Descargar PDF

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Rev Colomb Cancerol. 2015;19(2):71---80
www.elsevier.es/cancerologia
ORIGINAL
Resultados del tratamiento del linfoma de células del
manto con varios regímenes de inmunoquimioterapia:
estudio retrospectivo
Leonardo J. Enciso a,b,c,d,∗ , Martha L. Suarez a y Marcos Arango b
a
Clínica de Hematología y Trasplante de Médula Ósea, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá D. C., Colombia
Unidad de Hematología, Departamento de Medicina Interna, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá D. C., Colombia
c
Grupo de Investigaciones Clínicas en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá D. C., Colombia
d
Programa de Investigación en Innovación en Leucemia Aguda y Crónica (PILAC), Colciencias, Bogotá D. C., Colombia
b
Recibido el 1 de julio de 2014; aceptado el 25 de enero de 2015
Disponible en Internet el 11 de abril de 2015
PALABRAS CLAVE
Linfoma no Hodgkin;
Linfoma de células B;
Linfoma de células
del manto
Resumen
Objetivos: Describir las características clínicas y los resultados del tratamiento inicial de los
pacientes con linfoma de células del manto atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología
(INC) entre los años 2007 y 2011.
Métodos: Estudio descriptivo y retrospectivo, tipo serie de casos basado en fuentes secundarias
institucionales.
Resultados: Se incluyeron 41 pacientes con una edad promedio de 60,5 años (DE ± 10,5) y que
tenían en su mayoría un estado funcional adecuado. La mayor parte tenía enfermedad avanzada al momento de la presentación (85%). El compromiso de la médula ósea y la afectación
extranodal fueron frecuentes, encontrándose en 73% y 39% respectivamente. El diagnóstico histopatológico de la malignidad se realizó en tejido ganglionar en la mayoría de los casos (56%).
Los esquemas de quimioterapia de primera línea empleados con más frecuencia fueron R-CHOP
y R-HyperCVAD, en 37% y 29% de los casos respectivamente. Tras la quimioterapia de primera
línea se logró alcanzar una respuesta completa en 64% de los pacientes, la mediana de duración
de la primera remisión fue 9 meses (RIQ 0,9 - 15). La neutropenia febril fue una complicación
común presentándose en 42% de los casos. Dieciocho individuos recibieron quimioterapia de
segunda línea, los esquemas más frecuentemente empleados fueron R-DHAP y R-HyperCVAD.
Conclusiones: Las características clínicas de los pacientes son similares a las descritas en series
de referencia. Las tasas de respuesta completa y la duración de la primera remisión son inferiores a las publicadas por otros grupos con esquemas similares de tratamiento.
© 2014 Instituto Nacional de Cancerología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los
derechos reservados.
∗ Autor para correspondencia. Instituto Nacional de Cancerología, Clinica de Hematologia y trasplante de medula osea Av. 1a N(9---85
Bogotá, COLOMBIA. Tel.: +57 1 3112779560.
Correos electrónicos: leonardo.joenol@gmail.com, lenciso@cancer.gov.co (L.J. Enciso).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rccan.2015.01.002
0123-9015/© 2014 Instituto Nacional de Cancerología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
72
L.J. Enciso et al
KEYWORDS
Non-Hodgkin;
Lymphoma;
B-Cell;
Lymphoma;
Mantle-Cell
Results of mantle cell lymphoma treated with various immunochemotherapy
regimens: A retrospective study
Abstract
Objective: To describe the clinical features and the treatment results achieved with the initial
therapy among patients with mantle cell lymphoma treated at the National Cancer Institute
(INC) between 2007 and 2011.
Methods: Descriptive study, based on secondary institutional sources.
Results: A total of 41 patients were included, with a mean age of 60.5 years (Standard deviation
SD ± 10.5) and a good functional status. Most of them had advanced disease at initial presentation (85%). Bone marrow involvement and extra-nodal disease were frequent, as they were
seen in 73% and 39% of the patients, respectively. Histopathological diagnosis of the malignancy
was mainly made on lymph node tissue (56%). First line chemotherapy regimens used with an
increased frequency were R CHOP and R- HyperCVAD, in 37% and 29% of the cases, respectively. After first line therapy, a complete response was achieved in 64% of the patients, median
duration of the first remission was 9 months (Interquartile range IQR 0.9 - 15). Febrile neutropenia was a frequent complication, seen in 42% of the cases. Eighteen individuals received a
second line of chemotherapy, with R DHAP and R HyperCVAD being the regimens most commonly
administered.
Conclusions: The clinical features of the patients are similar to those described in larger series
of patients with the disease described elsewhere. The rate of complete responses, as well as the
duration of the first remission after chemotherapy, is inferior when compared with the results
of other groups that used similar treatment regimens.
© 2014 Instituto Nacional de Cancerología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
El linfoma de células del manto (LCM) es un tipo infrecuente
de linfoma no Hodgkin (LNH) y representa entre el 3% y el
10% de todos los linfomas en adultos1 . La enfermedad se presenta en estadio avanzado y es más frecuente en hombres.
Datos de una cohorte de pacientes incluidos en el registro nacional de linfoma de Suiza y Dinamarca entre 2001
a 2011 y que incluyó en total 1.389 pacientes, encontró que
la mediana de edad al momento del diagnóstico era de 71
años y la razón entre hombres y mujeres de 2,5:1. En este
grupo de pacientes, el 70,9% se encontraba en estadio IV del
sistema de Ann Arbor al momento del diagnóstico y el 66,9%
de los pacientes era mayor de 65 años2 .
El LCM es una entidad con características histológicas
muy bien definidas que reflejan un conjunto de anormalidades citogenéticas y moleculares específicas. Desde el punto
de vista histológico, el LCM es una neoplasia de linfocitos
B de aspecto maduro que puede adquirir diferentes patrones histológicos de presentación como un patrón de zona del
manto, un patrón nodular o un patrón difuso.
El inmunofenotipo muestra en la mayoría de los casos que
las células son positivas para IgM/IgD y CD5 y negativas para
CD23, CD10 o BCL6 y que expresan marcadores de linaje B
(CD20, CD19, CD22, CD79a y CD79b). Las células son positivas para ciclina D1 (CCND1), siendo esta la característica
histológica más distintiva y uno de los aspectos fundamentales para el diagnóstico3 . La determinación de los perfiles
de expresión génica ha permitido reconocer que un grupo
de linfomas cuyo perfil de expresión génica es idéntico al
de otros casos de LCM no presentan expresión de CCND1.
La expresión del factor de transcripción SOX-11, la cual se
ha encontrado que se presenta prácticamente en el 100% de
los casos de LCM con CCND1 negativo, permite una adecuada
clasificación de los casos cuyas características inmunofenotípicas son aberrantes3---5 .
La expresión anormal de CCND1 se presenta como consecuencia de la yuxtaposición de los genes IGH y CCND1
producida por la t(11;14)(q13;q32) por un mecanismo de
sustitución del promotor. Esta translocación puede ser
detectada hasta en el 65% de los casos por técnicas de
citogenética convencional y hasta en el 99% de los casos
mediante técnicas de citogenética de interfase como la fluorescencia por hibridización in situ (FISH) utilizando sondas
específicas6 . La ciclina D1 no se expresa en los linfocitos
B normales y regula la transición en el ciclo celular desde
la fase G1 a la fase S, mediante la promoción de la fosforilación del retinoblastoma (Rb) en combinación con las
quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4 y CDK6) y
su sobreexpresión parece acelerar este proceso de transición. Adicionalmente a la t(11;14), algunos casos de LCM
presentan anormalidades genéticas adicionales que alteran
mecanismos de control del ciclo celular como son la deleción
genómica en el locus CDKN2A ubicado en 9p21, que deriva
en la pérdida de los genes INK4a y ARF que tienen acción
como supresores de tumores. La cooperación entre la sobreexpresión de CCND1 y la deleción de INK4a aceleran la transición durante el ciclo celular favoreciendo la proliferación7 .
La alteración de las vías de respuesta al daño del DNA y
múltiples vías de señalización intracelular, asociado con la
existencia de inestabilidad genómica que permite la acumulación de daño genético, están implicadas en: la progresión
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Resultados del tratamiento del linfoma de células del manto con varios regímenes de inmunoquimioterapia:
de la enfermedad, la resistencia a la apoptosis, la menor
respuesta al tratamiento y el pobre pronóstico8 .
El reconocimiento de que el LCM es una entidad distinta
desde el punto de vista citogenético, histólogico, molecular y clínico, sumado al pobre pronóstico, con una mediana
de supervivencia cercana a los 3 años, ha llevado a buscar
nuevas estrategias de tratamiento. La demostración de una
mejoría en las tasas de respuesta y la supervivencia global
y libre de evento con la adición del anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD20 rituximab a la quimioterapia en
pacientes con Linfoma B difuso de célula grande y linfoma
folicular9---12 , que son tumores igualmente originados en linfocitos B y con expresión de CD20, derivó en la utilización
de esquemas de tratamiento que combinan diferentes tipos
de quimioterapia con este agente en pacientes con LCM.
La utilización de esquemas de quimioterapia más intensivos y que incluyen altas dosis de citarabina adicionalmente
a un esquema basado en antracíclicos seguido de consolidación de la respuesta obtenida con trasplante autólogo
con purga in vivo con rituximab, ha demostrado mejorar la
supervivencia global y libre de enfermedad en pacientes con
LCM siendo la SLE de 7,4 años y sin haberse alcanzado la
mediana de supervivencia con un seguimiento de 10 años13 .
Otros esquemas que utilizan combinaciones intensivas de
quimioterapia, como el régimen Hyper-CVAD combinado con
rituximab, han demostrado mejorar la respuesta y la supervivencia global pese a que que también implica una mayor
toxicidad hematológica y no hematológica, particularmente
en pacientes mayores de 65 años14 .
En la gran mayoría de los pacientes en los que el tratamiento con estos esquemas no es factible, la combinación
de rituximab con quimioterapia CHOP ha sido el esquema
estándar de tratamiento. De forma reciente, Rummel et al.
realizaron un ensayo clínico aleatorizado fase III de no inferioridad, comparando el tratamiento con R-Bendamustine
contra R-CHOP en 549 pacientes con LNH, de los cuales el
18% tenían linfoma de células del manto, encontrando que el
régimen con bendamustine era más efectivo y menos tóxico.
Sin embargo, los resultados del subgrupo de pacientes con
LCM no han sido presentados de forma independiente15 .
Aunque diferentes variables pueden determinar el pronóstico, la descripción de índice pronóstico internacional
para linfoma del manto (MIPI por sus siglas en inglés)
parece ser la que discrimina de mejor forma los pacientes
de acuerdo con su pronóstico. Una validación del puntaje
pronóstico que toma como variables la edad, el estado funcional, la deshidrogenasa láctica y el recuento de leucocitos
al diagnóstico publicada por Hoster et al., y que utilizó los
datos de 958 pacientes incluidos en los ensayos del European
Mantle Cell Lymphoma Network, encontró que la supervivencia global a 5 años de los pacientes clasificados como
de bajo, intermedio o alto riesgo era de 83%, 63% y 34%
respectivamente validando el uso de esta herramienta de
determinación del pronóstico tanto en la investigación como
en la práctica clínica16 .
Las características clínicas y los resultados del tratamiento de los pacientes con LCM en nuestra población no han
sido descritos. Tanto la introducción de nuevos esquemas de
tratamiento y de medicamentos con nuevos mecanismos
de acción, la definición de nuevos marcadores diagnósticos
y pronósticos como la introducción de trasplante autólogo, como parte de la estrategia frontal de tratamiento
73
hace interesante el reconocer las características de nuestra población y los resultados del tratamiento. Este estudio
descriptivo tiene como objetivo describir las características
clínicas y patológicas de los pacientes con LCM atendidos
en el Instituto Nacional de Cancerología (INC) y los resultados iniciales del tratamiento en términos de respuesta,
supervivencia global y supervivencia libre de evento.
Materiales y métodos
Este estudio retrospectivo de tipo serie de casos, incluyó
todos los pacientes mayores de 18 años de edad con diagnóstico histopatológico confirmado de LCM atendidos en el
INC, entre enero de 2007 y diciembre de 2011. Fueron incluidos únicamente aquellos pacientes quienes tuvieran por lo
menos una valoración y hubieran recibido al menos un ciclo
de quimioterapia y cuya historia clínica, incluidos los datos
de laboratorio estuvieran disponibles para revisión. Fueron
excluidos los pacientes con diagnóstico de otra neoplasia
hematológica diferente a LCM, ya fuera concomitante o previa y los casos en los cuales los hallazgos histopatológicos no
fueron conclusivos.
Para la identificación de los pacientes se realizó una búsqueda inicial de todos los casos con diagnóstico de LCM
en el periodo comprendido entre enero de 2007 y diciembre de 2011. Para tal fin se revisaron los registros físicos y
digitales de muestras recibidas y analizadas en laboratorio
de patología, morfología y citometria de flujo y los registros internos del servicio. Las historias clínicas del sistema
de registros electrónicos institucional fueron revisadas y se
verificaron los criterios de inclusión. De los casos incluidos,
se extrajo la información de las características clínicas; el
tipo de tratamiento; la estadificación incluyendo el estudio
de la médula ósea; las características patológicas y los datos
de respuesta, de acuerdo con los criterios de respuesta del
grupo de trabajo internacional de linfoma.
El cálculo del MIPI se realizó utilizando la calculadora virtual disponible en la dirección electrónica
del grupo europeo de estudio del linfoma del manto
(http://www.european-mcl.net/en/clinical mipi.php). El
compromiso leucémico por el LCM se definió de acuerdo a
lo sugerido por el grupo de Barcelona como la presencia
simultánea de más de 5.000 linfocitos por mm3 con características morfológicas atípicas17 . Todos los datos fueron
consignados en un formulario aprobado previamente por
el comité institucional de investigaciones. Un grupo de
monitoreo independiente nombrado por el centro revisó que
la información consignada en los registros correspondiera
a la de los documentos fuente. Este estudio contó con la
aprobación del comité de ética en investigaciones institucional y fue conducido de acuerdo con los principios de la
declaración de Helsinki y las guías de buena práctica clínica.
Análisis estadístico
La supervivencia libre de evento se definió como el tiempo
transcurrido desde el diagnóstico hasta la falla en logra
respuesta completa con el esquema de tratamiento inicial,
la progresión de la enfermedad, la recaída o la muerte por
cualquier causa. La supervivencia global se definió como el
tiempo transcurrido desde la fecha del diagnóstico hasta
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
74
la muerte por cualquier causa. Los pacientes que no presentaron ningún evento al momento del cierre del estudio,
fueron censurados al último contacto. Las variables cuantitativas continuas se presentan como medianas con su
respectivo rango intercuartil (RIQ, percentil 25 - percentil
75), o como medias con desviación estándar (DE), de acuerdo
con la distribución de los datos. La prueba de ShapiroWilks fue empleada para la valoración de la distribución
normal de los datos. Las variables cualitativas se presentan como frecuencias absolutas y proporciones resumidas
en tablas. La supervivencia global y libre de evento fue estimada mediante el método de Kaplan-Meier. Las variables
categóricas fueron comparadas mediante la prueba de Chi
al cuadrado y la prueba exacta de Fisher. En los casos en
los cuales se aplicaron pruebas de hipótesis, las diferencias
obtenidas se consideraron estadísticamente significativas si
el valor de p era menor a 0,05. Todos los análisis fueron
realizados en R versión 2.14.1. y en SPSS versión 17.0.
Resultados
Las características de los pacientes se muestran en la
tabla 1. Fueron incluidos en total 41 pacientes de los cuales
29 (71%), eran hombres. El promedio de edad al momento
del diagnóstico para toda la población fue de 60,5 años
(DE ± 10,5) sin diferencias entre hombres y mujeres. En
total, 35 de los 41 pacientes incluidos (87%) se encontraban en estadio III o IV de la clasificación de Ann Arbor y el
73% tenía compromiso de la médula ósea.
El estado funcional de los pacientes incluidos determinado por la escala del ECOG fue bueno y únicamente
4 pacientes (10%) tuvieron un ECOG mayor a 3 al momento de
la presentación. En total 31 (78%) pacientes presentaban síntomas B sin que se encontrara diferencia entre los pacientes
que presentaban o no compromiso de la médula ósea (Fisher
p= 0,68). De los 19 pacientes a los cuales se realizó valoración endoscópica del tracto digestivo, siete (36,8%) presentaba compromiso por LCM demostrado histológicamente.
Si bien la determinación del pronóstico es compleja en
pacientes con LCM, diversas características tanto clínicas
como histológicas o de laboratorio al momento de la presentación permitan clasificar los pacientes en diversos grupos
de riesgo. Como se describió previamente, dichas características han sido combinadas en el MIPI. Adicional a las
variables incluidas en el mismo (edad; estado funcional;
deshidrogenasa láctica, y el recuento de leucocitos), otras
características como el número de mitosis por campo, el
patrón histológico y el compromiso leucémico, han sido consideradas como potenciales determinantes del pronóstico.
De los 41 pacientes incluidos, se tuvo información respecto al compromiso leucémico en 35, estando presente
en 15 (42%) de los mismos. Las características clínicas de
los pacientes con compromiso leucémico fueron similares a
las de la población total. Sin embargo, la mediana de edad
de los pacientes con compromiso leucémico y sin este fue
de 59 y 67 años respectivamente, siendo esta diferencia
estadísticamente significativa (p= 0,040). No se encontraron
diferencias estadísticamente significativas en otras variables.
Con respecto a las características histológicas, el diagnóstico de LCM se realizó en tejido ganglionar en el 56% de
L.J. Enciso et al
los casos y en la médula ósea u otro tejido en el 22% de los
casos respectivamente. De los 33 pacientes en los cuales la
información respecto a la variante histológica estaba disponible, 28 (85%) presentaban una variante clásica y solamente
en un paciente (3%) se encontró una variante blastoide. La
información respecto al patrón histológico solo estaba disponible en 24 pacientes (58%), siendo el patrón difuso y nodular
las formas más frecuentes. Estas y otras características se
resumen en la tabla 2.
La fracción de células tumorales proliferantes, determinadas por la inmunotinción con el marcador Ki-67 u otras
metodologías, ha demostrado tener implicaciones pronósticas tanto en el LCM como en otros tumores. De hecho,
algunos investigadores han encontrado que el impacto
pronóstico del Ki-67 es independiente de otras variables
incluido el MIPI18 . En total 32 pacientes tuvieron disponible para el análisis la información respecto al Ki-67 en
los cuales la mediana de expresión fue de 30% (10%---90%
IQR 30). No se ha definido con total claridad cuál es el
punto de corte óptimo a partir del cual el Ki-67 identifica
los pacientes con un peor pronóstico. Sin embargo, Determann et al. encontraron que los pacientes con un índice
de Ki-67 menor a 10%; de 10% a 30% o mayor a 30% tenían
diferencias en términos de supervivencia global19 . Para identificar el punto de corte óptimo para nuestra población se
utilizó la prueba de los rangos máximamente seleccionados (Maximally Selected Rank Statistics), de acuerdo con
los postulados de Lausen y Schumaher20 y mediante el
paquete maxstat implementado en R21 . El punto de corte
óptimo identificado fue de 25%. La mediana de supervivencia de los pacientes con un KI-67 mayor o menor de
25% fue de 32,9 y 38,6 meses respectivamente sin que esta
diferencia alcanzara valores estadísticamente significativos
(p (log-rank = 0,126).
Las opciones de tratamiento para los pacientes con
LCM varían dependiendo de características clínicas como
la edad, las comorbilidades y la posibilidad de incluir trasplante autólogo como parte de la terapia de primera línea.
En general, todos los pacientes recibieron rituximab en
combinación con quimioterapia durante el tratamiento inicial, siendo los esquemas más frecuentemente utilizados el
esquema R-CHOP 21 (15 pacientes (36,58%)) y R-HyperCVAD
(12 pacientes (29,26%)). En total diez pacientes (24,4%) recibieron tratamiento de acuerdo al protocolo MCL-II del grupo
nórdico, tres pacientes (7,31%) R-CVP y un paciente (2,8%)
recibió el esquema R-ICE. El promedio de edad de los pacientes tratados con el esquema R-HyperCVAD fue de 48 años
(DE ± 9,4) comparado con los pacientes tratados con R-CHOP
en los cuales fue de 68 años (DE ± 8,48), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (P = <0,01).
La información del desarrollo de neutropenia febril que
requirió tratamiento intrahospitalario estuvo disponible en
38 de los 41 pacientes. En total, 17 pacientes (41,6%) presentaron por lo menos un episodio de neutropenia febril de
los cuales 12 correspondieron al grupo total de pacientes
tratados con el esquema R-HyperCVAD quienes correspondieron al 70,5% de los casos. De los pacientes incluidos,
15 (36,5%) no terminó el número de ciclos de tratamiento
planeado debido a toxicidad del tratamiento o progresión
en 4 casos respectivamente y a otras causas en 7 pacientes.
De los 41 pacientes incluidos 36 tuvieron disponible la
información respecto a la respuesta al tratamiento. De los
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Resultados del tratamiento del linfoma de células del manto con varios regímenes de inmunoquimioterapia:
Tabla 1
75
Características de los pacientes con linfoma de células del manto
Característica
Sexo
Hombre
Mujer
Edad (años cumplidos)
Seguimiento (meses)
IMC (Kg/m2 )
Clasificación ECOG
Estadios 0---2
Estadios 3---4
Estadio clínico
Estadios i y ii
Estadio iii
Estadio iv
Síntomas B
Presentes
Ausentes
Compromiso médula ósea
Presente
Ausente
Compromiso digestivo
Presente
Ausente
Sin dato
Compromiso extranodal
Presente
Ausente
Esplenomegalia
Presente
Ausente
Fase leucémica
Presente
Ausente
Sin dato
DHL (UI/L)
Leucocitos (células/mm3 )
MIPI, valor absoluto
MIPI, categorías
Riesgo bajo
Riesgo intermedio
Riesgo alto
Pacientes (número)
Frecuencia (%)
29
12
41
41
28
71
29
40
1
97.5
2.5
6
3
32
15
7
78
32
9
78
22
30
11
73
26
7
12
22
17
29
54
16
25
39
61
23
18
56
44
15
20
6
32
38
32
37
49
14
6
12
14
19
37
44
Media (DE) o mediana (RIQ)
60,5 (DE ± 10.5)
18,4 (RIQ 8 - 28)
23,7 (DE ± 3,2)
639 (RIQ 508 - 853)
9275 (RIQ 6800 - 18910)
6,0 (RIQ 5,7---6,5)
Datos corresponden a todos los pacientes incluidos. Las categorías del MIPI se determinaron de acuerdo al valor obtenido en los 32
pacientes que tenían información completa para el cálculo del mismo.
mismos, 23 (63,8%) lograron respuesta completa (RC) o respuesta completa no confirmada (RCu); dos (5,5%) respuesta
parcial y siete (19,44%) se clasificaron como enfermedad
estable. La respuesta de acuerdo al esquema de tratamiento se presenta en la tabla 2. Los 14 pacientes que
lograron una respuesta completa con esquemas de quimioterapia diferentes al R-HyperCVAD se consideraban candidatos
potenciales para recibir manejo de consolidación. Cuatro
fueron sometidos a trasplante autólogo de la médula ósea
y dos recibieron radioinmunoterapia. Un paciente adicional
logró una respuesta completa no confirmada tras seis ciclos
de R-HyperCVAD y fue llevado a trasplante autólogo. Dieciocho pacientes requirieron la administración de una segunda
línea de quimioterapia pues recayeron o no lograron una
respuesta óptima tras el primer esquema de tratamiento.
Los protocolos de quimioterapia de segunda línea más frecuentemente empleados fueron R-DHAP y R-HyperCVAD, en
seis y tres casos respectivamente. La información sobre la
respuesta lograda es limitada pues solo hay datos de trece
individuos, cuatro de los cuales lograron algún grado de respuesta (completa o parcial). (tabla 3)
La mediana de seguimiento fue de 18,4 meses (RIQ 8 - 28).
Durante el periodo de seguimiento once pacientes murieron y nueve se consideraron pérdidas del seguimiento. La
supervivencia global para todo el grupo fue estimada en 38,6
meses (IC 95% 29,7---47,4). La mediana de supervivencia libre
de evento fue estimada en 16 meses (IC 95% 8---26,6), como
se muestra en la figura 1.
Uno de los principales determinantes del pronóstico en
los pacientes con LCM es el MIPI calculado al momento del
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
76
Tabla 2
L.J. Enciso et al
Características histopatológicas de los pacientes con linfoma de células del manto
Característica
Sitio del diagnóstico
Ganglio
Médula ósea
Sin dato
Patrón morfológico
Difuso
Nodular
Mixto
Variante citológica
Clásica
Pleomórfica
Blastoide
Ki-67 (%)
Mitosis por campo (número absoluto)
CD20 (Inmunohistoquímica positiva)
Presente
Ciclina D1 (Inmunohistoquímica positiva)
Presente
Ausente
Sin dato
Pacientes (número)
Frecuencia (%)
23
9
9
56
22
22
11
10
3
46
42
12
28
4
1
32
24
85
12
3
41
100
34
1
6
83
2,5
14,5
Media (DE) o mediana (RIQ)
30 (RIQ 20 - 50)
9,5 (RIQ 3,5 - 24)
Las características histológicas del paciente con ciclina D1 negativa y los estudios genéticos verificaron el diagnóstico. En nueve pacientes
se tuvo confirmación histológica de LCM sin tener reporte específico del órgano comprometido.
diagnóstico. Aunque el MIPI simplificado clasifica los pacientes en categorías de riesgo, el valor absoluto del mismo
calculado al momento del diagnóstico puede establecerse
en la mayoría de los pacientes y tratado como una variable
continua identifica un grupo de pacientes con pobre pronóstico que en la cohorte original de desarrollo correspondió a
aquello con un puntaje mayor de 6,222 . El cálculo del MIPI
se realizó como se especificó en los métodos y el punto de
corte óptimo para nuestra población fue identificado utilizando la prueba de los rangos máximamente seleccionados
y se estableció en 6,09. Este valor es intermedio entre el del
grupo de alto riesgo y mayor respecto al del grupo de riesgo
intermedio de la cohorte de desarrollo el cual fue de 5,7.
De los 32 pacientes con información sobre el MIPI disponible, 13 (40,6%) tenían un MIPI mayor a 6,09, siendo
Tabla 3
clasificados como de alto riesgo. De este grupo, solamente
un paciente presentaba un MIPI inferior a 6,2. La mediana
de supervivencia global de los pacientes con MIPI menor
o mayor a 6,09 se estimó en 38,6 y 27,7 meses respectivamente. Esta diferencia fue estadísticamente significativa
(p (log-rank) = 0,009) como se muestra en la figura 2. En
razón del limitado número de pacientes y eventos no se
consideró apropiado la realización de análisis multivariados.
Discusión
El tratamiento de los pacientes con linfoma de células
del manto ha sufrido grandes modificaciones de forma que
han derivado en una mejoría del pronóstico, como son: la
adición de rituximab al tratamiento y la incorporación de
Respuesta de acuerdo al esquema de tratamiento inicial
Respuesta de acuerdo a esquema de tratamiento
Rta. completa
n
Esquema de tratamiento
R-CVP
1
R-CHOP
6
MCL-II
3
R-HyperCVAD 6
R-ICE
—
Total
15
RC no confirmada
%
n
2,8%
16,6%
8,3%
16,6%
—
44,3%
—
2
2
3
—
7
%
—
5,6%
5,6%
8,3%
—
19,5%
Rta. parcial
Rta. global
n
%
n
—
1
0
1
—
2
—
2,8%
0
2,8%
—
5,6%
1
8
5
9
—
23
%
2,8%
22,2%
13,9%
24,9%
—
63,8%
Enf. estable
n
2
2
2
—
1
7
%
5,5%
5,5%
5,5%
—
2,7%
19,2%
Progresión
n
—
2
1
1
—
4
%
—
5,5%
2,7%
2,7%
—
10,9%
La evaluación de la respuesta estuvo disponible en 36 de los 41 pacientes incluidos. La Rta. global fue definida como la suma de Rta.
completa y RC no confirmada y no incluye los pacientes con Rta. parcial. Aunque el 82% de los pacientes tratados con R-HyperCVAD
logró respuesta completa comparado con el 56% de pacientes tratados con otros esquemas, esta diferencia no fue estadísticamente
significativa (P = 0,25).
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Resultados del tratamiento del linfoma de células del manto con varios regímenes de inmunoquimioterapia:
Supervivencia libre de evento
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
Probabilidad de supervivencia
1,0
Supervivencia global
Probabilidad de supervivencia
77
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
Tiempo en meses
Tiempo en meses
Mediana 38,6 meses
Mediana 16 meses
40
Figura 1 Supervivencia global y libre de evento.
Líneas punteadas: Límite superior e inferior del intervalo de confianza. Fueron incluidos todos los pacientes registrados en el estudio.
esquemas de tratamiento que incluyen altas dosis de citarabina y trasplante autólogo, como parte de la terapia de
primera línea que ha derivado en medianas de supervivencia mayores que las obtenidas con esquemas basados en
antraciclinas2,13,14 . Pese al limitado número de pacientes,
la serie de casos de este estudio es una de las más grandes
de pacientes con LCM de un país latinoamericano publicada
a la fecha.
Las características demográficas básicas de los pacientes
de este estudio como la edad y la distribución de acuerdo
al sexo son similares a las reportadas por otros autores,
0,2
0,4
0,6
0,8
MIPI < 6,09
MIPI > 6,09
p (log rank) =0,09*
0,0
Probabilidad de supervivencia
1,0
Supervivencia global de acuerdo al MIPI
0
10
20
30
40
50
Tiempo en meses
Mediana: MIPI > 6,09:27 meses;MIPI < 6,09:38 meses
Figura 2 Supervivencia global de acuerdo al MIPI.
* Indica valor estadísticamente significativo. Fueron incluidos
los 32 pacientes con información completa para realizar el cálculo del MIPI de acuerdo con lo expuesto en los métodos.\
tanto norteamericanos como europeos23,24 . Tanto en estudios de tipo descriptivo poblacional23,25,26 , como en estudios
de intervención27,28 se ha encontrado que la mayoría de
pacientes afectados por este linfoma tienen una adecuada
funcionalidad. Este hallazgo ha sido igualmente evidenciado
en la presente serie donde el 97,5% de los individuos incluidos tenían puntajes de la escala ECOG de 2 o menos. Lo
anterior es especialmente relevante, pues la funcionalidad
aparentemente se conserva pese a la agresividad clínica de
la neoplasia y este es un criterio determinante al momento
de definir un posible régimen terapéutico.
Las características clínicas de los pacientes con LCM han
sido ampliamente descritas en diversas series23,26,29,30 , de
acuerdo con las cuales entre 78% y 95% de los pacientes
se presentan inicialmente con una enfermedad avanzada,
correspondiente a los estadios III y IV de la clasificación de Ann
Arbor. En la serie actual 85% de los afectados estarían incluidos en estas categorías. La realización de estudios endoscópicos a un limitado número de pacientes refleja la práctica
habitual en el INC, en donde no se considera su realización
de forma rutinaria y se reserva para pacientes sintomáticos.
Es muy llamativo que en casi la tercera parte de los
individuos evaluados se encontró compromiso por la neoplasia. Cabe resaltar que la relevancia clínica de este
hallazgo ha sido cuestionada, pues solo en raras ocasiones el compromiso gastrointestinal conduce por sí mismo a
modificaciones en las intervenciones terapéuticas31,32 . Las
frecuencias de compromiso extranodal y de presentación
leucémica encontradas en la presente serie son diferentes a
lo reportado por otros autores. Sin embargo, las diferencias
en las definiciones entre los diferentes grupos explicarían
este comportamiento23,29,30,33 .
En 2008 el grupo europeo de estudio del linfoma de células del manto propuso la utilización de un índice pronóstico
específico conocido como MIPI, desarrollado para identificar
a los pacientes con mayor riesgo de morir a causa de este
linfoma. Este índice permite clasificar a los pacientes en tres
grupos de riesgo diferentes, a partir de un valor derivado de
una ecuación que incluye la edad, la relación entre el valor
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
78
de DHL del paciente y el valor normal de referencia, la cifra
de leucocitos totales y la funcionalidad34 .
De 32 de los pacientes de esta serie se disponía de suficiente información para calcular el MIPI, pues desde el
momento de la publicación del estudio original se ha incorporado esta herramienta al cuidado de los enfermos. Vale
la pena resaltar que la distribución de los pacientes en las
diferentes categorías de riesgo es completamente opuesta
a la reportada en los más recientes estudios que emplean
esquemas de quimioterapia altamente activos contra esta
neoplasia, pues tanto en el estudio de Romaguera et al.27,35
como en el de Geisler et al.28,36 , más de la mitad de los
pacientes incluidos tenían un bajo riesgo de acuerdo al
índice MIPI, lo cual contrasta con nuestra población en la
que únicamente el 19% de los pacientes pertenecían a este
mismo grupo de riesgo. La diferencia puede deberse a la
alta selección de los individuos incluidos en los estudios
antes mencionados, así como al tipo de centro donde se
llevó a cabo el presente estudio, que es un sitio de referencia nacional para enfermedades malignas hematológicas en
cual los pacientes frecuentemente son evaluados tras largos periodos de evolución de su enfermedad. El hallazgo
de que la supervivencia global de los pacientes con un MIPI
mayor de 6,09 es claramente inferior por más de 10 meses
que la de los pacientes con un MIPI menor a este valor,
explica el comportamiento de la supervivencia global, al
considerar que representaban más del 40% de los pacientes
incluidos.
El patrón morfológico más frecuentemente encontrado
en los pacientes fue el difuso, mientras que la variante
citológica predominante fue la clásica. Estos hallazgos son
similares a lo reportado en una gran serie europea que
incluyó a 304 pacientes con LCM23 . Por el bajo número de
individuos no fue posible establecer la relevancia pronóstica
de las diferentes variantes histológicas. Aunque se cuenta
en la institución con técnicas de citogenética molecular
tipo FISH (hibridación fluorescente in situ) que permiten
detectar la translocación (11;14)(q13:q32), característica
del LCM, solo se realizó esta prueba en 13 pacientes. Fue
positiva en diez de ellos.
No existe un consenso vigente en el INC que determine
la elección del esquema de primera línea a emplear en los
pacientes con LCM siendo la selección en la mayoría de los
casos decisión del médico tratante. El tratamiento más frecuentemente utilizado fue el esquema R-CHOP, seguido por
los esquemas R-HyperCVAD y MaxiCHOP/HD AraC (MCL II).
Esta distribución es probablemente un reflejo de la gradual
transición que se ha experimentado en el manejo de estos
pacientes, pues recientemente los esquemas de alta intensidad han sido considerados como alternativas más atractivas
ante los mejores desenlaces obtenidos a largo plazo37,38 .
La frecuencia de respuestas completas logradas con la primera línea de tratamiento fue cercana al 60%, cifra difícil
de comparar con otras series ante la heterogeneidad en los
tratamientos. Sin embargo, se debe resaltar que 82% de
los individuos que se trataron con el esquema R HyperCVAD lograron una respuesta completa, cifra comparable con
el 87% reportado en la serie original27 . En forma exploratoria se realizó una comparación entre la frecuencia de logro
de una respuesta completa con el esquema R-HyperCVAD y
los demás esquemas, aunque no se alcanzó una significan-
L.J. Enciso et al
cia estadística la tendencia en favor del primer esquema es
evidente (81,8% vs. 56%).
Es importante resaltar que la población de pacientes tratada con el esquema R-HyperCVAD tuvo una edad
significativamente menor que la de los pacientes tratados
con R-CHOP y es posible que esto también tenga influencia
en la respuesta y supervivencia, siendo imposible establecerlo con la naturaleza de nuestros datos. Quince pacientes
no recibieron la totalidad de ciclos de quimioterapia que
hacían parte de la primera línea de tratamiento. Las causas
que explican este comportamiento fueron la progresión de
la enfermedad y la toxicidad asociada a la quimioterapia.
Poco más de 40% de los pacientes presentó al menos
un episodio de neutropenia febril durante el curso de los
ciclos de la primera línea de tratamiento. La frecuencia de
neutropenia febril encontrada en este estudio es bastante
elevada, pues en las series recientes de pacientes con LCM
que reciben quimioterapia intensiva se ha reportado esta
complicación en no más de 20% de ellos28,39,40. Es especialmente llamativo el desarrollo de al menos un episodio de
neutropenia febril en la totalidad de pacientes que recibieron tratamiento con R-HyperCVAD, mientras en la serie
original descrita por Romaguera et al. la frecuencia de este
evento fue del 15%27 . No hay claridad sobre las causas que
son responsables de este comportamiento en los pacientes,
pero una sensibilidad aumentada de los mismos a los efectos
tóxicos del esquema pudiera ser factible. Se debe recordar
que tal y como se recomienda en el estudio original3 , este
esquema no se administró en ningún paciente mayor de 65
años por su toxicidad hematológica intrínseca.
Las estrategias de consolidación de la respuesta inicial
fueron evaluadas igualmente. Catorce pacientes eran candidatos a recibir manejo de consolidación, tres de ellos se
llevaron a trasplante autólogo de la médula ósea de acuerdo
con lo incluido en el protocolo MCL II del grupo nórdico28 ,
mientras un solo paciente se trasplantó tras recibir manejo
con el esquema R-CHOP. La radioinmunoterapia con ibritumomab tiuxetan fue utilizada como una estrategia de
consolidación en dos pacientes que lograron respuestas completas tras la administración de seis ciclos de quimioterapia
R-CHOP, de forma similar a lo propuesto por Smith et al. 41 .
Los datos del seguimiento de estos pacientes son limitados,
motivo por el que no se realizaron análisis adicionales.
La supervivencia libre de evento de los pacientes de esta
serie fue de 16 meses, cifra considerablemente menor a
los 7,4 años reportados por Geisler et al. en un informe
reciente del seguimiento de los pacientes tratados con el
protocolo MCL II36 . Aunque la diferencia es grande, se debe
hacer la salvedad que dentro del protocolo MCL II además
de realizar trasplante como parte del manejo estándar de
los pacientes se contemplaba la posibilidad de realizar un
monitoreo molecular posterior y en caso de detectar positividad se podía administrar rituximab en manera preventiva,
intervención que finalmente se llevó a cabo en una quinta
parte de los pacientes. Como ya se mencionó, solo cinco de
nuestros pacientes se trasplantaron y ninguno de ellos recibió rituximab como manejo preventivo tras el trasplante.
Los datos del seguimiento de los pacientes tratados con RHyperCVAD no son comparables con los de nuestra serie,
pues los desenlaces informados son diferentes25 .
La supervivencia libre de evento de los pacientes de nuestro estudio es comparable con la reportada por Andersen et
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Resultados del tratamiento del linfoma de células del manto con varios regímenes de inmunoquimioterapia:
al., en la serie danesa de 105 pacientes donde se informó
un valor de 15 meses. Este estudio se publicó en 2002 y,
aunque se trata de un estudio poblacional en el que no se
seleccionaron los pacientes el tratamiento administrado a
los enfermos, no es un fiel reflejo de la práctica actual26 .
La información sobre el tratamiento de segunda línea es
bastante limitada, motivo por el cual no pueden extraerse
conclusiones relevantes.
Las debilidades de este estudio incluyen: el potencial
sesgo del diseño; el reducido número de pacientes incluidos; el seguimiento relativamente corto, y la marcada
heterogeneidad de los tratamientos. Sin embargo, tanto la
disponibilidad de un sistema electrónico de historias clínicas, un grupo de patología ampliamente experimentado en
el diagnóstico como un registro confiable de los eventos,
se constituyen en fortalezas que han permitido la realización de análisis exploratorios cuyos resultados en lo posible
deben validarse en series prospectivas.
En conclusión las características clínicas y paraclínicas de
los pacientes con LCM de la presente serie son comparables
con lo reportado en la literatura. El modelo de tratamiento
de estos enfermos ha venido experimentando una transición hacia esquemas de quimioterapia de mayor intensidad y
esta tendencia ha sido igualmente evidenciada en este estudio. La heterogeneidad en el tratamiento impide establecer
comparaciones respecto al logro de respuestas completas
tras la quimioterapia de primera línea. Aunque el esquema
R-HyperCVAD pareciera ser altamente efectivo en pacientes jóvenes para lograr este tipo de respuesta, la toxicidad
asociada es considerable. En cuanto a los estudios futuros,
se deberá evaluar con mayor profundidad el manejo de los
individuos ancianos con esta neoplasia y la implementación
de otras estrategias de consolidación de la respuesta inicial.
Bibliografía
1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri S, Stein
H, et al. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and
Lymphoid Tissues. WHO Classification of tumorsof Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008.
2. Abrahamsson A, Albertsson-Lindblad A, Brown PN,
Baumgartner-Wennerholm S, Pedersen LM, D’Amore F, et al.
Real world data on primary treatment for mantle cell lymphoma: a Nordic Lymphoma Group observational study. Blood
internet. 2014. Ago 21 cited 2014 Nov 9; 124 (8): 1288-95. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859361.
3. Caballero D, Campo E, López-Guillermo A, Martín A, Arranz-Sáez
R, Giné E, et al. Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up of patients with mantle cell lymphoma.
Recommendations from the GEL/TAMO Spanish Cooperative
Group. Ann Hematol internet. 2013. Sep citado 2014 Nov 17;
92 (9): 1151-79. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/23716187.
4. Mozos A, Royo C, Hartmann E, De Jong D, Baró C, Valera A, et al.
SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma
and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica
internet. 2009. Nov citado 2014 Nov 15; 94 (11): 1555-62. Disponible en: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.
fcgi?artid = 2770966&tool = pmcentrez&rendertype = Abstract.
5. Lu T-X, Li J-Y, Xu W. The role of SOX11 in mantle cell lymphoma. Leuk Res internet. Elsevier Ltd; 2013. Nov citado 2014
Nov 22; 37 (11): 1412-9. Disponible en: http://www. ncbi. nlm.
nih. gov/pubmed/24001358.
79
6. Royo C, Salaverria I, Hartmann EM, Rosenwald A, Campo E,
Beà S. The complex landscape of genetic alterations in mantle cell lymphoma. Semin Cancer Biol internet. Elsevier Ltd;
2011. Nov citado 2014 Nov 17;21(5):322---34. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21945515.
7. Obrador-Hevia A, Fernández de Mattos S, Villalonga P, Rodríguez
J. Molecular biology of mantle cell lymphoma: from profiling
studies to new therapeutic strategies. Blood Rev internet. Elsevier Ltd; 2009. Sep citado 2014 Nov 22;23(5):205---16.Disponible
en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19362399.
8. Jares P, Colomer D, Campo E. Molecular pathogenesis of mantle
cell lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3416---23.
9. Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbebrecth R, Tilly H, Bouabdallah R, et al. CHOP Chemotherapy plus rituximab compared
with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-Cell
lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235---42.
10. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, Lepeu G, Plantier I, Castaigne S, et al. Long-term outcome of patients in the
LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximabCHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a
study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. Blood
internet. 2010. Sep 23 citado 2014 Oct 10;116(12):2040---5. Disponible en: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.
fcgi?artid = 2951853&tool = pmcentrez&rendertype = Abstract.
11. Delarue R, Tilly H, Mounier N, Petrella T, Salles G, Thieblemont
C, et al. Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard
rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell
lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial.
Lancet Oncol internet. Elsevier Ltd; 2013 May citado 2014
Ene 26;14(6):525---33. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/23578722
12. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, Osterborg A, Trneny M,
Shepherd L, et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell
lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of
the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol
internet. 2011. Oct citado 2014 Ene 26;12(11):1013---22. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21940214.
13. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Jerkeman M, Räty R, Andersen NS, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up
after intensive immunochemotherapy for untreated mantle
cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stemcell support: still very long survival but late relapses do
occur. Br J Haematol internet. 2012. Ago citado 2014 Nov
17;158(3):355---62. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/22640180.
14. Fayad L, Thomas D, Romaguera J. Update of the M.D. En: Anderson Cancer Center Experience with Hyper-CVAD and Rituximab
for the Treatment of Mantle Cell and Burkitt-Type Lymphomas. Clin Lymphoma Myeloma internet. Elsevier Inc; 2007. Dic
citado 2014 Nov17;8:S57---62. Disponible en: http://linkinghub.
elsevier.com/retrieve/pii/S1557919011701500.
15. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von
Grünhagen U, Losem C, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for
patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an openlabel, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial.
En: Lancet internet. Elsevier Ltd; 2013. Abr 6 citado 2014 Feb
22;381(9873):1203---10. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/23433739.
16. Hoster E, Klapper W, Hermine O, Kluin-Nelemans HC, Walewski
J. Confirmation of the mantle-cell lymphoma International Prognostic Index in randomized trials of the European
Mantle-Cell Lymphoma Network. J Clin Oncol. 2014;32(13):
1338---46.
17. Ferrer A, Salaverria I, Bosch F, Villamor N, Rozman M, Beà
S, et al. Leukemic involvement is a common feature in mantle cell lymphoma. Cancer internet. 2007. Jun 15 citado 2014
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
80
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
L.J. Enciso et al
Dic 5;109(12):2473---80. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/17477385.
Dreyling M, Ferrero S, Vogt N, Klapper W. New paradigms in
mantle cell lymphoma: is it time to risk-stratify treatment
based on the proliferative signature? Clin Cancer Res internet.
2014. Oct 15 citado 2015 Ene 14;20(20):5194---206. Disponible
en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25320369.
Determann O, Hoster E, Ott G, Bernd HW, Loddenkemper
C, Hansmann ML, et al. Brief report Ki-67 predicts outcome
in advanced-stage mantle cell lymphoma patients treated
with anti-CD20 immunochemotherapy: results from randomized
trials of the European MCL Network and the German Low Grade
Lymphoma Study Group. Blood. 2008;111:2385---8.
Lausen B, Schumacher M. Maximally Selected Rank Statistics
Biometrics. 1992;48:73---85.
Hothorn T. maxstat: Maximally Selected Rank Statistics
internet. 2014. Disponible en: http://cran.r-project.org/
package = maxstat.
Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, van Hoof A,
Kluin-Nelemans HC, et al. A new prognostic index (MIPI) for
patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood.
2008;111(2):558---65.
Tiemann M, Schrader C, Klapper W, Dreyling MH, Campo E,
Norton A, et al. Histopathology, cell proliferation indices and
clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma
(MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. Br J Haematol. 2005;131(1):29---38.
Zhou Y, Wang H, Fang W, Romaguer JE, Zhang Y, Delasalle KB, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in
the United States between 1992 and 2004. Cancer internet.
2008. Ago 15 citado 2014 Ene 26;113(4):791---8. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18615506.
Velders GA, Kluin-Nelemans JC, De Boer CJ, Hermans J, Noordijk
EM, Schuuring E, et al. Mantle-cell lymphoma: a populationbased clinical study. J Clin Oncol internet. 1996;14(4):
1269---74. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/8648383.
Andersen NS, Jensen MK, de Nully Brown P, Geisler CH. A
Danish population-based analysis of 105 mantle cell lymphoma
patients: incidences, clinical features, response, survival and
prognostic factors. Eur J Cancer. 2002;38(3):401---8.
Romaguera JE, Fayad L, Rodríguez MA, Broglio KR, Hagemeister FB, Pro B, et al. High rate of durable remissions after
treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma
with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus
high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol internet.
2005. Oct 1 citado 2014 Dic 5;23(28):7013---23. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16145068.
Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Andersen NS, Pedersen LB, Jerkeman M, et al. Long-term progression-free survival of mantle
cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy
with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase
2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood.
2008;112(7):2687---93.
Bosch F, Lo A, Conde E, Piris MA, B, TV, Woessner S. Presenting
Features, Response to Therapy, and Prognostic Factors. Cancer.
1998;82(3):567---75.
30. Zucca E, Roggero E, Pinotti G, Pedrinis E, Cappella C, Venco A,
et al. Patterns of survival in mantle cell lymphoma. Ann Oncol.
1995;25:7---62.
31. Romaguera JE, Medeiros LJ, Hagemeister FB, Fayad LE, Rodríguez MA, Pro B, et al. Frequency of gastrointestinal involvement
and its clinical significance in mantle cell lymphoma. Cancer.
2003;97(3):586---91.
32. Ruskoné-Fourmestraux A, Audouin J. Primary gastrointestinal tract mantle cell lymphoma as multiple lymphomatous
polyposis. Best Pract Res Clin Gastroenterol Elsevier Ltd.
2010;24(1):35---42.
33. Wong KF, Chan JK, So JC, Yu PH. Mantle cell lymphoma in leukemic phase: characterization of its broad cytologic spectrum with
emphasis on the importance of distinction from other chronic
lymphoproliferative disorders. Cancer. 1999;86(5):850---7.
34. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, van Hoof A,
Kluin-Nelemans HC, et al. A new prognostic index (MIPI) for
patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood.
2008;111(2):558---65.
35. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, Hartig K, Weaver P,
Rodríguez MA, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with
Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated
aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;150(2):
200---8.
36. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Jerkeman M, Räty R, Andersen NS, et al. Error in a study of the outcome of mantle
cell lymphoma: Nordic MCL2 Trial Update: 6-year follow-up
after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell
lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stemcell support: still very long survival but. Br J Haematol.
2012;158(6):815---6.
37. Vose JM. Mantle cell lymphoma: 2012 update on diagnosis,
risk-stratification, and clinical management. Am J Hematol.
2012;87(6):604---9.
38. McKay P, Leach M, Jackson R, Cook G, Rule S. Guidelines for the
investigation and management of mantle cell lymphoma. Br J
Haematol. 2012;159(4):405---26.
39. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, Walewski J, Trneny M,
Geisler CH, et al. Treatment of older patients with mantle-cell
lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520---31.
40. Räty R, Honkanen T, Jantunen E, Jyrkkiö S, KarjalainenLindsberg M-L, Kuittinen O, et al. Prolonged immunochemotherapy with rituximab, cytarabine and fludarabine added
to cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone and followed by rituximab maintenance in untreated
elderly patients with mantle cell lymphoma: a prospective
study. Leuk Lymphoma internet. 2012 Oct citado 2014 Nov
17;53(10):1920---8. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/22397313
41. Smith MR, Li H, Gordon L, Gascoyne RD, Paietta E, Forero-Torres
A, et al. Phase II study of rituximab plus cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine, and prednisone immunochemotherapy followed by yttrium-90-ibritumomab tiuxetan in untreated
mantle-cell lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group
Study E1499. J Clin Oncol. 2012;30(25):3119---26.