El tratamiento antiretroviral de alta eficacia (TARGA)

Interrupción estructurada del tratamiento
Leopoldo Muñoz Medina
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario San Cecilio, Granada
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Introducción
Estimulación de la respuesta inmunitaria celular en pacientes con carga viral
indetectable (autoinmunización)
Reversión de las mutaciones VIH en pacientes en multifracaso, previamente al
reinicio de un TARGA de rescate
Reducción de la exposición al tratamiento antirretroviral en pacientes con una
carga viral indetectable, con infección crónica
Bibliografía
Introducción
El tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) ha alterado drásticamente la
historia natural de la infección por el VIH. Los primeros datos existentes con respecto a
la cinética viral del VIH en respuesta al TARGA señalaron la posibilidad de una
erradicación permanente del VIH, dando lugar a la postura hit earlier, hit harder (1).
Hoy sabemos que aunque los tratamientos actuales suprimen la replicación viral, no
consiguen la erradicación, constatándose la persistencia de replicación viral en
linfocitos memoria y en otras células del sistema inmunológico (2, 3). De esta forma,
se considera que aunque controlamos la replicación viral, las herramientas
terapéuticas de que disponemos son de uso indefinido.
Una de las principales condiciones para alcanzar una supresión de la replicaron viral
completa es el correcto -incluso diríamos necesariamente perfecto- cumplimiento del
tratamiento. En el cumplimiento influyen numerosos factores, desde la complejidad del
régimen terapéutico a las toxicidades farmacológicas, otras enfermedades asociadas,
interacciones medicamentosas, etcétera. De este modo, en los últimos años se han
desarrollado una gran variedad de estrategias terapéuticas para intentar aliviar estos
problemas: nuevas opciones de tratamiento, fármacos menos tóxicos, menor
complejidad en las pautas de administración, monodosis diaria, combinaciones fijas de
fármacos en el mismo comprimido y sobre todo el retraso en el inicio del tratamiento
en relación con las recomendaciones anteriores.
En este contexto se ha planteado la posibilidad de suspender el tratamiento
antirretroviral para reducir al mínimo sus efectos secundarios y disminuir el cansancio
asociado al cumplimiento del tratamiento, así como el gasto farmacéutico asociado (4,
5).
En general, este planteamiento se realiza en alguno de los siguientes marcos:

Estimulación de la respuesta inmunológica celular en pacientes con carga viral
indetectable (autoinmunización).

Reversión de las mutaciones VIH en pacientes en multifracaso, previamente al
reinicio de un tratamiento antirretroviral de rescate.

Reducción de la exposición al tratamiento antirretroviral, sobre todo en
pacientes con una carga viral indetectable, con objeto de prevenir o disminuir la
aparición de efectos adversos, mejorando la calidad de vida del paciente y
disminuyendo el gasto sanitario.
Estimulación de la respuesta inmunitaria celular en pacientes con carga viral
indetectable (autoinmunización)
Para aquellos pacientes que han iniciado el tratamiento en la infección aguda se ha
evaluado la suspensión con la idea de aumentar la respuesta inmunitaria del
organismo al virus, consiguiéndose una disminución de la replicación viral sin
necesidad de mantener el tratamiento. Dado que la infección por el VIH se caracteriza
por la ausencia de control por parte del sistema inmunitario, que produce una
replicación progresiva y que esta ausencia de control se cree debida a una falta de la
respuesta específica para virus de tipo T colaboradora, necesaria para el
mantenimiento de una adecuada respuesta T citotóxica, se planteó si la preservación
del sistema inmunológico durante la fase inicial permitiría que, tras suspender el
TARGA, la reexposición al VIH produjera una estimulación de respuesta específica
frente al VIH (6).
No obstante, los resultados son controvertidos. Un estudio observacional que incluyó a
133 pacientes demostró la posibilidad de producir una respuesta inmunoespecífica
frente al VIH, pero el porcentaje de control de la replicación viral sin tratamiento
antirretroviral fue muy bajo a las 56 semanas (8%) (7). Por ello, aunque se trata de una
hipótesis muy sugerente, aún se mantiene en el contexto de estudios clínicos y no
puede ser recomendada ampliamente, y menos aún en situaciones diferentes a la
infección aguda (8).
Reversión de las mutaciones VIH en pacientes en multifracaso, previamente al
reinicio de un TARGA de rescate
Por otra parte, se ha estudiado la suspensión del TARGA en el marco de un fracaso
terapéutico durante la infección crónica avanzada con varias resistencias al VIH.
Inicialmente, los datos publicados sugerían la posibilidad de que dicha estrategia
permitiera un reestablecimiento de la respuesta terapéutica, al transformarse el virus
circulante en una cepa wild-type o salvaje (9). Estos estudios han sido poco
esperanzadores y no han permitido realizar una recomendación al respecto, ya que la
respuesta tras esta recuperación de la cepa salvaje es transitoria y, además, se asocia
a una disminución del recuento de CD4, pudiendo asociarse en ocasiones a
progresión de la enfermedad y dificultad de recuperar las cifras previas de CD4. Del
mismo modo, existen otros estudios recientes que demuestran que las interrupciones
del tratamiento de tres o cuatro meses no comportan beneficio inmunológico ni
virológico alguno en comparación con la continuación del TARGA (10), y aunque la
mortalidad no difiere estadísticamente, sí que lo hace la presencia de eventos
primarios asociados con la progresión de la enfermedad. Existen publicaciones que
apoyan una cierta mejoría en la respuesta viroinmunológica a un megaTARGA tras
suspensiones breves de dos meses (11), pero al igual que las anteriores, no son
concluyentes.
Una práctica experimentada en un tiempo y sustentada en diversos estudios (12)
apoyaba la suspensión parcial del tratamiento antirretroviral en pacientes con carga
viral detectable y multifracaso, generalmente de los inhibidores de la proteasa (IP),
manteniendo los análogos nucleósidos de la transcriptasa inversa (ITIAN) a los que el
virus se ha hecho resistente con el objetivo de contener la replicación viral, al
perpetuar mutaciones virales que condicionan una baja capacidad replicativa, y así
prolongando la supervivencia temporal de los linfocitos CD4. Esta estrategia será
siempre temporal en espera de disponer de fármacos activos para un TARGA
completo.
Reducción de la exposición al tratamiento antirretroviral en pacientes con una
carga viral indetectable, con infección crónica
Otro espectro terapéutico es la suspensión de un tratamiento satisfactorio en pacientes
con infección crónica, planteado de varias formas, quizá surgidas de la observación de
lo que acontece cuando en estas situaciones estables se suspende la medicación por
eventos intercurrentes o por desarrollo de toxicidad. De hecho, en los estudios
descriptivos de diferentes cohortes se han observado interrupciones de tratamiento en
torno a los tres meses, y en varias ocasiones no se ha hallado un aumento de la
morbimortalidad atribuible a la misma (13). Aunque se trata de una observación
habitual, no es una recomendación que se pueda hacer abiertamente, salvo en el caso
de necesidad por toxicidad o enfermedades intercurrentes.
Tratamientos secuenciales
Los ciclos de interrupciones del TARGA no han parecido ofrecer buenos resultados.
De este modo, aunque de forma preliminar parecía sostenerse en los estudios piloto,
hubo que suspender prematuramente estudios que auspiciaban ciclos de una semana
de tratamiento antirretroviral seguidos de una semana sin el mismo, que aunque
mantenía las cifras de CD4, se asoció a altas tasas de fracaso virológico (14, 15).
Suspensión guiada por control viroinmunológico
Existe
otro
escenario
relativamente
exitoso:
aquellos
pacientes
estables,
asintomáticos, infectados de forma crónica que iniciaron el tratamiento hace años con
cifras altas de CD4 y que hoy no iniciarían tratamiento con las directrices de práctica
clínica actuales. En este marco, y con una estrecha supervisión clínico-analítica, se
describe la posibilidad de retirar el tratamiento durante meses, e incluso más de un
año, lo que si bien en general no provoca síndromes retrovirales agudos, se asocia
inevitablemente en casi todos los casos a un aumento acusado de la carga viral, por lo
que es necesario la concienciación del paciente sometido a dicha IST del aumento de
la contagiosidad, insistiendo en métodos de barrera para la protección de las
relaciones sexuales y otras situaciones de posible contagio (16).
Los datos referentes a las suspensiones de tratamiento en estos casos son
controvertidos, dada la diferencia de criterio a la hora de la recogida de los datos, la
heterogeneidad de los umbrales propuestos y la diferencia de diseño previo de los
estudios. Se puede decir que los mayores reparos en cuanto a la realización de la
suspensión giran en torno a la posibilidad de la aparición de resistencias en la cepa
VIH del individuo objeto de la suspensión. Más aún cuando se trata de pacientes con
buen cumplimiento al tratamiento. Aunque existen datos de confianza (17), el aumento
en la carga viral del paciente y la aparición de resistencias no permite que se pueda
realizar una recomendación formal de las suspensiones estructuradas del tratamiento,
aunque es cierto que se produce una disminución en la exposición a fármacos con la
consiguiente disminución de coste y toxicidad, y el mayor cumplimiento del paciente.
Recientemente, Fernández y cols. aseguran en su trabajo con 46 pacientes
asintomáticos seleccionados, que la suspensión del tratamiento es segura si el nadir
de CD4 es superior a 300 cél./mm3 y menor de 70.000 copias/ml, pudiendo
mantenerse durante períodos de tiempo prolongados (más de 20 meses) (18).
Recomiendan suspender “tratamientos innecesarios” con una monitorización clínica y
analítica estrecha.
Los datos disponibles ponen de manifiesto los riesgos que conlleva esta práctica
clínica, habitual de todos modos, en los que la aparición de un síndrome retroviral
agudo, síndrome poliadenopático y el desarrollo de enfermedades oportunistas no son
muy frecuentes, pero sí la aparición de mutaciones de resistencia (M184V y K103N,
más aún con el uso de fármacos de baja barrera genética), provocando diversos
posicionamientos. Las últimas publicaciones crean diferentes corrientes de opinión,
siendo éstas en general dadas a la prudencia (19, 20).
Para terminar, parece razonable reflejar las recomendaciones más habituales en este
asunto. Nos referiremos, siendo resumen de lo escrito la Recomendación de GESIDA
(Grupo Estudio de SIDA)/Plan Nacional sobre el SIDA, que establece en octubre de
2004: “No se recomienda la IST como forma de autoinmunización (nivel B), ni como
parte de una estrategia de rescate (nivel A), ni los ciclos de IST para reducir la
exposición al tratamiento antirretroviral para mejorar la calidad de vida y evitar la
toxicidad (nivel A). La suspensión continua del tratamiento antirretroviral con el fin de
reiniciar el tratamiento antirretroviral cuando la cifra de linfocitos CD4 caiga a un
determinado nivel preestablecido (por ej., 350 cél/mm 3) debe efectuarse en el contexto
de estudios clínicos (nivel C)” (21), siendo los niveles como sigue: a) nivel A: estudios
aleatorizados y controlados; b) nivel B: estudios de cohortes o de casos y controles; c)
nivel C: estudios descriptivos u opinión de expertos).
Por otra parte, el Department of Health and Human Services norteamericano, en
octubre de 2005, considera que si bien la estrategia de secuenciar períodos de
tratamiento antiviral guiados por el mantenimiento de las cifras de CD4 por encima de
un cierto umbral puede ser una opción atractiva para reducir al mínimo la toxicidad
relacionada con el tratamiento, la seguridad de ésta no se ha establecido con certeza
(22).
Posteriormente a estas recomendaciones, se ha publicado el estudio de Toulson y
cols., que sugieren con sus resultados que la suspensión del tratamiento en aquellos
pacientes con un nadir de CD4 superior a 250 cél./mm3 es una opción viable. Este
trabajo asociaba con la más rápida reintroducción del tratamiento antirretroviral un
nadir de CD4 de 200-250 y un genotipo concreto (11/25) (23). No obstante, concluyen
que existe necesidad de desarrollar estudios de seguimiento a largo plazo para
evaluar los resultados de estas suspensiones de tratamiento.
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