LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

Primera Cátedra de Histología, Embriología y Biología Celular
Taller 4 de
La Herencia Multifactorial
Material de lectura
LA HERENCIA MULTIFACTORIAL
Introducción
En las primeras décadas del siglo XX se planteó la necesidad encontrar otra forma de
herencia para muchas cosas que no podían explicarse por los criterios de la herencia
mendeliana. La polémica entre los genetistas de esos años giraba alrededor de como
justificar la herencia de caracteres cuantitativos de variación continua dentro de un
rango de medidas si estos estuvieran codificados por un solo gen, asimismo la herencia
de muchas enfermedades comunes que no se presentan de acuerdo con los patrones
monogénicos y en las que la influencia del ambiente es evidente. A la nueva propuesta
se le dio diferentes nombres pero los más aceptados son los de herencia “multifactorial”
o “no mendeliana”. Estos nombres son poco precisos a raíz de que se desconocen los
elementos involucrados y sólo hacen referencia a la idea de una conjunción de factores
genéticos y ambientales con un peso relativo variable e indeterminado de cada uno. Pero
al día de hoy, y a pesar de que ha mejorado mucho nuestro conocimiento del genoma
humano, existen todavía muchas dificultades para adentrarse en la profundidad de las
bases genéticas y moleculares de la mayoría de las enfermedades con este tipo de
herencia compleja. Todos los días se describen más genes o loci involucrados y aún así
la ocurrencia y recurrencia de estas patologías siguen siendo impredecibles y complican
sobremanera el asesoramiento genético.
La patogenia de los defectos congénitos y de las enfermedades de la vida adulta
Un ejemplo de patologías con herencia multifactorial lo constituyen
la mayoría de los defectos congénitos comunes. Los defectos del tubo
neural, las fisuras orales, las cardiopatías, la luxación de cadera, la
gastrosquisis, la estenosis pilórica etc., no tienen una patogenia
reconocida y no aparecen en proporciones constantes en una familia.
Se presentan más frecuentemente en forma aislada y mucho menos
frecuentemente como parte de síndromes, sean estos cromosómicos o
génicos. También pueden ser inducidos por agentes teratogénicos, en
forma accidental o experimental. Pero en la mayoría de los casos no
hay dudas que en su etiología hay una asociación de factores genéticos
y ambientales aunque el camino final común en el desarrollo de la
patología es todavía desconocido. Más aún, podrían existir factores
desencadenantes aún no sospechados en esta forma de herencia
compleja.
Este tipo de herencia es también aplicable a las enfermedades
comunes del adulto: diabetes, hipertensión arterial, enfermedad
coronaria, asma, várices, cáncer, esquizofrenia, Alzheimer, etc., donde
se aprecia cierta tendencia familiar a estos padecimientos, dados
necesariamente por factores genéticos, pero en los que las condiciones
ambientales influyen decididamente en su aparición y hasta pueden
llegar a modificar su historia natural. Gran parte del trabajo médico
se enfoca en lograr cambios favorables en este último aspecto. Muchos
autores prefieren el nombre de “enfermedades de herencia compleja”
para estas patologías del adulto.
Otras evidencias en que se apoyaron quienes postularon este tipo de herencia lo
constituyen las discrepancias y concordancias entre los gemelos monocigóticos y
dicigóticos. En los primeros, está claro que a pesar de que ambos tienen la misma
constitución genética, y gran parecido físico, pueden tener defectos congénitos
diferentes y padecer enfermedades distintas en la adultez. Lo más probable es que se
mueran por causas y a edades diferentes. Estos ensayos de la naturaleza dieron pie a
muchos trabajos de cálculos matemáticos con el fin de estimar la tasa de heredabilidad
de distintos caracteres.
Un mayor conocimiento de las enfermedades multifactoriales y la disección
molecular de los fenotipos complejos es una de las nuevas fronteras de la genética
médica. A pesar de todos los esfuerzos hechos hasta ahora, la pobre predictibilidad
sigue siendo una característica de esta forma de herencia
La herencia poligénica y los rasgos cuantitativos normales
La controversia histórica que dividió a los genetistas de las primeras décadas del
siglo pasado era para explicar la herencia de rasgos normales, especialmente los que
pueden ser medibles como la talla, el peso, la fuerza, la presión arterial, el coeficiente
intelectual, etc., que tienen valores continuos y siguen una distribución normal en la
población (curva gaussiana).
Sabemos que la herencia mendeliana, o monogénica, requiere de la presencia o ausencia
de un rasgo dado por un gen, o lo que es lo mismo, para cada enfermedad hay una
mutación. Sin embargo, los rasgos cuantitativos de valores continuos son poligénicos
y están dados por dos, tres o más genes según el rasgo. Sería entonces como que varios
factores independientes asociados permiten la variación cuantitativa y esta, a su vez, se
correlaciona con las características familiares. Esta explicación de la herencia
poligénica concilió por fin a los “mendelianos” y los “biometricistas”.
La determinación genética estaría dada por pocos loci (oligogénico) o por muchos
loci (poligénico) donde habría una contribución de cada uno con un pequeño efecto
individual. Por esta razón, algunos autores siguen usando el término “herencia
poligénica” como sinónimo de herencia multifactorial aunque no desconocen la
contribución de los factores ambientales, que podría ser mayor o menor según los casos.
Los genes de susceptibilidad
Los últimos quince años han sido prolíficos en la investigación de las bases genéticas
de las enfermedades de herencia multifactorial por la preponderancia de estas en la
patología humana. La mayor cantidad de recursos técnicos automatizados ha permitido
estudios moleculares en gran escala y así se han estudiado muchos genes candidatos
para estas enfermedades y su distribución en algunas poblaciones. La invalorable ayuda
de la metodología estadística permitió identificar aquellos loci que dan una mayor
susceptilibilidad. En la herencia multifactorial, la presencia de uno de estos genes
mutados no significa el desarrollo de la enfermedad.
La susceptibilidad para padecer una enfermedad podría no estar dada necesariamente
por mutaciones sino por pequeños cambios que modifiquen la expresión de un gen.
Estas “variantes” podrían también estar en la población sana y sólo la combinación con
variantes similares en otros loci podrían llegar a causar un problema. En consecuencia
estas variantes o marcadores podrían no tener el mismo significado para todas las
poblaciones o grupos humanos. Más aún, podrían también existir variantes protectoras
que modifiquen las condiciones de ocurrencia o desenlace de una patología con lo cual
la impredictibilidad sigue siendo manifiesta en este tipo de herencia, en la que, cuanto
más ahondamos mas compleja se nos hace.
Hoy por hoy, los riesgos que se dan a las personas de padecer una enfermedad en el
futuro son sólo aplicables a poblaciones más homogéneas y bien estudiadas. Los grupos
con mayor endogamia, como la colectividad judía ashkenazi, presentan riesgos
particulares y por lo tanto la extrapolación de estos riesgos a otras poblaciones
constituye un error metodológico. El futuro podría ser diferente por los ingentes
esfuerzos y recursos destinados en este sentido.
Otra aplicación de los loci de susceptibilidad es la identificación de variantes
relacionadas con la respuesta a la terapéutica farmacológica, a fin de identificar los
individuos enfermos más susceptibles al tratamiento con una determinada droga y
también aquellos que serán resistentes.
La hipótesis del umbral de predisposición
Se ha propuesto hace mucho que en la herencia multifactorial la aparición de una
enfermedad estaría dada por una suma de factores que alcanzarían un “umbral” a partir
del cual se instala. Este modelo intenta explicar la aparición de un fenotipo anormal,
como una malformación congénita, en la población general normal. De igual manera,
los casos familiares de una patología se explicarían por la suma particular de factores
dados en esa familia, con mayor peso de lo genético, que predispondría a su aparición.
El hecho de que puedan existir varios afectados en una familia podría tener
semejanzas con un patrón autonómico dominante. La diferencia está en que no suelen
alcanzar mismas proporciones y, por otro lado, los riesgos de recurrencia en las
multifactoriales son variables. En la herencia mendeliana estos riesgos son fijos, no
dependen del número de afectados, y disminuyen equitativamente a la mitad a medida
que nos alejamos en el grado de parentesco.
En los casos en que hay una mayor tendencia de individuos de un sexo a padecer una
patología, como por ejemplo la mayor incidencia de estenosis pilórica en varones o la
de luxación de cadera en mujeres, se ha postulado la existencia de un doble umbral de
predisposición, diferente para cada sexo, siendo más alto para el sexo que es menos
frecuentemente afectado. El sexo femenino tendría un umbral más alto para la estenosis
pilórica y lo opuesto ocurre con la luxación de cadera. Por lo tanto, la afectación de un
individuo del sexo menos susceptible equivaldría a una mayor suma de factores
genéticos en esa familia.
La consanguinidad y la endogamia están clásicamente relacionadas con las
enfermedades autonómicas recesivas pero también elevan los riesgos para las
enfermedades multifactoriales. Particularmente, los riesgos para defectos congénitos se
duplican.
El asesoramiento genético y los riesgos empíricos
El asesoramiento genético en las enfermedades multifactoriales no se maneja con los
riesgos teóricos de la herencia mendeliana, sino con riesgos empíricos obtenidos por
estudios poblacionales en gran escala. Aquí las cifras no son fijas sino que varían según
la incidencia de la enfermedad en esa población. Hay poblaciones con una alta
incidencia de una patología que en otras puede ser muy rara. Los riesgos para una
enfermedad multifactorial por lo general no son altos. En los casos familiares el riesgo
aumenta cuanto mayor es la severidad de la patología y cuanto mayor es el número de
afectados. La incidencia en la poblacional no suele mostrar modificaciones bruscas,
salvo por causas migratorias o, en el mejor de los casos, por políticas de prevención
primaria eficientes. De todas maneras, las cifras deben ser revisados y actualizados
permanentemente.
De igual manera, el riesgo de recurrencia se establece por estudios que acopian la
experiencia de muchas otras familias en igual situación. Si tomamos el ejemplo de la
espina bífida, el riesgo de la población general es del 0,1 %, pero si la pareja tuvo un
hijo previo con espina bífida el riesgo se eleva al 4%. En el caso de 2 hijos afectados
alcanza al 10%. Un ejemplo relacionado con la severidad de la afección se puede
observar con las fisuras orales. El riesgo de recurrencia para un hijo con fisura labial
unilateral es del 4% pero si la malformación es bilateral e involucra también al paladar
el riesgo alcanza el 7%. Si uno de los padres es también afectado, este riesgo es del
12%.
El grado de parentesco con el afectado también modifica los riesgos. Es mayor para
los parientes de primer grado que se calcula como la raíz cuadrada de la frecuencia
poblacional. Esto quiere decir que el riego de recurrencia es mayor cuanta más alta es la
frecuencia de la patología. Sin embargo, este riesgo disminuye marcadamente para los
parientes más alejados.
Hay muchos trabajos que relacionan las malas condiciones socioeconómicas y
deficiencias nutricionales con la ocurrencia de defectos del tubo neural, como son la
anencefalia y la espina bífida. La suplementación con ácido fólico de la dieta de la
mujer en forma prericoncepcional es una medida preventiva que ha permitido disminuir
la recurrencia de esta patología en el mundo. La experiencia de Irlanda fue muy
interesante en ese sentido y donde los DTN tenían una incidencia alta, por encima del
5/1000, y lograron bajar tanto la recurrencia como la ocurrencia. Lo mismo pasó en
otros países y eso condujo a la adopción de la política de suplementación de alimentos
básicos, las harinas como en nuestro país, para disminuir la ocurrencia de la patología.
Lo curioso es que, a pesar de todos estos logros, no se ha podido disminuir la incidencia
de los DTN por debajo de 1/1000. Esto nos está indicando que estarían actuando otros
factores con lo cual lo ambiental del tipo antes citado no constituiría la única causa.
Un caso particular para el asesoramiento genético son las patologías con
predisposición diferente por sexo. Cuando ocurre la afectación de un individuo del
sexo menos susceptible el riesgo para la recurrencia en un siguiente hijo es más elevado.
Se supone que se han acumulado más factores que permitieron superar un umbral más
alto y por lo tanto hay más riesgo de repetición, sobretodo en el sexo más susceptible.
En el caso de la estenosis pilórica, que es más común en varones, el riesgo para los
hermanos varones de un varón afectado es del 4% pero para los hermanos varones de
una mujer afectada es del 9%.
El asesoramiento genético en las enfermedades comunes del adulto
Para las enfermedades comunes del adulto los factores de riesgo antes mencionados
son también válidos pero la investigación ha ido profundizando el conocimiento de sus
bases genéticas y moleculares. Esto permite conocer marcadores genéticos y usarlos en
estudios predictivos a nivel individual. Demás esta mencionar que los estudios para el
rastreo de individuos de alto riesgo para una patología se necesitan de estudios previos y
datos confiables de la población a la que pertenecen para tener valor predictivo más
certero. Lo que es válido para una población puede no ser para otra porque la
incidencia, y quizá la etiología de la patología, sean diferentes. Un ejemplo, el riesgo
que se le da a una mujer que tiene las mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2
difiere mucho según las poblaciones. Para una mujer judía ashkenazi significa un riesgo
del 70% de desarrollar cáncer de mama u ovario en el futuro pero para alguien de la
población general, y sin antecedentes familiares, el riesgo es desconocido en nuestro
país, pero se estima que se modifica muy poco del resto de la población. Entonces la
lectura de esto debe ser que, aún para los más expuestos, que el hallazgo de una
mutación o marcador de susceptibilidad no significa que indefectiblemente van a
desarrollar la enfermedad. En consecuencia, no pocas veces el asesoramiento para
individuos de bajo riego resulta incierto y una mayor certeza queda supeditada a más
conocimiento de la patología en cuestión. Por último, aquellos estudios que pretenden
predecir de que se va a enfermar una persona en el futuro o de que van a morir son un
engaño.
La influencia de los factores ambientales es más difícil de estimar pero un mayor
conocimiento de los factores genéticos ayuda a identificarlos. Por ejemplo, en el cáncer
colorectal se ha detectado la participación de varios genes supresores de tumores lo que
permite inferir cuales carcinógenos ambientales pueden actuar. Lo mismo pasa con la
diabetes con la que la identificación de diferentes genes para la tipo 1 que refuerza la
idea da la participación de factores externos de tipo infeccioso, y para la tipo 2,
nutricionales.
Por último, hay enfermedades multifactoriales que en algunas circunstancias pueden
tener otra forma de herencia. En algunas familias la misma enfermedad puede darse con
un patrón de herencia mendeliano, ya sea autonómico dominante, autonómico recesivo
o ligado al X. Esto es así, tal vez por la preponderancia los genes involucrados y a
mecanismos que probablemente desconocemos.
Tabla 1: Incidencias poblacionales aproximadas y riesgos empíricos para
algunos defectos congénitos
Defecto congénito
Comunicación interventricular (CIV)
Comunicación interauricular (CIA)
Anencefalia
Mielomeningocele
Fisura labial unilateral
Fisura labial bilateral
Fisura de paladar
Fisura labiopalatina
Incidencia
poblacional
1 hermano
afectado
3/1000
1/1000
0,5/1000
0,7/1000
0,7/1000
0,2/1000
0,2/1000
0,7/1000
4%
3%
4%
4%
3%
7%
3%
6%
1 padre y
1 hermano
afectados
10%
10%
10%
9%
12%
6%
11%
Luxación de cadera
Estenosis pilórica
V: 0,3/1000
M: 1,5/1000
V: 3/1000
M: 1/1000
11%
1%
4%
9%
17%
6%
-
V: varones M: mujeres
Resumen de las características de la Herencia Multifactorial
1- No se presentan con un patrón distintivo en las familias y hay un
mayor número de casos aislados. Por lo general son desórdenes
frecuentes en la patología humana.
2- A pesar de los avances, aún se conoce poco de las bases genéticas y
moleculares de estas enfermedades pero hay una clara asociación de
factores genéticos y ambientales y el peso relativo de cada uno es difícil
de determinar.
3- En la determinación genética se reconoce la participación de
múltiples genes o loci (poligénica) y la contribución de cada uno sería
pequeña y variable. Algunos loci parecen tener más relevancia que
otros pero también pueden ser encontrados en la población normal.
4- Los riesgos que se dan son empíricos y provienen de estudios
poblacionales. Las cifras varían según la incidencia de la patología en
la población y en donde existen importantes diferencias étnicas. Los
riesgos de recurrencia son estimados por estudios hechos en familias
con la misma afección.
5- El riesgo de recurrencia es mayor cuando hay más de un miembro
afectado en la familia y cuando la patología es más severa. Es también
mayor para los parientes más cercanos y cae abruptamente para los
más alejados. En el caso de diferente susceptibilidad por sexo, el riesgo
aumenta cuando el afectado es del sexo menos susceptible.
6- La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparición de las
enfermedades. El riesgo para defectos congénitos se duplica.
7- Los estudios de marcadores de susceptibilidad intentan establecer
los riesgos para el desarrollo una enfermedad y hasta predecir su
gravedad. Estos estudios tienen diferentes alcances según las patologías
pero de ninguna manera son diagnósticos y las diferencias
poblacionales conspiran contra su capacidad predictiva.
8- La identificación de factores predisponentes de tipo ambiental
brinda la oportunidad para las acciones orientadas a la prevención
primaria.
Ejercicios de Herencia Multifactorial
1- Las siguientes enfermedades tienen un patrón de herencia conocido. Indique el que
corresponde es cada caso.
a) Acondroplasia
b) Fibrosis quística
c) Enfermedad coronaria
d) Anencefalia
e) Hemofilia
f) Albinismo oculocutáneo
g) Hipertensión arterial
h) Neurofibromatosis
i) Hipotiroidismo congénito
j) Psoriasis
k) Distrofia muscular de Duchenne
l) Daltonismo
ll) Cáncer esporádico
m) Diabetes mellitus
n) Displasia de cadera
o) Estenósis pilórica
p) Huntington
q) Fenilcetonuria
r) Cardiopatías congénitas
s) Incontinencia pigmenti
t) Obesidad
u) Fisura labiopalatina
Referencias:
AD: autonómica dominante
AR: autonómica recesiva
XR: ligado al X recesivo
XD: ligado al X dominante
MF: multifactorial
2- Marque las características que se corresponden con los de la herencia multifactorial.
Monogénica
Riesgos empíricos variables
Importa la incidencia poblacional
Comprende desórdenes muy raros
Tienen umbral de predisposición
Solo determinado por genes
Consanguinidad aumenta riesgos
Ocurrencia predecible
Medidas preventivas posibles
Poligénica
Riesgos teóricos fijos
No importa la incidencia poblacional
Comprende desórdenes más comunes
No tienen umbral de predisposición
Influencia del ambiente variable
Consanguinidad no aumenta riesgos
Ocurrencia poco predecible
Medidas preventivas no posibles
3- De la siguiente lista marque los factores que elevan el riesgo de recurrencia de una
enfermedad multifactorial.
a) Endogamia
b) Mayor gravedad de los afectados
c) Edad materna avanzada
d) Estudios prenatales invasivos
e) Consumo de ácido fólico
f) Mutaciones de novo
g) Padres afectados
h) Multiparidad
i) Hermanos afectados
j) Alta incidencia poblacional de la enfermedad
k) Anomalías cromosómicas
i) Edad paterna avanzada
4- Si un defecto congénito A tiene un riesgo de recurrencia del 4% porque uno de los
padres es afectado y otro defecto congénito B tiene un riesgo del 50% por iguales
condiciones. Diga y justifique:
a) ¿Cuál es más probable que sea multifactorial y cuál autosómico dominante?
.…………………………………………………..
b) ¿En cuál de los defectos aumentaría el riesgo por la aparición de un siguiente
afectado en la hermandad?
……………………………………………………………………………………….
5- Si nace una niña con estenosis pilórica, ¿Qué sexo fetal tiene mayor riesgo para un
próximo embarazo de la pareja?
a) Varón
b) Mujer
6- En un embarazo gemelar de distinto sexo, el feto femenino tiene un
mielomeningocele y en el otro feto no se pudo evaluar ecográficamente la columna
vertebral por su posición. ¿Cómo asesoraría a los padres?, ¿Cuál es riesgo de que el otro
feto esté también afectado? ¿Cuál es el riesgo de recurrencia para un próximo
embarazo? ¿Existen medidas preventivas?