macrolidos - Universidad Autónoma de Madrid
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TEMA 66 ANTIBIOTICOS MACROLIDOS Y LINCOSAMINAS Dr. Francisco Abad Santos Servicio de Farmacología Clinica Hospital Universitario de la Princesa Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Antibió Antibióticos que inhiben la síntesis de proteí proteínas. nas. Afectan a la subunidad 30s ribosomal Aminoglucósidos Tetraciclinas Afectan a la subunidad 50S ribosomal Cloranfenicol Macrólidos Clindamicina Acido fusídico Estreptograminas Linezolid Estadística de prescripción y venta de antibióticos en España en 2004 UN UN EUR EUR MAT/2/04 MAT/2/05 MAT/2/04 MAT/2/05 (miles) (miles) (miles) (miles) J1C J1F J1D J1G J5B J2A J1H J1A J1X J1E J4A J1K J1M J1P J3A J4B J1L J1B J5C PENICILINAS AMPLIO ESPEC MACROLIDOS Y SIMILARES CEFALOSPORINAS FLUOROQUINOLONAS ANTIV EXCL PROD ANTI-VIH ANTIMICOTICOS SISTEMIC PENIC.MEDIO YREDUC.ESPEC TETRACICLINAS Y ASOC. OTROS ANTIBIOTICOS ASOC TRIMETOPRIM Y SIMIL PROD ANTITUBERCULOSOS AMINOGLUCOSIDOS RIFAMPICINA/RIFAMICINA OTR B-LACTAM EX PEN,CEF SULFAMIDAS VIA GENERAL PROD TRATAMIENT LEPRA CARBENICILINA Y SIMILARE CLORANFENICOL Y ASOC ANTIVIRALES VIH TOTAL 28.630 12.209 7.603 5.646 507 1.925 2.864 1.694 347 975 271 840 98 38 20 21 2 0 0 63.690 28.502 11.553 7.036 5.699 536 1.778 2.686 1.651 367 912 251 723 95 31 20 20 2 0 0 61.864 103.185 102.331 69.127 69.600 28.135 30.742 4.982 4.762 2.062 1.937 1.800 1.428 580 378 29 26 5 1 0 421.110 101.635 92.099 65.793 62.894 28.748 26.516 4.824 4.680 2.134 1.841 1.747 1.021 589 303 30 23 4 0 0 394.880 Antibioticos macrólidos • Grupo de antibió antibióticos que comparten estructura quí química, espectro antimicrobiano, farmacociné farmacocinética y toxicidad. • El prototipo de este grupo es la ERITROMICINA Anillo lactónico macrocíclico unido por un enlace glucosídico a desoxizúcares aminados AMG AMG Tetraciclinas Eritromicina Cloranfenicol Clindamicina ANTIBIOTICOS MACROLIDOS Mecanismo de acció acción Inhiben la síntesis de proteínas de las bacterias por unirse al sitio P de la subunidad 50S: bloquean el proceso de translocación del peptidil-ARNt Lugar de Translocacion X X Reacció Reacción de translocacion Especto de los macrólidos • Bacteriostá Bacteriostáticos, ticos, aunque pueden ser bactericidas. • Espectro muy parecido al de la penicilina G. Son sensibles muchos cocos grampositivos, grampositivos, algunos bacilos grampositivos y anaerobios. anaerobios. Son resistentes los bacilos gramnegativos – No son activos frente a estafilococos resistentes a meticilina ni ni enterococos y poco activos frente a neumococos resistentes a penicilina • Tambié También muy activos frente a Mycoplasma pneumoniae, pneumoniae, Legionella pneumophila, pneumophila, Clamydias, Clamydias, Campylobacter, Campylobacter, B. pertusis, pertusis, C. diphteriae, diphteriae, Rickettsia, Rickettsia, Coxiella, Coxiella, Neisseria. Neisseria. • Es el fá fármaco de elecció elección en las infecciones causadas por Gram + en pacientes alé alérgicos a la penicilina. • Los macró macrólidos tienen efecto postantibió postantibiótico (tiempo variable). Resistencias • La resistencia bacteriana es de fácil aparición y transmisible por plásmidos – menor permeabilidad de la pared celular (resistencia intrínseca de enterobacterias) – bomba de membrana bacteriana que expulsa los macrólidos al exterior – esterasas que hidrolizan los macrólidos – Metilasas constitutivas o inducibles que modifican la diana ribosómica y disminuyen la unión del fármaco – mutación cromosómica que altera el sitio de fijación de los macrólidos en la subunidad 50S • En muchos casos resistencias cruzadas entre los diferentes macrólidos, lincosaminas y estreptogrminas Eritromicina • Ha sido de referencia durante 40 añ años • Bacteriostá Bacteriostático o bactericida. • Activa frente a gram + e intracelulares • Acido lá lábil: biodisponibilidad baja (25%) – Comprimidos de cubierta enté entérica o ésteres • Seguro, pero frecuentemente aparece intolerancia digestiva. Muy ocasionalmente hepatitis colestá colestásica. sica. • Interacciones frecuentes por inhibició inhibición de CYP3A4 Nuevos macrólidos • Las limitaciones de la eritromicina, la aparición de nuevas enfermedades por patógenos como la Legionella y nuevas enfermedades oportunistas, han actuado como estímulos para la investigación en nuevos macrólidos. • Se caracterizan por: – mejores características farmacocinéticas, – mayor biodisponibilidad oral, – t1/2 más larga, – menor potencial de interacciones medicamentosas, – baja toxicidad y – en algunos casos, mayor espectro de acción. Características de los nuevos macrólidos • Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina • Mejorar la absorción oral (más estables en medio ácido) • Prolongar la vida media: aumenta el intervalo entre dosis • Disminuir los efectos adversos (gastrointestinales) • Reducir las interacciones medicamentosas Nuevos Macró Macrólidos CH3 H3C H3C OCH3 HO CH3CH2 O O O O O CH3 CH3 O CH3CH2 O OH H3C HO O O O CH3 OCH3 CH3 Azitromicina N(CH3)2 CH3 H3C O OCH3 CH3 Claritromicina OH OH H3C HO H3C CH3 N HO N(CH3)2 CH3 OH H3C Extra N no =O H3C O CH3 O OH H3C Mayor estabilidad en ácido Mayor vida media Buena absorción. Vida media plasmática y tisular muy prolongada 24 a 96 horas Muy activa frente G+ con CIM 2-4 veces mas bajas que con eritromicina CIM 2-4 veces más altas que con eritromicina Nuevos macrólidos • De anillo de 14 átomos – Eritromicina – Roxitromicina – Claritromicina – Diritromicina – Fluritromicina • De anillo de 15 átomos – Azitromicina • De 16 átomos – Midecamicina – Josamicina – Espiramicina El anillo macrocí macrocíclico de los macró macrólidos Macró Macrólidos, espectro antimicrobiano. Farmacociné Farmacocinética de los macró macrólidos Reacciones adversas de los macró macrólidos • Escasa toxicidad: entre los antibióticos más seguros • Trastornos digestivos: dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea (estimula la motilidad gastrointestinal actuando en receptores de motilina) • Elevación de transaminasas, colestasis intrahepática (estolato) • Reacciones alérgicas: erupciones cutáneas • Sordera reversible, vértigos, acúfenos • Tromboflebitis por vía IV • Prolongación del intervalo QT • Sobreinfecciones Interacciones de los macró macrólidos Inhibición CYP3A4: aumenta la toxicidad de cisaprida, terfenadina, astemizol, estatinas, ciclosporina, teofilina, carbamazepina, digoxina, … Indicaciones de los macrólidos • Son de primera elección • - Neumonía por Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae • - Neumonía adquirida en la comunidad, bronquitis aguda, exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis, faringitis, otitis media e infecciones de la piel y anejos cutáneos. • - Tosferina y difteria • - Gastroenteritis por Campylobacter jejuni • - Erradicación del Helycobacter pylori (claritromicina) • - Micobacterias no tuberculosas (claritromicina, azitromicina) • Son de segunda elección: • - Alternativa a penicilinas, especialmente en pacientes alérgicos • - Alternativa a tetraciclinas en infecciones por Clamydias. Posologia de los macrólidos • Eritromicina – 500 mg/6 h • Claritromicina – 250-500 mg/12 h – Liberción retardada: 1000 mg/24 h (con comidas) • Azitromicina – 500 mg/día 3 días – 500 mg día 1 seguido de 250 mg los días 2 a 5 – No se debe tomar con las comidas • En casos graves administrar por vía iv Telitromicina, Telitromicina, el primer ketó ketólido - Se une de forma diferente a la subunidad 50S por lo que es activo frente a gérmenes resistentes a macrólidos - Características farmacocinéticas: t1/2 = 9 h, dosis: 400 mg/día v.o. - Indicaciones: -Neumonía adquirida en la comunidad -Sinusitis, faringoamigdalitis si resistencia a beta-lactámicos y macrólidos - Reacciones adversas Empeoramiento de miastenia gravis Limitado su uso por hepatotoxicidad Lincosamidas: Lincosamidas: Lincomicina y Clindamicina Lincomicina Clindamicina R = OH R = Cl CH3 R O N NH CH O HO OH CH2 H3C Aminoácido unido a un aminoazúcar CH3 S CH2 CH3 OH • Poseen un espectro antibacteriano y un mecanismo de acción superponible a los macrólidos, aún cuando difieren en su estructura química. • La clindamicina mejora las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la lincomicina (mejor absorción oral). AMG AMG Tetraciclinas Eritromicina Cloranfenicol Clindamicina Clindamicina Mecanismo de acció acción Interfiere la unión de peptidil-ARNt al sitio A de la subunidad 50S: inhibe la síntesis de proteínas sitio A (aceptor) aceptor) sitio P (peptidil) peptidil) X No tiene sentido asociar macrólidos, cloranfenicol o clindamicina Actividad antibacteriana de clindamicina Bacterias grampositivas y bacterias anaerobias + y - Activa frente a Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii Resistencias • Por enzimas inactivantes, inactivantes, aunque es poco frecuente. • Por metilasas constitutivas que alteran el lugar del receptor (subunidad 50S). Esta resistencia es cruzada con los macró macrólidos. Farmacocinetica de la clindamicina • Buena absorció absorción oral • Buena penetració penetración tisular excepto en LCR • Vida media plasmá plasmática 2.5 h (cada 66-8 h) • Metabolismo hepá hepático a metabolitos activos: hay que reducir dosis en insuficiencia hepá hepática • Solo 10% se elimina inalterado por la orina: no es necesario ajustar dosis en insuficiencia renal Toxicidad de lincosamidas • Pueden producir reacciones tóxicas importantes • Aparato digestivo: – Sintomatología benigna e inespecífica: náuseas, vómitos, diarrea moderada (Incidencia 2-20%). – Colitis pseudomembranosa. Probable causa: producción de exotoxina por parte del Clostridium difficile clindamicinaresistente. Tratamiento de la colitis: retirar el antibiótico y administrar metronidazol o vancomicina oral (20% recurrencia). Aparece en un 0.01-10% de los tratamientos y es más grave en mujeres de edad avanzada. Puede aparecer hasta 4-6 semanas después de finalizar el tratamiento. • Otras: reacciones alérgicas (10% erupción cutánea) y hematológicas, bloqueo neuromuscular • IV: irritación local, hipotensión en infusión rápida. Indicaciones clindamicina • Infecciones intra-abdominales y/o pélvicas polimicrobianas por anaerobios. • Osteomielitis o artritis por Staph. aureus. • Alternativa a penicilina, C. perfringens • Tratamiento del acné por vía tópica Acido fusídico • Es un antibiótico de estructura esteroidea, relacionado con las cefalosporinas, • Actúa inhibiendo el proceso de translocación en la síntesis de proteínas bacterianas • Útil frente a gram positivos y en particular frente a estafilococos resistentes. • Suele utilizarse en infecciones cutáneas. • Toxicidad escasa: molestias digestivas, erupción cutánea Actividad antibacteriana de ácido fusí fusídico Bacterias grampositivas El rápido desarrollo de resistencias limita su utilidad Mupirocina • Inhibe la síntesis proteica por inhibición de isoleucil transferRNA sintetasa – No resistencia cruzada con otros antibióticos • Activa frente a gram positivos y en particular frente a estafilococos resistentes a meticilina. • Uso por vía tópica para infecciones cutáneas y erradicar portadores nasales de Estafilococos. • Toxicidad escasa: derm,atitis de contacto, prurito, eritema
