modo, y según recoren el organismo dó el Dr. Lahera, Hipertensión Aterosclerosis humano», afirmó el «parece claro que facponente. tores como la HTA, la En condiciones diabetes, la dislipemia NO normales, la célula o el tabaquismo induSuperóxidos endotelial se considecen disfunción endora la principal célula telial, que dará lugar a Disfunción homeostática porque aterosclerosis. El iniendotelial Dislipemia regula la permeabilicio del proceso ateTabaquismo dad de macromolécurosclerótico supondrá Diabetes las y de microproteíuna elevación del nas, evitando su pene- Figura 2. Disfunción endotelial riesgo de la enfermetración en la pared dad cardiovascular y vascular. Además, de la morbimortalimantiene el equilibrio dad». Por ello, y «El primer paso para evitar el entre vasodilatación y según añadió, «el priaumento de la morbimortalidad vasoconstricción, conmer paso para evitar cardiovascular pasa por trola la agregación el aumento de la morcontrolar y revertir la plaquetaria, es capaz bimortalidad cardiodisfunción endotelial» de modular la adhevascular pasa por consión de leucocitos y trolar y revertir la dis(V. Lahera) también consigue función endotelial». regular el crecimiento Recientemente se y la muerte celular programada de las células han publicado tres trabajos que confirman que musculares lisas. la disfunción endotelial es un excelente preLa alteración o disfunción de la célula dictor de episodios cardíacos. En estos estuendotelial variará sensiblemente su actividad dios de larga duración se analizó la función (figura 2). Esta reacción se produce cuando se endotelial midiendo la dilatación mediada por encuentra en un ambiente inadecuado como flujo después de la infusión de acetilcolina en en el caso de soportar una presión arterial elela arterial braquial o en las coronarias. Se 4 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA corroboró la asociación entre una significativa diente, ya que cuanto más tiempo estaba alteración de la función endotelial y el increinhibida la enzima, más ascendía la presión mento de la tasa de angina, de infarto agudo arterial. Tratando de profundizar en el origen de miocardio, de angioplastia coronaria transvascular de este fenómeno, se evaluó la reacluminal percutánea (PTCA), de bypass y, en tividad vascular en lechos mesentéricos pergeneral, una elevación de episodios cardíacos fundidos, sugiriéndose que una gran parte de severos. Estos resultados revelan que la disla hipertensión inducida por el déficit de NO función endotelial no sólo sirve para predecir se origina por la sobreproducción de dos el desarrollo de enfermedad cardiovascular, vasoconstrictores, la angiotensina II y la sino también su riesgo de morbimortalidad. noradrenalina. Para resumir las principales evidencias que Con objeto de simplificar estos conceptos, relacionan la disfunel Dr. Lahera afirmó ción endotelial con la que «la disfunción «La disfunción endotelial se puede hipertensión, el Dr. endotelial se puede definir como un desequilibrio entre Lahera revisó los definir como un desefactores vasodilatadores y resultados obtenidos quilibrio entre factovasoconstrictores» en diversos estudios, res vasodilatadores en los que se demues–fundamentalmente (V. Lahera) tra, por ejemplo, que óxido nítrico– y vasola administración de constrictores –como acetilcolina en la arteangiotensina II, tromria braquial produce un incremento del flujo boxano o endotelina-1–, siendo en este caso sanguíneo menor en los pacientes hipertensos más elevada la presencia de factores vasoque en los normotensos. Otro estudio, en el constrictores». que se administraba también acetilcolina, Pero la relación entre óxido nítrico e hiperreveló que las coronarias de los pacientes tensión no es unidireccional, son dos factores hipertensos experimentaban una peor vasodique interactúan entre sí. Existen evidencias de latación. La conclusión que se extrae de éstos que una disminución de NO puede conducir al y otros ensayos es que en los pacientes con desarrollo de hipertensión, pero también hipertensión arterial existe una mala relajación muchos datos ponen de relieve que la hiperdependiente del endotelio; de ahí, la creciente tensión produce un descenso acusado de óxido importancia que se está concediendo al óxido nítrico. nítrico. Otro de los aspectos analizados por el Asimismo, hace algunos años pudo componente fue la posible implicación del exceso probarse que una disminución de óxido nítride oxidación en la génesis de la HTA, aseguco podía ser responsable del desarrollo de rando que «existe una elevación del estrés oxihipertensión arterial. El primer estudio que dativo en la hipertensión arterial. Este hecho reveló cómo la inhibición de la síntesis de conduce a un desequilibrio entre la disponibiNO causaba una elevación sostenida de la lidad de óxido nítrico y el anión superóxido, presión arterial fue realizado por el profesor uno de los radicales de oxígeno más importanSalvador Moncada, efecto que se revertía con tes. El anión superóxido se combina con gran la administración de un sustrato de la óxido afinidad con el óxido nítrico dando lugar al nítrico sintetasa. Posteriormente, se ha podiperoxinitrito, un compuesto con destacada do demostrar que el aumento de presión artecapacidad oxidante y uno de los principales rial en estos casos era dosis- y tiempo-depen- responsables de la peroxidación lipídica. 5 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA Además, posee una gran capacidad para dañar do y la disminución de la disponibilidad de el ADN celular, así también puede disociarse NO por formación de peroxinitrito. Además, y producir otra especie reactiva, el anión diversos datos indican cómo en algunos terrihidroxilo. A su vez, este radical participa en la torios vasculares puede haber un aumento de nitración de proteínas». Según añadió el espetromboxano, que antagonizaría los efectos cialista de la Complutense, «existen suficienvasorrelajantes del óxido nítrico. También tes evidencias experimentales que indican un existen algunas evidencias que sugieren la aumento de NADH/NADPH oxidasa y de posible implicación de la endotelina en todo xantina oxidasa en la hipertensión, lo que exa- este proceso». cerba la presencia de superóxido y reduce la Gracias a este mejor conocimiento etiopatodisponibilidad de óxido nítrico. Por otra parte, génico de la disfunción endotelial se ha podido se sabe que a partir mejorar sensiblemente del anión superóxido el tratamiento de este Disfunción endotelial puede generarse peróproblema, confirmánxido de hidrógeno por dose en diversos estula superóxido dismudios que determinados tasa, otra vía adicional antihipertensivos puede producir anión den mejorar significahidroxilo». tivamente el control Vasoconstricción Vasodilatación Un reciente estudio del endotelio. En este publicado por el caso, el tratamiento Terapia antihipertensiva grupo de trabajo del antihipertensivo es Dr. Javier Díez ha capaz de normalizar la puesto de manifiesto funcionalidad del que en las ratas endotelio, restablecienespontáneamente do el equilibrio entre hipertensas existe un los factores vasodilataFigura 3. Normalización de la función endotelial aumento de la expredores y los vasoconssión de una de las trictores (figura 3). Por subunidades de la «Los principales factores que median eso, no es de extrañar, NADH/NADPH oxicomo comentó el Dr. la disfunción endotelial dasa –p22 phox–, lo Lahera, «que los fáren la hipertensión son el aumento que respalda la teoría de la producción de anión superóxido macos que actúan de que un aumento de y la disminución de la disponibilidad satisfactoriamente anión superóxido sobre la angiotensina de óxido nítrico por formación puede ser responsable II puedan mejorar la de peroxinitrito» de la baja disponibilidisfunción endotelial». dad de óxido nítrico Hasta hace poco (V. Lahera) que se registra en la tiempo, los inhibidohipertensión arterial. res de la enzima conResumiendo el estado del conocimiento vertidora de la angiotensina (IECA), los antacientífico en este campo, el Dr. Lahera subragonistas de los receptores de la angiotensina yó que «los principales factores que median la (ARA II), algunos antagonistas de los canales disfunción endotelial en la hipertensión son el de calcio y las estatinas eran los únicos fármaaumento de la producción de anión superóxicos que habían demostrado un efecto benefi6 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA cioso sobre la disfunción endotelial. Sin Por otro lado, también existen datos biblioembargo, según el Dr. Lahera, «en estos gráficos que apuntan a que el efecto antiprolimomentos también puede considerarse que ferativo de nebivolol en el músculo liso de la nebivolol puede revertir la disfunción endotearteria coronaria humana está mediado por la lial. Desde hace ya algunos años está disponimayor disponibilidad de NO. Por último, el ble este innovador fármaco que ha revolucioponente mostró los resultados de otro estudio nado el campo de los antihipertensivos y de del que se desprende que, realmente, nebivolos betabloqueantes, ya que añade propiedades lol actúa positivamente sobre especies reactihasta ahora inexistentes en este grupo de com- vas de oxígeno –en concreto, sobre los radipuestos. Lo cierto es que nebivolol es algo cales de hidroxilo–. más que un betabloqueante». Sintetizando las evidencias recogidas en Nebivolol potencia estos ensayos, el Dr. la presencia de óxido Lahera comentó que «Nebivolol potencia la producción nítrico, aumentando «nebivolol potencia la y presencia de óxido nítrico y puede sensiblemente su disproducción y presentener una destacada acción ponibilidad. En un cia de óxido nítrico y, antioxidante disminuyendo la presencia además, puede tener estudio experimental presentado por el Dr. una destacada acción de radicales libres de oxígeno» Lahera se analizó el antioxidante disminu(V. Lahera) efecto de este fármaco yendo la presencia de sobre la presión de radicales libres de perfusión renal en el oxígeno». riñón aislado de rata y se encontró que conPor todos estos motivos, concluyó el Dr. centraciones crecientes de nebivolol se asoLahera, «ahora mismo podemos disponer de cian a disminuciones de la presión de perfuuna alternativa terapéutica más para actuar efisión, es decir, ocasionan vasodilatación renal. cazmente frente a las enfermedades asociadas Cuando en el mismo estudio se produjo un a la presencia de factores vasoconstrictores, bloqueo del óxido nítrico, se inhibió el efecto como la diabetes, la HTA, la hipercolesterolepositivo de nebivolol, lo que viene a confirmar mia y el tabaquismo, pudiendo reducirse de que la vasodilatación inducida por éste depenesta manera el riesgo de padecer enfermedad de en gran parte del óxido nítrico. Igualmente, aterosclerótica. Con el uso de nebivolol se se evidenció que la perfusión del riñón con un puede contrarrestar el efecto negativo que se inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), enzideriva de una menor disposición de óxido ma implicada en la degradación del GMPc, nítrico o una sobrexpresión de factores como amplía el efecto de nebivolol. la endotelina-1, la angiotensina II, el tromboSegún un estudio reciente, la dilatación de xano o el superóxido». la arteria coronaria de perro inducida por ADP puede ser potenciada por este fármaco. Asimismo, estos resultados positivos se repiten Ámbito terapéutico P. Aranda, de la Unidad de Hipertensión del en estudios realizados en arterias coronarias humanas en los que se comprobó un incremen- Hospital «Carlos Haya» (Málaga), presentó los principales resultados clínicos obtenidos to del 80% en la formación de nitratos. Estos con nebivolol, y que confirman las hipótesis resultados demuestran la asociación entre la iniciales sobre sus particulares beneficios en el administración de nebivolol y el importante tratamiento de los pacientes hipertensos. aumento en la formación de óxido nítrico. 7 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA «Los betabloqueantes –insistió el Dr. A pesar de estas limitaciones, el experto Aranda– han sido propuestos desde hace andaluz expuso una serie de razones básicas mucho tiempo como fármacos de primera que justifican la utilización de estos fármacos elección en el tratamiento de la hipertensión.» como antihipertensivos (figura 4). «Por un Incluso, en las recientes recomendaciones lado, reducen de forma consistente y significaterapéuticas internacionales, respaldadas por tiva la morbimortalidad cardiovascular, como el documento de consenso del VI Joint evidencian estudios prospectivos llevados a National Committee, se expresa todavía la cabo en pacientes hipertensos. Por otro, se necesidad de utilizar estos agentes como teradebe tener en cuenta que existe una elevada pia de primera elección. morbimortalidad cardiovascular en los hiperCon todo, y según se observa en tensos, que surge de una mayor incidencia de estudios como el cardiopatía isquémica, CONTROLPRES o el arritmias e insuficienMorbimortalidad cardiovascular COMPAS, el empleo cia cardíaca. En este de estos antihipertensentido, se ha demossivos en España sigue trado que los betabloMortalidad postinfarto agudo siendo escaso, no supequeantes reducen de miocardio e insuficiencia rando la tasa del 10%. aproximadamente un cardíaca grado II-IV (NYHA) Este dato contrasta con 25% la tasa de mortael uso mayoritario que lidad post-infarto Útiles en terapia de combinación se hace de estos fáragudo de miocardio y con diuréticos, alfabloqueantes, macos en países muy IECA, ARA II o dihidropiridinas la mortalidad en insudesarrollados como el ficiencia cardíaca resto de Europa o grado II-IV de la Figura 4. Ventajas terapéuticas de los betabloqueantes EE.UU. Las razones NYHA. Por otra que explican la escasa parte, la clara correlautilización de los betación existente entre «Los betabloqueantes reducen bloqueantes en nuestro frecuencia cardíaca y aproximadamente un 25% la tasa país, a juicio del mortalidad cardiode mortalidad postinfarto agudo ponente, son varias. vascular hace indisde miocardio y la mortalidad en «Existe una falta de pensable el uso de insuficiencia cardíaca grado II-IV confianza sobre su estos fármacos, puesto de la New York Heart Association» manipulación farmacoque ya el estudio lógica; presentan proFramingham reveló (P. Aranda) blemas de tolerabilique los pacientes dad, importantes conhipertensos muestran traindicaciones y destacados efectos secundauna frecuencia cardíaca más elevada que los rios, tanto clínicos como bioquímicos. Además, normotensos. De la misma forma, se justifica los efectos hemodinámicos de estos fármacos la utilización de los betabloqueantes en la se contraponen a la situación hemodinámica de hipertensión debido a su papel trascendental muchos pacientes hipertensos, lo que limita en en el control de hipertensos hiperdinámicos. gran medida su uso en la práctica clínica diaria. Finalmente, los betabloqueantes son impresA este respecto se sabe que los betabloqueancindibles en la terapia combinada –sobre todo tes clásicos incrementan las resistencias vascusi se tiene en cuenta que en torno a un 45lares periféricas y reducen el gasto cardíaco.» 50% de los pacientes hipertensos se controlará 8 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA con monoterapia independientemente del fáruna acción de bloqueo betadrenérgico altamaco utilizado–, pudiéndose asociar satisfacmente cardioselectiva. Por ello, se considera toriamente a otros fármacos, lo que incremenque este fármaco ofrece importantes posibilita sus beneficios clínicos. Así, los betablodades en el tratamiento de diversas enferqueantes son unos magníficos aliados para los medades cardiovasculares y, en especial, en la diuréticos, los alfabloqueantes, los IECA, los hipertensión y la insuficiencia cardíaca. ARA II y las dihidropiridinas.» Nebivolol es una mezcla racémica y desde El Dr. Aranda enumeró las principales el punto de vista estructural difiere de los características del betabloqueante ideal. «Debe betabloqueantes convencionales, que suelen ofrecer una adecuada eficacia antihipertensiva desarrollarse utilizando modelos de agonistas en dosis única, reducir las resistencias vascubeta fisiológicos, como la adrenalina o la lares periféricas, prenoradrenalina. En sentar un moderado estos casos, los isómeEfecto vasodilatador mediado efecto cronotrópico ros levógiros constitupor óxido nítrico negativo, no debe yen el componente ejercer un efecto activo; en consecuenMantiene y mejora la función negativo sobre el rencia, cabe predecir que endotelial arterial dimiento miocárdico el antagonismo beta ni producir efectos convencional radique negativos sobre la en el isómero l- de Corrige la hipertrofia vascular hemodinámica renal, estos compuestos. Sin debe poseer una buena embargo, nebivolol tolerancia clínica y contiene el isómero dCardioselectividad bioquímica, poder emcomo antagonista beta (bloqueante beta-1) plearse en patologías activo, mientras que el asociadas a la hiperisómero l- es inactivo Efecto antihipertensivo durante tensión arterial –lo en dicha función. Este 24 horas que no hacen los cláfármaco es un antihisicos como atenolol– pertensivo vasodilataSeguridad y tolerabilidad y, por último, poder dor mediado por similar a placebo combinarse con otros óxido nítrico que tiene antihipertensivos.» una acción betabloFigura 5. Características de nebivolol Como apostilló el queante altamente carexperto del «Carlos dioselectiva, que careHaya», «nebivolol ce de actividad simpa«Nebivolol cumple con los requisitos ticomimética intrínsecumple con los requiindispensables del betabloqueante sitos indispensables ca y de acción alfabloideal, superando las limitaciones del betabloqueante queante. No obstante, de los betabloqueantes clásicos» ideal, superando las a diferencia del efecto limitaciones de los de bloqueo beta, los (P. Aranda) betabloqueantes clásidos isómeros de nebicos» (figura 5). volol facilitan la libeSe trata de un fármaco nuevo que combina ración endotelial de óxido nítrico y, en este de manera única la capacidad de potenciar la aspecto, es más probable que el isómero l- sea liberación de óxido nítrico en el endotelio con el más potente. 9 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA En resumidas cuentas, el Dr. Aranda destanos. Un 98% del fármaco se une a las proteícó que «nebivolol posee dos isómeros, el lnas plasmáticas, tanto el isómero d- como el l-. nebivolol y el d-nebivolol, ambos con activiEn cuanto a su biodisponibilidad, se sabe que dad vasodilatadora mediada por óxido nítrico es relativamente baja, pero este déficit queda endotelial, «aunque el segundo es el único con compensado por la excelente biodisponibilidad actividad betabloqueante». El l-nebivolol favo- de sus metabolitos activos. rece la vasodilatación mediada por NO, lo que Los efectos farmacológicos de nebivolol permite la reducción de las resistencias vascutambién resultan especialmente satisfactorios lares periféricas. Por su parte, d-nebivolol habida cuenta de que, en lo que respecta al también ejerce una vasodilatación mediada isómero d-, se ha comprobado que éste ejerce por óxido nítrico y, además, es un antagonista una acción bloqueante beta-1 muy selectiva, beta-1 altamente superior al resto de selectivo, lo que posifármacos de esta «Nebivolol es un antihipertensivo bilita una sensible familia. Este hecho vasodilatador mediado por óxido nítrico revela el sobresaliente mejoría de los paráque tiene una acción betabloqueante y específico efecto metros cardíacos. altamente cardioselectiva, que carece cardioselectivo de Desde el punto de vista farmacocinético, nebivolol en comparade actividad simpaticomimética se sabe que la absorintrínseca y de acción alfabloqueante» ción con otros betación del fármaco desbloqueantes. A su jui(P. Aranda) pués de la administracio, «dicho efecto ción es rápida y no se tiene una repercusión modifica por la cantimuy positiva, ya que dad o calidad de alimento ingerido simultánease producen reducciones menos severas de la mente, lo que se traduce en importantes implifrecuencia cardíaca en casos de taquicardia de caciones en la mejoría del cumplimiento teraesfuerzo. Esto, sin duda, se traduce en una péutico por parte de los pacientes. El pico resistencia más prolongada al esfuerzo, a difeplasmático se consigue durante las primeras rencia de lo que sucede con otros antagonistas dos horas (0,5-2 h). Del mismo modo, y en lo beta como atenolol». que respecta a su metabolismo, el ponente desOtra propiedad farmacológica reseñable es tacó que «nebivolol es un fármaco lipofílico que, a diferencia de lo que sucede con el resto con una importante metabolización hepática de los betabloqueantes, reduce significativa–notable efecto de primer paso–. La vía metamente la resistencia vascular periférica. Así, bólica más importante es la hidroxilación aropor ejemplo, en voluntarios sanos se ha obsermática que lleva a la formación de metabolitos vado que la administración de este fármaco se hidroxilados activos». El Dr. Aranda recordó asocia a una importante vasodilatación, que es que «a pesar de tener una vida media plasmáti- inhibida por L-NAME; un inhibidor de la sínca relativamente corta (1-3 h), la de sus metatesis de óxido nítrico. El mismo efecto se probolitos hidroxilados cubre las 24 horas, lo que duce en la población hipertensa, es decir que asegura un efecto prolongado con una sola nebivolol produce una vasodilatación depenadministración diaria». La excreción del fárdiente del endotelio. maco es dual, realizándose un 38% por la Incidiendo ya en los efectos beneficiosos de orina y un 48% a través de las heces. Este tipo este bloqueante beta-1 adrenérgico, el Dr. de excreción permite el uso de nebivolol en Aranda recordó que «la inhibición del tono casos de insuficiencia renal en pacientes ancia- simpático que se produce por el bloqueo de 10 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA los receptores beta da lugar a una disminución puede tener nuevas indicaciones en pacientes de la liberación de noradrenalina en las termihipertensos en los que antes no era recomennaciones nerviosas y a una reducción de la dable la utilización de los betabloqueantes. presión de pulso y de la velocidad del flujo Según determinó el Dr. Aranda, «nebivolol sanguíneo. De la misma forma, a raíz de la presenta una eficacia similar a la de otros mayor disponibilidad de NO por la reducción betabloqueantes y otros antihipertensivos de de su combinación con los radicales libres, se referencia, pero posee un perfil mejorado, considera que nebivolol tiene una importante desde el punto de vista hemodinámico, gracias acción antioxidante y reduce la liberación de a su elevada cardioselectividad. Estas propierenina y la actividad del sistema renina-angiodades añadidas de nebivolol son especialmentensina». te atractivas para el tratamiento de determinaEn resumen, asegudos pacientes, como ró que «este fármaco, los hipertensos ancia«Nebivolol garantiza la reducción desde un punto de nos. de las cifras de presión arterial, vista hemodinámico, Tradicionalmente, respetando el ritmo cardíaco» presenta un perfil idóexistían algunas limineo, ajustándose a las taciones básicas en la (P. Aranda) propiedades ideales utilización de betabloque precisa la mayoría queantes en estos de los pacientes hipertensos». Estas propiedapacientes, ya que se asociaban a una menor des se traducen, desde un punto de vista clínieficacia en comparación con los diuréticos e co, «en una eficacia antihipertensiva mejorada, inducían unos efectos hemodinámicos muy consiguiendo una reducción gradual y mantepoco apropiados para el perfil fisiopatológico nida de la presión arterial durante las 24 horas del anciano hipertenso. En cambio, en estos del día, con un índice V/P muy elevado (0,89). pacientes la administración de nebivolol puede Aún en el periodo valle se observa que la ser muy recomendable debido a sus satisfactoreducción de la presión arterial sigue siendo rios efectos en la cardiopatía isquémica –la muy significativa, lo que lleva a una mayor primera causa de morbimortalidad en el hiperdisminución de la morbimortalidad en el tenso anciano– y al efecto positivo que pueden enfermo hipertenso –sobre todo si se tiene en ejercer sobre la frecuencia cardíaca. De hecho, cuenta que a primeras horas de la mañana es se sabe que el aumento de la frecuencia carcuando incrementa la aparición de episodios díaca eleva la mortalidad en el anciano, puesto cardiovasculares–. Con todo, puede decirse que favorece un incremento de las necesidades que nebivolol garantiza la reducción de las miocárdicas de O2, un aumento de la potencialidad arritmogénica y contribuye negativamencifras de presión arterial, respetando el ritmo te en la presión de pulso». cardíaco. Por otra parte, nebivolol ejerce un Para tratar de corroborar si este fármaco efecto antihipertensivo similar al de otros puede procurar un efecto mejorado en pacienpotentes antihipertensivos de referencia. Así, tes hipertensos ancianos, el grupo de trabajo dosis de 5 mg de nebivolol se asocian a unos del Dr. Aranda realizó un estudio que incluyó efectos antihipertensivos similares a dosis de 43 pacientes hipertensos mayores de 65 años 100 mg/día de atenolol, 100 mg/bid de metocon hipertensión esencial ligera-moderada. prolol, 20 mg/bid de nifedipino y superiores a Una vez transcurrido el periodo de inclusión, 10 mg de enalapril», matizó el especialista. Dadas sus propiedades particulares, nebivo- se administraron a los pacientes 2,5 mg de nebivolol v.o., y un mes más tarde, si no se lol se ha mostrado como un fármaco que 11 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA había logrado el control estricto de la presión de efectos no deseados asociados a la medicaarterial diastólica –PAD <90 mmHg–, se elevó ción. La seguridad del fármaco se completa la dosis del fármaco hasta 5 mg. En el tercer con su acción inocua sobre los principales mes de tratamiento, si quedaba algún paciente parámetros bioquímicos. Su elevada cardioseno controlado, se añadían al tratamiento 25 mg lectividad hace que no se produzcan modificade hidroclorotiazida. El seguimiento se efectuó ciones significativas ni en los parámetros lipíhasta los seis meses. Concretando los resultadicos ni en los del metabolismo hidrocarbonados más significativos derivados de este estudo; tampoco varía el nivel de creatinina ni de dio, el ponente señaló que «hubo un descenso ácido úrico». acusado y mantenido de la presión arterial, Estos datos de tolerabilidad del fármaco reduciéndose tanto la PAD como la PAS. El son consistentes y coherentes con los que se descenso medio de la han documentado en PAS fue de 34 mmHg, la bibliografía. «El perfil de efectos no deseados de mientras que el de la Comparativamente, el nebivolol es similar al placebo» PAD fue de 19 mmHg perfil de efectos no y en promedio, la predeseados de nebivolol (P. Aranda) sión de pulso se redues similar al placebo, jo en 15 mmHg. lo que evidencia su Igualmente, con 2,5-5 excelente tolerabilimg de nebivolol se obtiene un ligero descenso dad. En cuanto a los efectos adversos propios de la frecuencia cardíaca, reduciéndose en un de los betabloqueantes, se ha observado que promedio de 9 latidos/min. En cuanto al grado con la administración de nebivolol se produde control de la presión arterial, después de un cen muy pocos casos de bradicardia –0,7%–, mes de tratamiento un 58% de los pacientes de hipotensión –0,2%– y de broncospasmo en presentaba una PAD <90 mmHg y un 36% pacientes asmáticos –0,5%–. registraba una PA <140/90 mmHg. Tras «Con todas estas evidencias, es necesario 3 meses de tratamiento, la tasa de pacientes asumir que nos encontramos ante un fármaco con PAD <90 mmHg ascendió hasta el 69%, peculiar, con una eficacia antihipertensiva simisiendo un 57% los enfermos que presentaban lar a la de otros antihipertensivos de referencia, presiones arteriales inferiores a 140/90 mmHg. pero con un mejor perfil hemodinámico, una A los seis meses de iniciarse el tratamiento con buena tolerabilidad clínica y bioquímica y nebivolol, hasta un 84% de los hipertensos muchas posibilidades de ofrecer al paciente ancianos incluidos en el ensayo mostraban hipertenso unos beneficios que van más allá del cifras de PAD inferiores a 90 mmHg, y un mero control de la presión arterial. En definiti69% tenían una PA <140/90 mmHg». va, creo que es un fármaco por el que debemos Otro aspecto analizado en este estudio fue apostar decididamente en el tratamiento de la la tolerabilidad y seguridad clínica y bioquíhipertensión arterial», sentenció el Dr. Aranda. mica de nebivolol en este grupo particular de pacientes. En este sentido, según subrayó el Vasodilatación experto, «el comportamiento del fármaco fue Siguiendo con la evaluación de las propiedaexcelente, ya que sólo un 12,8% de los des de nebivolol y con el análisis de sus benepacientes presentó algún efecto secundario, ficios en estudios experimentales y clínicos, siendo éstos de carácter leve y transitorio. M. Dawes, del Hospital St. Thomas Únicamente tres pacientes solicitaron la inte(Londres), presentó los resultados más signirrupción del tratamiento debido a la presencia 12 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA ficativos desde su experiencia particular con A partir del conocido experimento de este betabloqueante. Furchgott, que demostró que la acetilcolina Para empezar, el experto británico insistió ejerce un efecto vasodilatador dosis-depenen que nebivolol es el antagonista adrenérgidiente en aorta de conejo no observado en co de los receptores beta-1 más selectivo. Sin ausencia de endotelio, se iniciaron numerosos embargo, matizó que presenta un destacado trabajos para identificar el principal factor de efecto hemodinámico que no proviene, en relajación derivado del endotelio. Fue a princirealidad, de su actividad beta-1. Además, pios de los ochenta cuando se identificó al posee un sobresaliente efecto vasodilatador óxido nítrico, molécula que participa en in vivo. numerosos procesos fisiológicos y fisiopatolóCuando se administra a ratas espontáneagicos. Así, el óxido nítrico se puede encontrar mente hipertensas, en el tejido neuronal, nebivolol causa una forma parte de la cas«Nebivolol presenta un destacado disminución súbita de cada de procesos efecto hemodinámico que no proviene inflamatorios y la presión arterial. de su actividad beta-1» Cuando se administra desempeña un papel a perros, se observa fundamental en el sis(M. Dawes) una sensible disminutema cardiovascular, ción de la resistencia entre otros. Como periférica total y un recordó el ponente, aumento del gasto cardíaco; mientras que si se «el NO sintetizado dentro de la célula endoteutiliza en pacientes hipertensos, personas con lial difunde a las células del músculo liso cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca, donde induce un aumento de GMPc que ostenta una acción neutra sobre la función ven- desencadena la vasorrelajación». El óxido tricular izquierda. Según afirmó el Dr. Dawes, nítrico tiene un importante efecto antiaterogé«todos estos resultados nos sugieren que nebinico, ya que en la luz del vaso sanguíneo inhivolol actúa como vasodilatador in vivo, pero be la adherencia y la agregación plaquetarias, tiene unas propiedades adicionales». Como la migración y activación de los leucocitos posibles mecanismos implicados en dichos dentro de la pared del vaso, y por último la efectos, es preciso aclarar que el fármaco no proliferación y migración de las células del posee una actividad simpaticomimética ni una músculo liso vascular (figura 6). propiedad antagonista alfa-1. «Así las cosas, se El mejor conocimiento de las propiedades y ha planteado que su efecto pueda estar mediado, el mecanismo de acción del óxido nítrico ha de alguna forma, por la vía L-arginina/NO.» posibilitado la síntesis de agonistas, como es Estudios llevados a cabo in vitro con arterias el caso de la acetilcolina, que estimulan la coronarias de perro han demostrado que la producción de óxido nítrico. También se han administración de nebivolol, tras la exposición desarrollado agentes como la L-nitromonomea prostaglandinas, permite una relajación tilarginina (L-NMMA), que inhibe la producdependiente del endotelio con carácter, adeción de óxido nítrico al actuar de forma commás, dosis-dependiente. «La vasorrelajación petitiva sobre la óxido nítrico sintetasa. desaparece cuando se utiliza un inhibidor de la Partiendo de estos recursos, el grupo del síntesis de óxido nítrico y, aún más, también se Dr. Dawes ha tratado de confirmar si nebivoha comprobado que la aplicación de nebivolol lol se comportaba como un buen vasodilatasobre tejidos en los que no hay endotelio no se dor en humanos, y si este efecto estaba acompaña de efectos vasodilatadores.» mediado por la vía L-arginina/NO. Para ello, 13 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA se midió el flujo sanguíneo por pletismogramente por la administración conjunta de fía de oclusión venosa en ambos antebrazos L-NMMA. En cambio, el efecto del nitroprude voluntarios sanos de raza caucásica, con siato de sodio no se vio alterado. un control adecuado de la temperatura. La Estos trabajos se han ido ampliando, tanto arteria braquial fue canulada con una aguja en número como en tiempo, probándose tamde calibre 27 –intrarterial–, administrándose bién dosis cada vez más elevadas de nebivosolución salina o nebivolol. Se utilizaron lol. Los resultados obtenidos son semejantes a algunos recursos básicos para permitir la los registrados en los estudios iniciales; es entrada de flujo arterial e impedir el retorno decir, nebivolol aumenta el flujo sanguíneo en venoso. el antebrazo de los pacientes, tendencia que Como principales resultados, destacó que se revierte casi totalmente cuando se realiza «el aumento de la la coinfusión de dosis de nebivolol, L-NMMA. La infu• Efecto vasodilatador infundido de forma sión de nebivolol Síntesis de GMPc acumulativa, induce durante un periodo una elevación del prolongado, en ausen• Efecto antiaterogénico flujo sanguíneo dosiscia de L-NMMA, Adherencia y agregación dependiente indicando mantiene invariable el plaquetaria su efecto vasodilataefecto inicial del fárMigración y activación dor. El incremento de maco, por lo que se leucocitaria las dosis llega práctipuede concluir que Proliferación y migración de camente a duplicar el «el L-NMMA es el células musculares lisas flujo sanguíneo del principal responsable antebrazo infundido y de la inhibición de la Figura 6. Acciones del óxido nítrico endotelial no se registran camrespuesta de nebivolol bios significativos en en estos casos, y no la presión arterial del brazo contralateral se debe a un posible problema de taquifila–brazo control–». Estos resultados contrastan xis», matizó el experto británico. De la misma con los obtenidos con atenolol, utilizando un manera, y según añadió, «se ha comprobado modelo de evaluación similar. En este caso, su que la utilización de L-arginina (sustrato de la infusión no tiene un efecto significativo en el óxido nítrico sintetasa), infundida al mismo flujo sanguíneo del antebrazo, lo que indica tiempo que L-NMMA en pacientes que haque no tiene efecto vasodilatador. bían recibido nebivolol, contrarresta la Estudios posteriores evaluaron si la vasodiinhibición competitiva por la administración latación derivada del uso de nebivolol implica- de L-NMMA». ba al óxido nítrico. Para ello, se trató de comCon estos estudios, según reconoció el proprobar si la coinfusión de nebivolol con pio ponente, «se ha conseguido demostrar que L-NMMA inhibía la respuesta vasodilatadora nebivolol aumenta el flujo sanguíneo en el obtenida tras la administración del fármaco. antebrazo de individuos sanos normotensos, lo Esta hipótesis inicial pudo finalmente confirque es una consecuencia de la activación de la marse. Como control de actividad, se repitió el vía L-arginina/NO. Por otra parte, muchas protocolo utilizando carbacol, un agente con enfermedades cardiovasculares se caracterizan reconocida capacidad para estimular la óxido por una disfunción del endotelio. En la biblionítrico sintetasa. También en este caso, la grafía se recogen infinidad de estudios que capacidad vasodilatadora disminuye sensibledemuestran que en los pacientes hipertensos 14 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA existe un mal funcionamiento de la vía L-argi- fármaco con L-NMMA se produjo una signinina/NO. De ahí, nuestro interés en trasladar a ficativa inhibición del efecto vasodilatador de la clínica diaria los resultados que habíamos nebivolol. En el brazo contralateral, en el que obtenido con nebivolol en individuos sanos». no se infundió ninguna de estas sustancias, Los resultados de los estudios llevados a no se registraron cambios significativos del cabo en pacientes hipertensos, como indicó flujo sanguíneo, lo que demuestra que el el Dr. Dawes, no han podido ser más positiefecto de nebivolol es local. En cualquier vos, confirmándose las hipótesis y las evicaso, se confirmó que este fármaco causa un dencias iniciales. En concreto, en un estudio aumento dosis-dependiente en el flujo sanabierto se incluyeron pacientes con hipertenguíneo del antebrazo cuando se administra a sión arterial esencial y con edades comprentravés de la arteria braquial en pacientes con didas entre los 18 y hipertensión esencial los 70 años (n= 8). La no complicada, que «Nebivolol causa un aumento mitad de los pacientes se consigue bloquear dosis-dependiente en el flujo llevaba más de seis con L-NMMA. No sanguíneo del antebrazo cuando se meses con tratamienobstante, estos resuladministra a través de la arteria to farmacológico, tados no logran explimientras que el resto car cómo el fármaco braquial en pacientes con había sido recientehipertensión esencial no complicada» aumenta la biodispomente diagnosticado. nibilidad de óxido (M. Dawes) Todos tenían cifras nítrico. de PA próximas a En respuesta a esta 160/90 mmHg. Se cuestión pendiente, el excluyeron pacientes con lesión establecida experto significó que «el incremento de la en algún órgano diana, o los que mostraban biodisponibilidad de óxido nítrico inducido un colesterol total superior a 6,9 mmol/L y por la administración de nebivolol podría aquellos en los que estaba expresamente con- estar determinado por la estimulación de los traindicado el uso de betabloqueantes. El trareceptores beta-2 en el endotelio. Otra altertamiento antihipertensivo previo se suprimió nativa podría ser ajena a los receptores beta; dos semanas antes de iniciarse el estudio. así, se sugiere que la mayor biodisponibilidad Tras la canulación de la arteria braquial, se de óxido nítrico estaría mediada por el efecto infundió solución salina para establecer el antioxidante de nebivolol». flujo basal y, a continuación, se infundieron Como conclusiones de su intervención, el dosis crecientes de nebivolol –88,5, 177 y ponente destacó que «nebivolol es un excelen354 µg/min, cada dosis durante 6 min–, te vasodilatador in vivo gracias a la activación seguidas de solución salina durante 12 min e de la vía L-arginina/NO. Se muestra como un infusión de L-NMMA durante 30 min. agente bloqueante beta-1 muy selectivo y Durante los últimos 18 min de infusión de tiene un sobresaliente efecto vasodilatador, L-NMMA se coinfundió nebivolol en las mis- por lo que podría ser muy útil en los pacientes mas dosis anteriores. «Los resultados de este hipertensos que presentan enfermedad vascuestudio demuestran claramente el aumento lar periférica. Pero aún está por conocer lo del flujo sanguíneo en el antebrazo de los mejor de este fármaco, ya que se desconocen pacientes hipertensos por la administración los beneficios cardiovasculares que pueden de nebivolol», aseguró el Dr. Dawes. En conderivarse de su uso a largo plazo y sus benefitraste, cuando se procedió a la coinfusión del cios antiaterogénicos». 15 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA Entrevista otro lado, se ha evidenciado que es un excelente agente betabloqueante cardioselectivo, lo que le convierte en un fármaco muy seguro. Dr. M. Dawes Hospital St. Thomas. Londres (Reino Unido) –En concreto, en esta reunión ha presentado los resultados de diversos estudios en los que se evaluaba la acción de nebivolol en los vasos sanguíneos del antebrazo en individuos con hipertensión esencial. –Así es. Nosotros ya habíamos demostrado con anterioridad que su administración en la arteria braquial aumenta el flujo sanguíneo del antebrazo en normotensos, produciéndose este efecto a través de la activación de la vía L-arginina/óxido nítrico. Entonces, para conseguir datos realmente útiles en la clínica, era preciso corroborar estas evidencias en pacientes hipertensos. Y los resultados han sido exitosos, descubriéndose que nebivolol produce vasodilatación en el lecho vascular del antebrazo en individuos con hipertensión esencial. Puesto que esta respuesta es antagonizada por L-NMMA, se puede concluir que la vasodilatación observada depende de la activación de la vía L-arginina/óxido nítrico. «Resulta prometedora la intuición de que los mejores efectos de nebivolol aún están por conocerse» –¿A qué se debe su interés particular por el estudio del mecanismo de acción de nebivolol? –Sin duda, debo reconocer que desde el principio me entusiasmaron sus posibilidades terapéuticas, que parten de un innovador y sugerente mecanismo de acción. Es como un reto para mí poder aprender algo nuevo, cada día, sobre este fármaco. Y el reto lo suelo superar con éxito, ya que cada día me sorprendo con una característica o una propiedad del fármaco desconocida hasta ese momento. En nuestro grupo de trabajo hemos iniciado numerosos trabajos con este agente, y estamos muy orgullosos de los resultados obtenidos, tanto in vitro como in vivo. Ciertamente, resulta prometedor saber que los mejores efectos de nebivolol aún están por conocerse. –Pero, ¿hasta qué punto es importante que la acción vasodilatadora del fármaco sea dependiente del óxido nítrico? –Esto tiene una lectura práctica muy importante, ya que el óxido nítrico es una sustancia que cumple un papel fundamental en los organismos vivos. Según se sabe desde 1987, controla el flujo sanguíneo y la presión arterial, descubriéndose más tarde que desempeña un papel fundamental en la regulación de la función plaquetaria, de las células blancas, y en el control de la proliferación celular en el músculo de la pared arterial. Lo cierto es que el NO tiene un papel regulador en la fisiología normal de la pared –De los trabajos que han llevado a cabo, ¿qué conclusiones destacaría? –Creo que lo más importante es que hemos podido demostrar, tanto en modelos experimentales como en humanos, que la administración de nebivolol se asocia a una excelente respuesta vasodilatadora, que está mediada por el óxido nítrico y se puede revertir infundiendo L-NMMA. Nebivolol aumenta la disponibilidad de óxido nítrico y, por 16 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA arterial, asociándose su disminución a la aparición de importantes trastornos patológicos. Desde hace algunos años se sabe que el NO se sintetiza en las células endoteliales y que éste explica las acciones del factor de relajación derivado del endotelio. También se ha descubierto que la L-arginina es el precursor biológico del óxido nítrico y se ha descrito un inhibidor competitivo de la síntesis de NO, que se ha convertido en la herramienta farmacológica más importante para la identificación de la función del óxido nítrico en muchos sistemas biológicos. Los últimos estudios experimentales han demostrado que la falta de NO en el endotelio lleva a un proceso de vasoconstricción e hipertensión, sugiriendo la importancia de la vasodilatación dependiente de óxido nítrico en la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo. Dr. P. Aranda dad beta-1 muy superior al resto de los betabloqueantes cardioselectivos existentes, como bisoprolol, metoprolol y atenolol. Esta cardioselectividad hace que el fármaco sea mucho más seguro y mejor tolerado por los pacientes, lo que resulta especialmente significativo en el caso de la hipertensión, ya que la mayoría de los abandonos terapéuticos se debe a la aparición de efectos adversos asociados al tratamiento. Actualmente, se sabe que la mayoría de los efectos secundarios de los betabloqueantes está ligado al bloqueo de los receptores beta-2; sólo la bradicardia y la acción inotrópica negativa son producto del bloqueo simultáneo de los receptores beta-1 y beta-2. Así, se entiende el buen perfil de seguridad de nebivolol; además, se debe tener en cuenta que la reducción de la frecuencia cardíaca que produce es inferior a la que se induce con otros betabloqueantes de referencia, como atenolol, lo que evita también importantes consecuencias negativas al paciente. Este efecto tiene una importancia especial en pacientes –¿Tiene previsto seguir investigando las propiedades de este fármaco? –Como ya he comentado, creo que sus propiedades son muy sugerentes y todavía hay muchos efectos que no conocemos bien. Por eso, estoy convencido de que este campo de investigación es muy fructífero, y pretendo seguir trabajando en él. Me entusiasma esta idea. Ahora, por ejemplo, el reto es tratar de averiguar el efecto cardiovascular concreto que se deriva de la administración prolongada de este fármaco. Unidad de Hipertensión. Hospital «Carlos Haya». Málaga «Nebivolol posee una acción vasodilatadora mediada por óxido nítrico y una selectividad beta-1 muy superior al resto de los betabloqueantes cardioselectivos» –Las expectativas que ha despertado nebivolol, ¿se corresponden con unos resultados clínicos satisfactorios? –Sí. Nebivolol es un fármaco que se ha introducido recientemente en la farmacopea española, presentando diferencias sustanciales con el resto. Una de las diferencias trascendentales que lo separan del resto de antihipertensivos es que tiene dos isómeros (el dnebivolol y el l-nebivolol): el isómero d posee una selectivi17 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA habitual, la mayoría de los enfermos hipertensos presenta una resistencia vascular periférica elevada y un gasto cardíaco normal o bajo. El paradigma de esta situación es el enfermo anciano. con cardiopatía isquémica asociada a situaciones de esfuerzo. –Usted hablaba de otra ventaja potencial de nebivolol... –El otro beneficio clave que reporta su uso tiene que ver con su destacado efecto vasodilatador. Sus dos isómeros presentan una acción vasodilatadora mediada por óxido nítrico. En definitiva, creo que nebivolol ha revolucionado el panorama actual del tratamiento de la enfermedad hipertensiva con fármacos betabloqueantes, ya que posee una selectividad beta-1 muy superior al resto de los betabloqueantes cardioselectivos y una acción vasodilatadora mediada por óxido nítrico. Realmente, se podría decir que nebivolol ha creado un nuevo grupo terapéutico en el arsenal antihipertensivo como vasodilatador mediado por óxido nítrico. –Entonces, y según el estudio de nebivolol que ha realizado en pacientes ancianos, ¿considera que nebivolol puede ser de elección en los hipertensos ancianos? –Hasta su aparición, todos los betabloqueantes clásicos elevaban la resistencia vascular periférica y reducían significativamente el gasto; en cambio, nebivolol reduce la resistencia y modifica moderamente el gasto, de manera que es más adecuado para el perfil hemodinámico del hipertenso, sobre todo, en el caso de los ancianos. Si unimos su mejor tolerabilidad, en comparación con otros antihipertensivos, parece claro que nebivolol debe estar en la vanguardia del tratamiento antihipertensivo. –Pero, en realidad, ¿cuál es la implicación práctica que se deriva de estos efectos particulares de nebivolol? –Estos dos efectos diferenciales de nebivolol le permiten adaptarse mejor al perfil hemodinámico de la mayoría de los pacientes hipertensos. Como se ha corroborado en la práctica clínica –¿Considera, pues, que nebivolol se acerca al perfil de antihipertensivo ideal? –Sí. Este fármaco abre una nueva puerta en el tratamiento de la hipertensión, pudiendo ser considerado como agente de primera elección en la mayoría de los enfermos hipertensos. Dr. V. Lahera arterial y de otras alteraciones orgánicas importantes? –Como ya han demostrado diversos estudios, es evidente que la disfunción endotelial está íntimamente relacionada con la aparición de hipertensión arterial y es la primera alteración que da lugar al desarrollo de aterosclerosis, induciendo un aumento de enfermedad cardiovascular y de morbimortalidad cardiovascular. En pacientes hipertensos y en modelos experimentales de hipertensión se ha conseguido corroborar que existe una acentuada disfunción endotelial, que participa en la génesis de este síndrome. Ahora el problema es poder conocer mejor los posibles mecanismos que subyacen o están relacionados con esa disfunción endotelial. En concreto, actualmente hay dos mecanismos de Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid «Nebivolol actúa de forma eficaz y completa frente a la disfunción endotelial, ya que eleva el óxido nítrico y podría tener significativos efectos antioxidantes» –¿Hasta qué punto la disfunción endotelial está implicada en la génesis de la hipertensión 18 V Reunión Nacional de la SEH-LELHA acción fundamentales. Por un lado, se aprecia una falta de disponibilidad de óxido nítrico; por otro, existe un aumento de estrés oxidativo, que viene motivado especialmente por una elevación en la producción de anión superóxido que, a su vez, da lugar a una inactivación de óxido nítrico. papel como vasodilatador, potenciando la presencia de óxido nítrico. –¿Qué traslación clínica pueden tener estas propiedades potenciales y particulares de nebivolol? –Las implicaciones prácticas de estas propiedades de nebivolol son muchas y muy positivas. De hecho, se sabe que todos los fármacos antihipertensivos que además de bajar la presión arterial puedan mejorar la disfunción endotelial –la principal causa de desarrollo de la enfermedad aterosclerótica–, el remodelado vascular y proteger los órganos diana van a resultar muy beneficiosos en la práctica clínica diaria. –¿Existen actualmente alternativas de tratamiento útiles que ayuden a mejorar la disfunción endotelial en la hipertensión? –Los IECA, las estatinas, algún ARA II y determinados antagonistas del calcio han demostrado que pueden mejorar y revertir la disfunción endotelial, pero, sin duda, los resultados más prometedores se están obteniendo con nebivolol. Este nuevo fármaco, que tiene un mecanismo de acción dual, ha demostrado, tanto en estudios experimentales como en humanos, que estimula la producción de óxido nítrico en diferentes lechos vasculares, potencia la relajación dependiente de óxido nítrico y, además, puede tener efectos antioxidantes. Por otro lado, ejerce una acción bloqueante beta-1 altamente selectiva. Por tanto, la aparición de nebivolol supone un cambio trascendental respecto a los betabloqueantes comercializados previamente, ya que ha mostrado unas propiedades absolutamente diferenciadas. –¿Considera que nebivolol tiene, entonces, la capacidad añadida de proteger los órganos diana? –Sí. Todos tenemos ya claro que el aumento de óxido nítrico y la disminución del estrés oxidativo se asocia a una eficaz protección de los órganos diana, que se ha convertido ya en un objetivo prioritario en el tratamiento de la hipertensión arterial. –¿Cree que nebivolol abre nuevas expectativas en el tratamiento de la hipertensión arterial? –Por supuesto. No debemos olvidar que se trata de un fármaco con unas potencialidades muy significativas y unas propiedades diferenciadas del resto de betabloqueantes, mejorando sensiblemente la disfunción endotelial que aparece en el paciente hipertenso. –Por lo que comenta, entonces, parece claro que nebivolol actúa eficazmente sobre el doble mecanismo de producción de la disfunción endotelial. –Así es. De ahí, el interés que ha despertado esta innovadora molécula. Nebivolol actúa de forma eficaz y completa frente a la disfunción endotelial, ya que eleva el óxido nítrico y puede tener significativos efectos antioxidantes. Con todo, en estos momentos lo que mejor se ha estudiado del fármaco, y lo que llama más la atención, es su © 2000 Ediciones Mayo, S.A. Muntaner, 374, 4. 08006 Barcelona. E-mail: edmayo@edicionesmayo.es web: www.edicionesmayo.es Víctor Andrés Belaúnde, 8. 28016 Madrid. E-mail: mayomad@edicionesmayo.es Depósito Legal: B-17.255-2000. Imprime: S.A. Litografía 19 Lobivon® Nebivolol (clorhidrato) NOMBRE DEL MEDICAMENTO. LOBIVON 5 mg comprimidos. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene: Nebivolol (DCI), clorhidrato 5,45 mg equivalentes a 5 mg de nebivolol. Excipientes: Polisorbato 80, metilhidroxipropilcelulosa (E-464), lactosa monohidrato, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina (E-460), sílice coloidal anhidra, estearato magnésico. DATOS CLINICOS. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la hipertensión esencial. Posología y forma de administración. Adultos: La dosis es un comprimido (5 mg) al día, preferentemente a la misma hora del día. Los comprimidos pueden tomarse durante las comidas. El efecto de descenso de la presión arterial es evidente despues de 1-2 semanas de tratamiento. En algunos casos, el efecto óptimo se alcanza después de 4 semanas. Combinación con otros agentes antihipertensivos: Los beta-bloqueantes pueden utilizarse solos o concomitantemente con otros agentes antihipertensivos. Hasta la fecha, un efecto antihipertensivo adicional se ha observado sólo combinando LOBIVON 5 mg con hidroclorotiazida 12,5-25 mg. Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es 2,5 mg al día. Si es necesario, la dosis puede incrementarse a 5 mg. Pacientes con insuficiencia hepática: Los datos en pacientes con insuficiencia hepática o función hepática alterada son limitados. Por consiguiente, la administración de LOBIVON en estos pacientes está contraindicada. Ancianos: En pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día. Si es necesario, la dosis puede ser incrementada a 5 mg. Sin embargo, dada la limitada experiencia con pacientes mayores de 75 años, en estos pacientes la administración se debe realizar con precaución y se deben monitorizar de forma continuada. Niños: No se han realizado estudios en niños. Por consiguiente no se recomienda el uso en niños. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a LOBIVON. Insuficiencia hepática o función hepática alterada. Embarazo y lactancia. Los antagonistas beta-adrenérgicos están contraindicados en: Shock cardiogénico; insuficiencia cardíaca no controlada; enfermedad del seno, incluyendo bloqueo seno-atrial; bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado; historial de broncoespasmo y asma bronquial; feocromocitoma no tratado; acidosis metabólica; bradicardia (ritmo cardíaco inferior a 50 latidos/minuto); hipotensión; alteraciones graves de la circulación periférica. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Las siguientes advertencias y precauciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general. Anestesia: El bloqueo beta continuado reduce el riesgo de arritmias durante la inducción y la intubación. Si se interrumpe el bloqueo beta en la preparación de la cirugía, se deberá discontinuar el antagonista beta-adrenérgico al menos 24 horas antes. Se debe tener precaución con el uso de ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica, tales como ciclopropano, éter o tricloroetileno. El paciente puede ser protegido frente a reacciones vagales mediante administración intravenosa de atropina. Cardiovascular: En general, los antagonistas beta-adrenérgicos no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que su estado esté estabilizado. En pacientes con cardiopatía isquémica, el tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicos debe ser discontinuado gradualmente, p. ej. sobre 1-2 semanas. Si es necesario, la terapia de sustitución debe iniciarse al mismo tiempo, para prevenir la exacerbación de la angina pectoris. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden inducir bradicardia: si el pulso desciende por debajo de 50-55 latidos/minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas que sugieren una bradicardia, se debe reducir la dosis. Los antagonistas beta-adrenérgicos deben emplearse con precaución: en pacientes con alteraciones de la circulación periférica (síndrome o enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse un agravamiento de estas alteraciones; en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado, debido al efecto negativo de los beta-bloqueantes en el tiempo de conducción; en pacientes con angina de Prinzmetal debido a vasoconstricción arterial coronaria mediada por el receptor alfa: los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el número y la duración de los ataques de angina. Metabólico/Endocrino: LOBIVON no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. De todos modos, se debe tener precaución en pacientes diabéticos, ya que nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en el hipertiroidismo. Una supresión brusca de la medicación puede intensificar los síntomas. Respiratorio: En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los antagonistas beta-adrenérgicos deben utilizarse con precaución ya que se puede agravar la broncoconstricción. Otros: Los pacientes con historia de psoriasis deberán tomar antagonistas beta-adrenérgicos solamente después de una consideración detallada. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a alergenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Las siguientes interacciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general: Antagonistas del calcio: Se debe tener precaución cuando se administran antagonistas beta-adrenérgicos con antagonistas del calcio de tipo verapamilo o diltiazem, debido a su influencia negativa sobre la contractilidad y la conducción atrio-ventricular. El verapamilo intravenoso está contraindicado en pacientes en tratamiento con LOBIVON. Antiarrítmicos: Se debe tener precaución cuando se administran antagonistas beta-adrenérgicos en asociación con fármacos antiarrítmicos de Clase I y amiodarona, ya que su efecto sobre el tiempo de conducción atrial y su efecto inotrópico negativo pueden ser potenciados. Clonidina: Los antagonistas beta-adrenérgicos incrementan el riesgo de hipertensión de rebote después del abandono súbito de un tratamiento crónico con clonidina. Digital: Los glucósidos digitálicos asociados con antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el tiempo de conducción atrio-ventricular. Los estudios clínicos con nebivolol no mostraron ninguna evidencia clínica de interacción. Nebivolol no influye sobre la cinética de la digoxina. Insulina y fármacos antidiabéticos orales: Aunque LOBIVON no afecta los niveles de glucosa, pueden enmascararse ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones, taquicardia). Anestésicos: El uso concomitante de antagonistas beta-adrenérgicos y anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja e incrementar el riesgo de hipotensión. El anestesista debe ser informado cuando el paciente esté tomando LOBIVON. Otros: El uso concomitante de AINEs no afectó la acción hipotensora de LOBIVON. La administración conjunta de cimetidina incrementó los niveles plasmáticos de nebivolol, sin modificar su efecto clínico. La administración conjunta de ranitidina no afectó la farmacocinética de nebivolol. Dado que LOBIVON puede tomarse con las comidas, y los antiácidos entre comidas, ambos tratamientos pueden co-prescribirse. Combinando nebivolol con nicardipina se incrementaron ligeramente los niveles en plasma de ambos fármacos, sin modificar el efecto clínico. La administración junto con alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afectó la farmacocinética de nebivolol. Nebivolol no tuvo efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la warfarina. Los agentes simpaticomiméticos pueden contrarrestar el efecto de los antagonistas beta-adrenérgicos. Los agentes beta-adrenérgicos pueden no oponerse a la acción alfa-adrenérgica de ciertos agentes simpaticomiméticos con ambos efectos tanto alfa como beta-adrenérgicos (riesgo de hipertensión, bradicardia severa y bloqueo cardíaco). La administración concomitante de antidepresivos tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas puede incrementar el efecto hipotensor. Dado que el metabolismo de nebivolol implica a la isoenzima CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores de la recaptación de serotonina u otros compuestos metabolizados principalmente por esta vía, puede hacer que metabolizadores extensivos parezcan metabolizadores deficientes. Embarazo y lactancia. Uso en el embarazo: No existen datos suficientes sobre el uso de LOBIVON durante la gestación humana para determinar su potencial peligrosidad. Los estudios en animales no han mostrado ningún indicio de efectos nocivos, aparte de lo basado en sus propiedades farmacológicas. Los beta-bloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo cual puede producir muerte fetal intrauterina, inmadurez y parto prematuro. Además pueden producirse efectos adversos (p. ej., hipoglucemia y bradicardia) en el feto y el neonato. Existe un riesgo incrementado de complicaciones cardíacas y pulmonares en el neonato en período postnatal. Por lo tanto, LOBIVON no debe usarse durante el embarazo. Uso durante la lactancia: La mayoría de los beta-bloqueantes, particularmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos, pasan a la leche materna en grado variable. Ya que no se conoce si nebivolol se excreta por la leche humana, está contraindicada la administración de LOBIVON durante la lactancia. Estudios en animales han demostrado que nebivolol se excreta por la leche materna. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. No hay estudios de los efectos de LOBIVON sobre la capacidad de conducir. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que LOBIVON no afecta la función psicomotora. Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, los pacientes deben tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos y fatiga. Reacciones adversas. La mayoría de efectos son de leves a moderados. Los efectos secundarios más frecuentes (con una incidencia del 1-10%) son dolor de cabeza, mareos, cansancio y parestesia. Otros efectos adversos observados al menos en el 1% de los pacientes son: diarrea, estreñimiento, náuseas, disnea y edema. Los efectos adversos típicos de los antagonistas beta-adrenérgicos, observados en menos del 1% de los pacientes tratados con LOBIVON son: bradicardia, ralentización de la conducción AV/bloqueo AV, hipotensión, insuficiencia cardíaca, (incremento de) claudicación intermitente, visión alterada, impotencia, depresión, pesadillas, dispepsia, flatulencia, vómitos, broncoespasmo, rash. Los siguientes efectos adversos se han observado también con algunos antagonistas beta-adrenérgicos: alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías/cianóticas, fenómeno de Raynaud, sequedad de ojos y toxicidad óculo-mucocutánea de tipo practolol. Sobredosificación. No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación con LOBIVON. Síntomas: Los síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo e insuficiencia cardíaca aguda. Tratamiento: En el caso de sobredosificación o en caso de hipersensibilidad, el paciente debe mantenerse bajo estricta supervisión y ser tratado en una unidad de cuidados intensivos. Los niveles de glucosa en sangre deben comprobarse. La absorción de cualquier residuo del fármaco todavía presente en el tracto gastrointestinal debe evitarse mediante lavado gástrico, administración de carbón activado y un laxante. Puede requerirse respiración artificial. La bradicardia o reacciones vagales importantes deben tratarse por administración de atropina o metilatropina. La hipotensión y el shock deben tratarse con plasma/substitutos del plasma, y si es necesario, catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarrestarse por administración intravenosa lenta de clorhidrato de isoprenalina, empezando con una dosis de aproximadamente 5 µg/min, o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5 µg/min, hasta que se haya obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, puede combinarse isoprenalina con dopamina. Si esto no produce el efecto deseado, puede considerarse la administración intravenosa de 50-100 µg/kg de glucagón. Si es necesario, la inyección puede repetirse dentro de una hora, para continuar –si es necesario– con una infusión i.v. de glucagón 70 µg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede implantarse un marcapasos. DATOS FARMACEUTICOS. Incompatibilidades. No aplicable. Instrucciones de uso/manipulación. Ninguna a destacar. PRESENTACION Y PVP. Envase con 28 comprimidos. PVP IVA4-MR: 2.916 pts. Con receta médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportación reducida. NOMBRE y DIRECCION PERMANENTE O RAZON SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION: MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A. 15 Boulevard Roosevelt L-2450-Luxemburgo «bajo licencia de Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgica». Comercializado en España por: LABORATORIOS MENARINI, S.A. Alfonso XII, 587 - Badalona (Barcelona) - España. FECHA DE REVISION (PARCIAL) DEL TEXTO: 3 de abril de 1996.