Neurobilogia de la drogadiccion

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NEUROBIOLOGIA
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     LA
DROGADDICCION
1. Contenido
Â
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Contenido
Sistema de recompensa
Opiáceos
Psicoestimulantes
Alucinógenos clásicos, anfetaminas metiladas y cannabis
Tranquilizantes
Otras drogas de adicción
CafeÃna y nicotina
Alcohol
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2. Sistema de recompensa
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Introducción
Las drogas de abuso ejercen sus efectos reforzadores al actuar sobre un conjunto de regiones cerebrales que están
interconexionadas entre sà por diversos sistemas de neurotransmisores y que recibe el nombre de «vÃa o sistema
de recompensa. El efecto de los reforzadores sobre el cerebro se asocia en el sistema de recompensa a un fenómeno
afectivo positivo, como puede ser el de placer.
Se conoce la existencia de diversas sustancias naturales que al incidir sobre las vÃas de recompensa muestran
propiedades reforzadoras. Estas vÃas contribuyen a la supervivencia de las especies al estar relacionadas con diversas
actividades implicadas en el mantenimiento de la vida. Entre ellas se pueden incluir aquellas que, como comer y beber,
permiten el mantenimiento diario de las especies, y otras que, como el comportamiento sexual y el de la maternidad,
están más relacionadas con la supervivencia a largo plazo. Todas estas actividades han debido dejar algún tipo de
“marca» en el cerebro que sirve para que permanezca en el individuo el deseo de tomar de nuevo esa sustancia o
de repetir una determinada acción. Esto ha evitado que diversas actividades vitales llegaran a convertirse en
aburridas.
El que hoy dÃa comamos unos alimentos y no otros se basa probablemente en una «investigación de campo», en
la que el animal de una especie cualquiera, y en nuestro caso de la especie humana, que recibÃa sus efectos placenteros
o nocivos adquirÃa una «experiencia» sobre el tema, que le ServirÃa posteriormente para continuar con el uso o
abuso de la correspondiente sustancia.
Algo parecido ha ocurrido con diversos fármacos, cuyo uso se basó inicialmente en su eficacia terapéutica a
corto plazo, pese a no disponer de un conocimiento exhaustivo de su mecanismo de actuación en el cuerpo ni saber
nada sobre los efectos secundarios que a largo plazo podrÃan producir sobre el organismo. Algunos de estos
fármacos, además de un efecto beneficioso, tienen propiedades reforzadoras que contribuyen a la continuación de
su uso, con lo que se convierten en sustancias de abuso para algunos de sus consumidores.
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Distribución anatómica del sistema de recompensa
Para tratar de conocer cómo funciona el sistema de recompensa, y de qué manera inciden sobre él las diferentes
sustancias con las que interacciona, es necesario conocer cuál es su distribución en el cerebro.
El estudio de su localización se ha realizado en animales utilizando inicialmente técnicas de autoestimulación
intracraneal. Para ello, se usaron electrodos implantados en ciertas regiones cerebrales. El animal aprende a
autoadministrarse descargas eléctricas cuando estas le proporcionan un estÃmulo positivo. Los resultados obtenidos
indicaron que las zonas donde la autoestimulación se repetÃa más frecuentemente eran: El haz prosencefálico
medial, el área tegmental ventral, el hipotálamo lateral y algunas áreas de la corteza prefrontal. Todas ellas
configuran el sistema de recompensa, como puede verse en la figura 2.
Estas regiones están relacionadas con otras zonas cerebrales, lo que permite un amplio intercambio de información
entre ellas. AsÃ, el haz prosencefalico medial está formado por largas fibras mielinizadas que conectan el
tubérculo olfatorio, la banda diagonal de Broca, el septo y el núcleo accumbens con el hipotálamo y el area
tegmental ventral.
El área tegmental ventral tiene una elevada conectividad con otras regiones del cerebro. Recibe proyecciones
entorrinales, corticales prefrontales y otras procedentes de regiones lÃmbicas implicadas en funciones motivacionales
emocionales como la amÃgdala y el hipotálamo lateral. También las recibe de áreas que, como el locus cerúleo
y los núcleos de Rafe, conectan a la vez con multiples regiones cerebrales.
Sobre los otros dos núcleos de reforzamiento es interesante destacar que tanto el hipotálamo lateral como la corteza
prefrontal están conectados mediante aferentes y eferentes con la vÃa area tegmental ventral núcleo accumbens.
En este sistema de recompensa merece una mención especial el núcleo accumbens, que ha sido considerado como
un transformador de informacion entre regiones cerebrales. Convierte senales recibidas del limbico en acciones
motivacionales a través de sus conexiones con el sistema motor extrapiramidal.
La actuación sobre el sistema de recompensa de algunas estructuras limbicas, como la amÃgdala, la cortera prefrontal
y el hipocampo, puede serlo mediante su conexión con este núcleo. Además, la proyección al area hipotalámica
lateral permite al núcleo accumbens influir sobre las secrecciones neuroendocrinas. Este núcleo puede estar
también relacionado con la actividad autónoma, dado que interacciona con los núcleos simpático y
parasimpáticos del tronco cerebral y de la médula espinal. Esta interaccion, junto con la que el núcleo accumbens
realiza con el pálido ventral y con el globo pálido subconmisural, indican que el núcleo accumbens e capaz de
integrar
ambos
tipos
de
funciones:
la
motor-visceral y la motor-somática.
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1. Bulbo raquideo.
2. Protuberancia.
3. Mesencefalo.
4. Tálamo.
5. Conera cerebral.
6. Nucleos hipotalamicos.
7. Cerebelo.
8. Corteza prefrontal.
9. Corteza olfatoria.
10. Corteza temporal.
11. Amigdala e hipocampo.
12. Area tegmental ventral -dopamina-.
13. Nucleos de Rafe -serotonina-.
14. Corteza limbica -cingulo-.
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Figura 2. Localización cerebral de las áreas relacionadas con el sistema de recompensa.
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Mecanismo de actuación del sistema de recompensa
Se ha postulado que el sistema de recompensa se activa por un mecanismo de reforzamiento que es común para todos
los tipos de reforzadores conocidos. Para ello, señales procedentes del córtex, hipotálamo lateral y otras zonas
convergen en las neuronas dopaminérgicas del area tegmental ventral. De entre ellas, las que proyectan al núcleo
accumbens forman el núcleo central del sistema de recompensa, y es la vÃa de la que mas datos sà dispone en
relación con la actuación de las drogas adictivas sobre el sistema de recompensa.
Estas neuronas dopaminérgicas están contenidas en el haz prosencefálico medial, que conecta ambas regiones
cerebrales. Dicho haz parece jugar un papel fundamental en este circuito. Las lesiones en él producidas alteran se
veramente la funcionalidad del sistema de recompensa.
Se ha sugerido que una alteración especÃfica en algún punto de este sistema dopaminérgico podrÃa estar
relacionado con la gran variedad interindividual que presentan los efectos de la droga sobre el sistema de
reforzamiento. Esta heterogeneidad en la predisposicion a su consumo es una caracterÃstica de todas las drogas de
adiccion. Esto podrÃa tener una base genética basada en polimoriismos dentro de los elementos estructurales o
funcionales de la vÃa de la recompensa.
El neurotransmisor implicado en el fenómeno del reiorzamiento serÃa por tanto la dopamina a través de su
actuación sobre las células con las que interacciona. La dopamina es un neurotransmisor ampliamente conocido,
dado que desde hace tiempo se sabe el papel que juega en diversas enfermedades mentales. En la esquizofrenia se ha
hipotetizado una hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mientras que en la enfermedad de Parkinson hay
una pérdida de neuronas dopaminérgicas.
El sistema dopaminérgico mesocorticolÃmbico parece jugar un papel modulador de la actividad del estriado
ventral, una región cerebral que pare ce estar implicada en la conversión de emociones en acciones motivadas que
pueden implicar actos motores. Esto podrÃa ser una explicación de la relación existente entre deseo y movimiento
compulsivo que aparece en el drogadicto.
Se ha propuesto que las drogas adictivas producen liberación de dopamina en el núcleo accumbens. En relación
con las acciones de reforzamiento producido por la administración de cocaÃna y anfetamina, todos los datos
disponibles apuntan a que ambas aumentan la actividad dopaminérgica del sistema mesocorticolÃmbico. La
primera, bloqueando la recaptación de dopamina, lo que prolonga los efectos de la dopamina liberada. Las
anietaminas producen un efecto molecular similar, dado que in hiben la recaptación de dopamina y noradrenalina
pero, además, aumentan su liberación de la terminal presináptica.
También los péptidos opioides han sido implicados en el sistema de re compensa. Estos péptidos están
relacionados con varias funciones cerebrales como la modulación de la respuesta nociceptiva a los estÃmulos
dolorosos y a los estresores, asà como con funciones homeostáticas adaptativas como la regulación de la
temperatura y de la toma de alimentos y de agua.
Las acciones reforzadoras de los opioides pueden implicar un mecanismo dependiente de dopamina, como el que se
produce en el área tegmental ventral, que ha sido anteriormente comentado, y además otro independiente de
dopamina, que se producirÃa en el núcleo accumbens. Estas acciones reforzadoras también podrÃan ejercerse
sobre el hipocampo y el hipotálamo.
Las neuronas opioides que actúan sobre el área tegmental ventral procederÃan principalmente del hipotálamo
lateral y del núcleo arcuato, aunque también habrÃa algunas que llegarÃan de los núcleos de Rafe, de la sustancia
negra o del núcleo accumbens. Las proyecciones procedentes del hipotálamo lateral proporcionarÃan al área
tegmental ventral una información sobre el estado de los sistemas autónomo y endocrino, lo que estarÃa de acuerdo
con la iunción IÃmbico-visceromotora de los opioides en los circuitos de reforzamiento.
La inervación procedente de los núcleos de Rafe sugiere la participación de los opioides en un sistema de
distribución difuso y menos especializado, que suministrarÃa información a numerosas estructuras cerebrales sobre
la actividad neuronal en curso. Las procedentes del núcleo accumbens podrÃan participar en un bucle de
retrorregulación de la vÃa area tegmental ventralnúcleo accumbens.
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Participación de otras drogas de adicción en el sistema de
recompensa
No se conoce con exactitud los sitios del cerebro en los que actúan otras drogas de abuso, pero existen evidencias de
que la nicotina, cafeÃna, cannabis, fenciclidina y etanol también activan el sistema dopaminérgico mesolimbico,
y que estas sustancias y los barbituratos y las benzodiacepinas tienen actuaciones psicomotoras estimulantes. Dado
que este mismo tipo de actividad de los opiáceos y no la analgésica ni la sedativa parece ser la que esta asociada
con el sistema de recompensa para opiáceos, se ha sugerido que las acciones estimulantes psicomotoras son comunes
a todas las drogas de abuso que aparecen asociadas con los reforzamientos positivos.
Cuando se toma el alcohol en grandes cantidades, su perfil de acción depresora cerebral corre en paralelo a la de
otros depresores del sistema nervioso central, como los barbituricos y las benzodiacepinas. Estudios comportamentales
sobre el consumo de alcohol, utilizando tratamientos farmacológicos, implican a diversos neurotransmisores, como
norepinefrina, serotonina, GABA y opioides en las acciones reforzadoras del etanol.
Los estudios de autoadministración indican que el etanol actúa sobre los sistemas de recompensa a través de los
receptores GABA-A. El GABA actúa sobre estos receptores incrementando el flujo del ion cloruro. Dicho
incremento es potenciado por los barbitúricos, las benzodiacepinas y el etanol. Todas estas drogas ayudan al
individuo a superar las situaciones conÃlictivas que aparecen en respuesta al castigo, lo que está relacionado con su
habilidad para actuar como ansiolÃticos en la clÃnica. Esta ultima propiedad puede ser el principal componente de
sus acciones reforzadoras.
Los receptores GABA-A presentes en regiones como amÃgdala, telencéfalo ventral, tubérculo olfatorio y globo
pálido, podrÃan por tanto participar en el fenómeno de la recompensa a la droga. Las neuronas GABA érgicas
que inervan el area tegmental ventral y la sustancia negra podrÃan activar las neuronas dopaminérgicas presentes
en ambas regiones, lo que originarÃa la desinhibición de estas neuronas, con la consecuente activación del sistema
de recompensa.
Otro dato sobre la participación de las neuronas GABAérgicas en el sistema de recompensa está relacionado con
una conexión GABAérgica que conecta el núcleo accumbens con la sustancia innominada y con el pálido
ventral. Esta vÃa implicarÃa una eferencia funcional relacionada con la expresión de una estimulación
comportamental. Por otro lado, se ha visto en estudios de autoadministración que la sustancia innominada y el
pálido ventral pueden ser zonas de procesamiento de los efectos reforzadores tanto de la heroÃna como de la cocaÃna.
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Conclusiones
Los datos expuestos en este capitulo indican que ya se dispone de un sustrato anatómico en el que localizar los efectos
reforzadores de las drogas de adicción. Aunque no esta plenamente establecida la participación de los
neurotransmisores en este sistema, se dispone de algunos datos, que permiten ir aportando hipótesis parciales sobre
cómo actúan sobre esta vÃa de recompensa. La ampliación de estos datos irá permitiendo posteriormente obtener
un mejor conocimiento de los mecanismos que conducen al drogadicto a la conducta de búsqueda y a la
autoadministración de la droga, y nos acercará a la contestación de por qué se produce la adicción.
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3. Opiáceos
iquiénes
son
los
opiáceos!
Los opiáceos son sustancias utilizadas para eliminar el dolor. Los que posen los efectos analgésicos más
débiles como la codeÃna se distribuyen en las farmacias. Los de efectos más fuertes como la morfina tienen un
uso mucho más restringido, reservándose para pacientes con dolores muy intensos y siendo administrados bajo un
estricto control médico. Su actuación produce una sensación de bienestar y euforia que estan muy relacionados
con su poder adictivo.
En mujeres gestantes atraviesan la placenta y pueden producir anomalÃas en el feto. Su consumo en periodos de
lactancia puede producir una adicción en el nino.
Entre sus efectos secundarios se encuentran la depresión respiratoria, la constipación, el estreñimiento y la
aparición de vómitos y náuseas. La principal droga de abuso de este grupo es la heroÃna. Cuando se administra
por inyección intravenosa y dado que se suelen compartir las jeringuillas existe el riesgo de contagio de la hepatitis
o del SIDA. Entre los opiáceos más conocidos se encuentran la heroÃna, morfina, etorfina, meperidina, meta dona,
opio y codeÃna.
La historia de estos compuestos como drogas de adicción es muy curiosa. Inicialmente las plantas que los contenÃan
fueron utilizadas con una finalidad medicinal. Posteriormente, una vez aislados y conocida su es tructura, se procedió
a la sÃntesis de derivados, para su utilización en clÃnica. Su uso no controlado condujo a la adicción de parte de
los pacientes que lo utilizaban. Además, su libre circulación permitió la incorporación a su consumo del público
en general, lo que aumentó su uso como droga de abuso.
El opio, que se extrae de la adormidera, era utilizado hace unos cuatro mil años antes de Cristo en Sumeria. Los
métodos de recolección y uso fueron descritos por los asirios hace mas de tres mil años, siendo posteriormente
utilizado en diversas culturas y civilizaciones a lo largo de la historia. Los griegos lo usaron con fines recreativos,
puesto que proporcionaba sensaciones de placer seguidas de somnolencia. Galeno lo utilizó con fines medicos en el
siglo II. En el siglo XIX se extendió el uso por Europa y Estados Unidos de diversas preparaciones que lo contenÃan.
El motivo principal de la denominada «guerra del opio» entre China e Inglaterra fue el lucrativo comercio de dicho
producto que ejercÃa la marina inglesa y que incrementó la adicción a dicha sustancia en China.
En 1803, F.W.A. Serturner aisló la morfina a partir del opio y le puso ese nombre en honor de Morfeo, dios griego
del sueno. Su uso con fines analgésicos se generalizó durante la guerra de Secesión norteamericana y en la guerra
franco-prusiana. En 1874 se sintetizó la heroÃna, que desde un punto de vista quÃmico es la diacetilmorfina, y se
pensó en su utilización para curar la adicción a la morfina. Al disponer la heroÃna de dos grupos acetilo en su
estructura, aumenta su polaridad, por lo que al ser más soluble en sangre que la morCina penetra en el cerebro más
rápidamente que esta última.
Dado el carácter analgésico de los opiáceos, se ha realizado una investigacion exhaustiva, a la búsqueda de
fármacos que mantuvieran esa propiedad, pero que eliminaran el poder adictógeno que suele acompañar a su
actuación. Esta última propiedad es la responsable de la sÃntesis en laboratorios clandestinos de diversos derivados
de los opiáceos ilegales, que reciben el nombre de «drogas de diseño,. Una de estas drogas es el derivado metilado
del opiáceo anestésico Fentanil, que es varias veces más potente que la heroÃna. La producción de unos efectos
más intensos viene acompañada por un aumento en la tendencia a producir muertes por sobredosis.
Un ejemplo trágico de toxicidad debida a la sÃntesis ilegal de estos derivados, y que alcanzó en su momento una
triste publicidad, fue el producido por un opiáceo sintético, denominado l-metil4-fenil-l ,2,5,6-tetrahidropiridina
(MPTP). Este compuesto se oxida rápidamente al ion l-metil-4-fenilpiridinium(MPP+), que es extremadamente
tóxico al destruir de una manera selectiva las células de la sustancia Negra. El resultado de su actuación fue la
aparición entre sus consumidores de un coniunto de sÃntomas clÃnicos idénticos a los que se producen en la
enfermedad de Parkinson.
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Opioides cerebrales y su relación con los opiáceos
El conocimiento de la forma de actuación de los opiáceos ha sido enormemente facilitado por el descubrimiento de
la existencia en el cerebro de péptidos opioides. Este hallazgo se produjo al observar el alto grado de
estereoespecificidad que acompañaba a muchos de los efectos de los opiáceos sintetizados en el laboratorio. Se
pensó que podrÃan actuar sobre receptores cerebrales especÃficos. Estos receptores fueron identificados en 1973,
describiéndose posteriormente su distribución en el cerebro. El que aparecieran en areas implicadas en la
integración de la información sobre el dolor, fue una confirmación del papel analgésico atribuido
históricamente a los opiáceos (ver figura 3).
La presencia de estos receptores en el cerebro hizo pensar en la posible existencia de sustancias capaces de
interaccionar con dichos receptores. Estas sospechas fueron corroboradas por el descubrimiento de la leu y la metencefalinas, o endorfinas. Se trata de dos pentapéptidos que se diferencian unicamente en el aminoácido carboxilo
terminal, que es el que da nombre a la correspondiente encefalina.
El posterior hallazgo de otras sustancias que cumplÃan las mismas propiedades hizo ampliar a todos ellos el
calificativo de “endorfinas―. Se aplica por tanto el nombre de endorfina a algunas sustancias producidas por
nuestro cuerpo, que dan lugar a efectos similares a los de los opiáceos. Posteriormente se describió la localización
de estos péptidos en diversas regiones cerebrales asà como que podÃan considerarse como neurotransmisores,
dado que cumplÃan las condiciones exigidas para definir un neurotransmisor.
Los opioides endógenos pertenecen a tres familias procedentes de tres proteÃnas precursoras distintas: 1) la
proopiomelanocortina, de la que derivan la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y la hormona estimulante de los
melanoforos  (-MSH), que es el precursor de la ß-endorfina; 2) la proencefalina es el precursor de met-encefalina
y ieu-encefalina; 3) la prodinorfina/neoendorfina es el precursor de las dinorfinas A y B y de las neoendorfinas A y
B. Estas tres familias de péptidos opioides están ampliamente distribuidos a lo largo del cerebro, teniendo cada
una de ellas una localización especÃfica dentro del sistema nervioso central. Se han descrito cuatro tipos de
receptores para la actuación de los péptidos opioides, que se han denominado mu, kappa, sigma y delta. La ßendorfina presenta una alta afinidad por los receptores mu y delta, la dinorfina por los kappa y las encefalinas por los
delta.
El papel más conocido de los opioides es la modulación del dolor. Diversos estudios muestran que durante
situaciones de estrés o cuando el organismo trata de eliminar el dolor corporal se produce un aumento de la
liberación de encefalinas o de endorfinas.
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Figura 3. Distribución de los receptores para opiáceos en el cerebro.
1. Corteza cerebral
2. Corteza cingulada -sistema limbico3. Nucleo caudado
4. Núcleo accumbens,
5. Nucleo pálido
6. Nucleo putamen
7. Nucleos del septo
8. Hipotalamo
9. Quiasma óptico.
10. Sustancia negra mesencefálica.
11. Area tegmental ventral.
12. Corteza hipocampal.
13. Sustancia gris periacueductal.
14. Amigdala
15. Raiz nerviosa sensitiva dorsal.
16. Asta posterior de la médula.
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Acción de los opiáceos sobre el organismo
Una hipótesis de trabajo para conocer cómo actúan los opiáceos sobre e organismo es la que supone que utilizan
los receptores propios de los sistemas de opioides endógenos. La investigacion de estos últimos compuestos y de
sus receptores podrÃa aumentar el conocimiento de los mecanismos de actuación de los opiáceos y mejorar los
métodos de tratamiento no sólo del dolor, los desordenes de memoria, las anormalidades del estado de ánimo y
del apetito, sino también de aquellos otros relacionados con el fenómeno de la adicción a estas sustancias.
Los consumidores de opiáceos suelen indicar que la principal razón por la que utilizan estas drogas es la euforia
que producen. Se describe esta euforia como una sensación intensa, orgásmica, que es seguida por un aislamiento
del medio fÃsico y psicológico que rodea al individuo y que le conduce a un estado de felicidad relajada. Pero al
cabo de cierto tiempo se desarrolla tolerancia, y los consumidores necesitan cantidades crecientes para prevenir las
reacciones de abstinencia y poder mantener su actividad diaria. Esta variación en los efectos de los opiáceos a lo
largo de su consumo tiene una base biológica que está siendo elucidada en la actualidad. La exposicion a opiáceos
produce importantes cambios biológicos que modificar la funcionalidad de los organismos afectados. Estos cambios
empiezan a producirse poco después del inicio de su administración. Las alteraciones producidas en la
funcionalidad normal del organismo son las que originan la de pendencia fÃsica que caracteriza a los opiáceos, y al
muchas veces dramático sÃndrome de abstinencia que acompana a la retirada de la droga.
Los sÃntomas de la abstinencia son generalmente de naturaleza opuesta a los efectos agudos de la droga. AsÃ, si se
interrumpe bruscamente la ingestión crónica de morfina, los efectos que esta produce, como euforia, somnolencia
y alivio del dolor, son sustituidos por otros que hacen que el adicto se vuelva hiperexcitable, emocionalmente
deprimido e hipersensible a los estÃmulos dolorosos.
La adicción a los opiáceos parece ser el resultado de una serie de procesos tanto adaptativos como de aprendizaje,
en los que aparecen implicados diversos neurotransmisores como la dopamina y la noradrenalina. Estos procesos
están relacionados con los mecanismos de reforzamiento positivo, que son facilitados por las propiedades de
recompensa de los opiáceos, y con los mecanismos de reforzamiento negativo, que podrÃan ser la consecuencia de
las propiedades aversivas de la abstinencia que aparecen en los sujetos dependientes.
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Actuación de los opiáceos a nivel molecular
Desde un punto de vista molecular se sabe que la heroÃna se metaboliza a morfina en el organismo, mediante la
hidrólisis de los dos acetilos que las diferencian entre sÃ. Esta última es responsable del mecanismo de adicción.
La morfina es un agonista relativamente especÃfico para los receptores mu, aunque también actué sobre los delta
y kappa. Estos receptores pueden considerarse como los sitios inicialmente implicados en la adquisición y
mantenimiento de la adicción a opiáceos, asà como en las posteriores recaÃdas en su consumo.
La activación de estos receptores produce un aumento de la conductancÃa de potasio en la célula, lo que inhibe
la liberación de los neurotransmisores y puede ser responsable de la mayor parte de los efectos producidos por la
administración de los opiáceos. Además, hay receptores para otros neurotransmisores que están también
acoplados a la apertura de canales para potasio (GABA-B, 2-adrenérgicos, M2 muscarÃnicos, receptores para
somatostatina). El que varios neurotransmisores compartan un mismo sistema de canales de potasio podrÃa justificar
las acciones analgésicas de los agonistas para los receptores adrenérgicos 2 y de los análogos de somatostatina,
asà como su uso en el tratamiento de la abstinencia a opiáceos, de la que hablaremos posteriormente.
Como podemos ver en la figura 4, la actuación de los opiáceos, sobre los receptores mu produce una inhibición
de la adenilato ciclasa. Esto conduce a la disminución de la concentración del AMPc y a la alteración de la
actividad de diversas proteÃnas o de la capacidad de transcripción de algunos genes. Por ejemplo, tras la
administración crónica de opiáceos disminuye la transcripción de varios de los genes que codifican los
péptidos opioides, lo que disminuye la disponibilidad de dichos péptidos en las neuronas opioides, por lo que se
altera la funcionalidad de estas neuronas.
Sin embargo, tras la prolongada administración de morfina, ya no se observa la disminución de los niveles de AMPc
que ocurria en las primeras etapas de su consumo. Por ejemplo, en el locus cerúleo, tras la administración crónica
de la droga, se produce un aumento en los niveles de la adenilato ciclasa, asà como de las proteÃnas G a las que se
acopla la anterior para la producción del AMPc. Sin embargo, este incremento no viene acompañado por el
esperado aumento de los niveles de AMPc. Esta es una de las consecuencias de la aparición de tolerancia para los
efectos de la droga y se debe a que los receptores mu están peor acoplados a las proteÃnas G tras el tratamiento
crónico con morfina.
Cuando se provoca la abstinencia, administrando el antagonista opiáceo naloxona, se produce un extraordinario
incremento en los niveles de AMPc. Se puede hipotetizar que la abstinencia eliminarÃa el desacoplamiento entre la
adenilato ciclasa y la proteÃna G, con lo que al estar incrementada toda la maquinaria de transducción de senales se
amplificarÃa mucho la respuesta, como indican los elevados niveles de AMPc que acompañan a la abstinencia.
Esto serÃa un ejemplo de la alteración molecular que se produce como respuesta homeostática ante la disminución
de los niveles de AMPc producidos por la administración inicial de la droga, y que de un modo general habÃamos
considerado en el primer capÃtulo. Para conseguirlo se alterarÃa el acoplamiento entre los componentes de la
respuesta, de modo que esta serÃa la misma que en condiciones normales, pero sin que el sistema de actuación se
encontrara en las condiciones iniciales. La retirada de la droga dejarÃa al descubierto una maquinaria celular con una
capacidad de respuesta mucho mayor que en condiciones normales y sin el freno que para su actuación representa la
propia droga. En el caso de los opiáceos, la alteración de la actividad de la adenilato ciclasa da lugar a una respuesta
magnificada, que puede estar relacionada con los dramáticos efectos asociados al sÃndrome de abstinencia.
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Figura 4. Efectos de la exposicion a opiaceos sobre la actividad de la adelinato ciclasa.
Acción de los opiáceos sobre el sistema nervioso central
A pesar de su clasificación farmacológica como narcóticos, los opiáceos tienen propiedades psicoestimulantes.
La euforia que produce su consumo es independiente de sus efectos analgésicos. En animales ejerce un efecto
bifásico, inhibidor-estimulador, sobre el comportamiento motor espontáneo que depende de la dosis, especie
animal, entorno y tiempo de exposición previa a la droga. La dopamina a través de la vÃa dopaminérgica al
núcleo accumbens juega un papel destacado en relación con las propiedades estimulantes motoras de los opiaceos.
Al igual que otras drogas de abuso, los opiáceos actúan sobre el sistema de recompensa. Como se indicó en el
capitulo anterior, el sistema opioide endógeno también forma parte de dicho sistema, por lo que los opiáceos
pueden mimetizar los mecanismos naturales de la recompensa. Los opiáceos actuan sobre la vÃa dopaminérgica
mesolÃmbica en el área tegmental ventral, produciéndose una liberación de dopamina en el núcleo accumbens.
En este área hay neuronas GABAérgicas con receptores mu cuya hiperpolarización disminuye la liberación de
GABA sobre las neuronas dopaminérgicas, lo que contribuye a aumentar aún más la actividad de las células
dopaminérgicas.
La dopamina podrÃa estar implicada en los aspectos incentivos de la recompensa y, por tanto, en el mecanismo de
reÃorzamiento a la autoadministración de opiaceos. Una vez adquirido este hábito, su mantenimiento estarÃa
relacionado no sólo con los aspectos incentivos, sino también con las propiedades consumatorias del estÃmulo
opiaceo, que pueden ser independientes de dopamina. El comportamiento de búsqueda de droga es mantenido tanto
por las propiedades reiorzadoras positivas, que producen una recompensa, como por las propiedades reforzadoras
negativas, que son una consecuencia de la dependencia y que producen efectos aversivos. Estos últimos eiectos
podrÃan estar relacionados con la reducción de la actividad dopaminérgica que se produce en el sistema mesolÃmbico en la abstinencia. Esto indica un estado de dependencia a nivel de la respuesta de estas neuronas. La búsyueda
de los opiáceos se le hace entonces necesaria al drogadicto para recuperar una neurotransmisión dopaminérgica
normal y eliminar la disioria que acompaña a la abstinencia.
Se conoce la existencia de claves ambientales que pueden influir en la adquisición del habito de autoadministración
de opiáceos y en las posteriores recaÃdas en su consumo. AsÃ, en estudios con animales se ha visto que un entorno
determinado puede potenciar efectos locomotores estimulantes, incluso en ausencia de los opiáceos que normalmente
producen estos efectos. Esta situación también se produce en humanos, y está asociada a una determinada
habitación o lugar al igual que ocurre con otras drogas.
Por otro lado, es interesante resaltar el que otras drogas relacionadas o no con los opiáceos pueden proporcionar
poderosos incentivos para el mantenimiento de la adicción a la heroÃna. Por ejemplo, la administración de morfina
o de anfetaminas reestablece en las ratas la necesidad del consumo de heroÃna.
La repetida administración de los opiaceos puede conducir a tolerancia o a sensibilización, tanto de sus propiedades
depresoras como de diversos efectos especÃficos como los analgésicos y los motores. La sensibilización
comportamental parece estar relacionada con la activación en el area tegmental ventral de las neuronas
dopaminérgicas.
Siempre se ha pensado que la adicción a los opiáceos, pasada una primera etapa de obtención de placer, era una
consecuencia de la necesidad de reducir los aspectos adversos de ...
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