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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
(UADY)
FACULTAD DE QUÍMICA
FARMACOLOGÍA I
DR. ROLFFY RUBEN ORTÍZ ANDRADE
ALUMNO: DAVID ALBERTO GONZÁLEZ CHI
SALÓN 9
FECHA DE ENTREGA: LUNES 18 DE OCTUBRE DE 2010.
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INDICE
 OBJETIVO GENERAL……………………………………………………………………………………………1
 OBJETIVO ESPECÍFICO………………………………………………………………………………………..1
 INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………………………..1
 ABSORCIÓN…………………………………………………………………………………………………………..2
 DISTRIBUCION ……………………………………………………………………………………………………3
 METABOLISMO……………………………………………………………………………………………………4
 EXCRECIÓN …………………………………………………………………………………………………………7
 REACCIONES COLATERALES……………………………………………………………………………8
 APENDICE……………………………………………………………………………………………………………...9
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………………………………………10
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OBJETIVO GENERAL
Evaluar la actividad antinociceptiva de metamizol en un ensayo experimental de
dolor agudo.
OBJETIVO ESPECIFICO
Conocer cada una de las etapas que componen el proceso ADME (absorción,
distribución, metabolismo y excreción) en la actividad del metamizol.
INTRODUCCIÓN
El metamizol, también conocido como dipirona, es un agente analgésico y
antipirético utilizado en México y otros países desde hace más de siete décadas.
Una de las principales ventajas del metamizol es que permite un adecuado control
del dolor y/o la fiebre a un costo reducido. Sin embargo, en países como los
Estados Unidos, el metamizol no está disponible debido a algunos reportes que
sobre su seguridad se publicaron en el pasado. En algunas ocasiones los medios
masivos de comunicación han retomado estos reportes dando información,
frecuentemente anecdótica y sin el debido apoyo científico, que puede inducir a
confusiones. Por lo tanto, se formó un grupo de trabajo, con médicos de distintas
especialidades e investigadores básicos de diversas ciudades del país, cuyo
propósito fue generar y difundir información científicamente válida sobre el
metamizol en México. (1)
ABSORCIÓN
La absorción del metamizol es rápida y completa desde el tracto gastrointestinal y
luego de la administración intramuscular. Es hidrolizada no enzimáticamente en el
tracto gastrointestinal a 4-MAA, el que se absorbe. Cuando se administra por vía
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intravenosa se hidroliza aproximadamente un 5% de la sustancia antes de su
administración.
 La absorción de metamizol por vía intramuscular es rápida (menor de 30
minutos), hidrolizándose a MAA localmente en muy pequeña cantidad.
Cuando se ingieren dosis de 1 g por vía oral con alimentos, se produce un
pequeño retraso de la absorción de metamizol, como se aprecia al valorar
el tiempo de pico máximo (1,9 horas) frente a la administración en ayunas
(1,5 horas).
 La vía intravenosa es la más rápida en alcanzar los niveles máximos,
seguida de la intramuscular y de la oral. Los principales parámetros
cinéticos (Cmax, Tmax, t1/2) de MAA no varían marcadamente si la
administración es intramuscular o si es oral. La Cmax de MAA sigue una
relación lineal con respecto la dosis de metamizol tras su administración
oral. El tiempo necesario para alcanzar esta concentración máxima varía
entre 1,2 y 2 horas.
La vida media total de metamizol es de 7 a 10 horas con dosis de 0,5-1 g por vía
oral. La vida media del metabolito principal (MAA) oscila entre 2,2 y 3,7 horas y la
del AA entre 3,7 y 9,9 horas.
El volumen de distribución es 0,2 l/kg. Su unión a proteínas plasmáticas es baja
y ninguno de sus metabolitos se encuentra unido fuertemente a proteínas. La
afinidad de unión se muestra relativamente más alta para MAA (56%) y AA (40%)
que para los otros dos metabolitos.
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DISTRIBUCIÓN
Después de su aplicación, la distribución de metamizol en el organismo se
muestra de forma uniforme. Al alcanzarse el título sanguíneo máximo la
concentración observada en los emuntorios, hígado y riñón, es solamente un 2060 % más elevada que en plasma sanguíneo, en tanto que en los demás órganos,
incluso el cerebro es únicamente hasta un 50% menor. Unión a proteínas
plasmáticas 4-MAA 58%, 4-AA 48%
El metamizol ejerce su efecto terapéutico a nivel del sistema nervioso central
(encéfalo y médula espinal) y a nivel periférico (nervios, sitios de inflamación).A
nivel del sistema nervioso central, el metamizol activa las neuronas de la sustancia
gris periacueductal produciendo una señal que inhibe la transmisión del estímulo
nociceptivo proveniente de la médula espinal. El metamizol interfiere con la
participación del glutamato en la nocicepción a nivel central, ya que inhibe la
producción de prostaglandinas; también tiene acciones directas sobre las
neuronas espinales. A nivel periférico, el metamizol ejerce su efecto analgésico
por estimulación de la síntesis de óxido nítrico, a partir de la L-arginina. Además
de su efecto analgésico, el metamizol tiene un efecto antiespasmódico a través de
una inhibición directa sobre el músculo liso periférico, disminuyendo su
excitabilidad.
En el organismo, el metamizol se degrada muy rápidamente, dando metabolitos
terapéuticamente activos y se elimina casi exclusivamente por vía renal.
METABOLISMO
Rápido, no enzimático en el tracto gastrointestinal al metabolito activo 4-MAA.
Este es metabolizado en el hígado en varios compuestos, incluyendo 4-AA.
4-MAA y 4-AA que poseen actividad antipirética.
Metamizol, un derivado pirazolónico, posee propiedades analgésicas, antipiréticas,
anti-inflamatorias y espasmolíticas. Entre los componentes anti-inflamatorios no
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esteroidales, metamizol es ampliamente usado en muchos países para el manejo
del dolor debido a su alta eficacia y su buena tolerabilidad gástrica. (2)
El metamizol es clasificado como un agente perteneciente al grupo de los
antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Se sabe que los efectos analgésico y
antiinflamatorio de la mayoría de los AINEs son debidos a la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel periférico. Sin embargo, se ha
demostrado que para el metamizol existen mecanismos adicionales. Se ha
descrito que el metamizol también activa la vía óxido nítrico-GMP cíclicocanales
de potasio a nivel periférico. La apertura de los canales de potasio lleva a una
hiperpolarización de la neurona primaria o nociceptor, que provoca su
desensibilización. Es decir que un estímulo que normalmente activaría al
nociceptor no es capaz de hacerlo en presencia de metamizol y esto resulta en un
efecto analgésico. Por otro lado, existe evidencia de que la activación de la vía
óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio también interviene en la relajación del
músculo liso, lo que podría explicar el efecto antiespasmódico que se observa con
el metamizol. (1)
El metamizol no es detectable como tal en el plasma por que se metaboliza de
forma inmediata, la cual a temperatura ambiente y en una atmósfera con oxígeno,
no enzimáticamente convertida a 4-metilamiantipirina, esto ocurre después de ser
administrada por vía oral. Subsecuentemente el sitio N-metil de la cadena a 4metilaminoantipirina es oxidado para producir 4-formilaminoantipirina, la cual
además es convertida en 4-aminoantipirina. Por lo tanto, es aceptado que
metamizol en solución acuosa y en presencia de oxígeno consta de un grupo de
derivados
pirazolónicos,
de
los
cuales
4-metilaminoantipirina
es
farmacológicamente el más importante. El tiempo de vida media es 4metilaminoantipirina (4-MMA) 2 a 3 horas, 4- aminoantipirina de 4 a 5 horas.
Ninguno de los metabolitos se liga fuertemente a proteínas plasmáticas, siendo
excretados predominantemente por el riñón. La acción analgésica de metamizol
alcanza su máxima potencia 40 a 60 minutos después de su ingestión, es efectivo
por 6 a 8 horas, lo cual aumenta con dosis sobre 1.5 g. Altas dosis tienden a
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prolongar el efecto analgésico. Metamizol ha demostrado ser clínicamente efectivo
en el alivio del dolor debido a cólico renal agudo, cáncer, cirugía abdominal y
extracción dental, y es comparable en su eficacia, sino superior, a los analgésicos
antiinflamatorios no esteroideos( AINEs) y opiodes suaves.(2)
La analgesia que produce metamizol es dosis-dependiente, o sea, a mayor dosis,
en general del orden de 25-30 mg/kg, mayor eficacia analgésica. Un malestar y/o
posible hipotensión arterial es relatado con su empleo por vía oral, pero raramente
observado cuando se administra vía endovenosa en bolo de manera lenta. Se ha
reportado que metamizol puede ejercer su efecto en dolor inflamatorio a través de
la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central y en la
periferia , aunque su mecanismo de acción preciso permanece poco claro y
parece ser diferente del de las drogas antiinflamatorias no esteroidales clásicas.
Ha sido sugerido que la acción antinociceptiva de metamizol, tal como la de otros
AINEs, es mediada centralmente.(2)
Metamizol y sus metabolitos 4-metilaminoantipirina y la 4-aminoantipirina inhiben
la síntesis de prostaglandinas. Este efecto es mediado a través de la inhibición de
la actividad COX, estudios al respecto han demostrado que metamizol es
sustancialmente más potente (alrededor de 10 veces) en la inhibición de la
actividad de COX-2 cuando células intactas son usadas como fuente de COX-2, y
que no regula la actividad COX-1 en células intactas en concentraciones
terapéuticas. También se le han descrito acciones inhibitorias sobre la actividad de
COX-1 y COX-3. Los metabolitos biológicamente activos de metamizol
rápidamente entran al fluido cerebroespinal y alcanzan concentraciones en el
tejido cerebral de alrededor del 50% de la concentración plasmática. Se ha
demostrado
que
la
microinyección
de
metamizol
en
la
sustancia
gris
periacueductal (SGP) de la médula induce cambios en la actividad de la neuronas
que se proyectan espinalmente, localizadas en la médula rostral ventromedial
(MRV), específicamente, las llamadas células en on y en off. En este respecto
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metamizol causa facilitación de las neuronas que inhiben el dolor (células-off) y la
inhibición de las neuronas que facilitan el dolor (células-on) de la MRV.(1)
Un estudio realizado inyectando intravenosamente metamizol mostró que inhibe la
nocicepción mecánica en las neuronas de amplio rango dinámico en el asta dorsal
espinal. Estos hallazgos revelan al menos alguno de los mecanismos a través de
los cuales metamizol alivia clínicamente el dolor en humanos.
Los efectos antinociceptivos de metamizol microinyectado en la SGP así imita los
efectos de los opiodes microinyectados en la SGP y son abolidos por naloxona
administrada en el sitio de la SGP, en el núcleo rafe magnus y en el cordón
espinal. Por lo tanto, el efecto antinociceptivo es mediado por opiodes endógenos
en la SGP, la MRV, y el cordón espinal, etc., a lo largo del sistema de control
descendente del dolor. En la siguiente imagen podemos observar un ejemplo en la
curva de dosis-respuesta del metamizol.(Fig.1, Fig.2)
.
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ELIMINACIÓN
El tipo de excreción es renal, 71% es excretado en 24 horas, 3 a 7% como 4-MAA
y 5 a 6% como 4-AA. Se excreta una parte intacta y otra transformada en otros
metabolitos.
En la eliminación se superponen dos procesos de rapidez diversa, el más lento de
los cuales, con una participación del 1%, reviste solamente una importancia muy
escasa para la eliminación total. La vida media de eliminación a partir de la sangre
suele
ser
de
7
horas,
y
la
de
excreción
urinaria
de
10
horas.
REACCIONES COLATERALES
El metamizol no ha de administrarse en aquellos pacientes con alergia a las
pirazolonas; ciertas alteraciones del metabolismo; porfiria hepática, déficit
congénito de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa, e hipersensibilidad a analgésicos.
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En relación a las RAM los datos coinciden con el hecho que el riesgo de
sangramiento gastrointestinal asociado con el uso de metamizol es comparable al
del paracetamol y claramente menor al de la aspirina y otros AINEs. Se ha
sugerido que metamizol induce discrasias sanguíneas, tales como agranulocitosis.
En los inicios del 1970 la incidencia de tales discrasias sanguíneas debidas al
metamizol fueron consideradas mayor al 0.1%. Sin embargo, ningún estudio
epidemiológico de este problema había estado disponible hasta la publicación en
1986 del estudio internacional de agranulocitosis y anemia aplástica. Los
resultados obtenidos indicaron que el exceso de riesgo de agranulocitosis fue
menos de 1.1 por millón de usuarios y que el riesgo de anemia aplástica fue
virtualmente inexistente. Un reciente examen de los estudios basados en la
población sobre la seguridad de metamizol y ácido acetil-salicílico mostró una
menor incidencia de reacciones adversas para metamizol.(1)
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APENDICE
Figura 3. Síntesis de Metamizol
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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
(1).- María Irene Díaz Reval, Renato Galván Orozco, francisco Javier López
Muñoz.
SINERGISMO
DE
LA
CAFEÍNA
SOBRE
LOS
EFECTOS
ANTINOCEPTIVOS DEL METAMIZOL. 2008. Academia mexicana de cirugía.
Cirugía y cirujanos, mayo- junio. Año/vol 76 num 003. Distrito federal, México pp.
241-246.
(2).- M. en C. José Raúl Medina-López, Dra. Adriana Miriam Domínguez-Ramírez,
Dr. Francisco Javier López-Muñoz. UTILIDAD DE LAS INTERACCIONES
FARMACOCINÉTICAS/
FARMACODINÁMICAS
DE
ANALGÉSICOS.
2007.
Departamento de Farmacobiología, Cinvestav- Sede Sur, México, D.F .Vol. 30.
No. 2 Abril-Junio 2007 pp 114-121
(3).- Dra. Claudia Iñiguez Casasola, Dr. José Enrique Barbosa Santos.
FARMACOLOGÍA DE LOS ANALGESICOS NO OPIACEOS. 2007. Departamento
de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco, México,
D.F. Núm 005. Pp. 143- 151.
(4).- José Antonio Palma-Aguirre María G. Campos Lara. Consenso de un grupo
de expertos mexicanos. Eficacia y seguridad del Metamizol (Dipirona). 2004.
Academia Nacional de Medicina de México, A.C. Enero- febrero. Volumen 140.
Pp. 83-92.
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