Universidade Federal Fluminense Depto. Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia FARMACOLOGIA DOS DIURÉTICOS Profa. Elisabeth Maróstica INTRODUÇÃO PRINCIPAIS FUNÇÕES RENAIS: Excreção de produtos de degradação (uréia, ác. úrico, creatinina) Balanço hidro-eletrolítico Equilíbrio ácido-base Regulação da pressão arterial Excreção de metabólitos e subst. estranhas INTRODUÇÃO EXCREÇÃO RENAL (URINA) = FILTRAÇÃO – REABSORÇÃO + SECREÇÃO • Filtra 11 x o vol. líq. extracelular/dia • 99% é reabsorvido • 120mL filtrado/min 1mL urina/min • 1,5 L eliminado como urina/dia Unidade funcional do rim: NÉFRON (1,3 x 106 / rim) Unidade Funcional do Rim - NÉFRON Aparelho Justaglomerular Céls. especializadas na arteríola e no túbulo (mácula densa) Respondem a alterações na veloc. fluxo e na composição do líq. tubular Controle da lib. renina: céls. granulares especializadas na arteríola aferente Unidade Funcional do Rim - NÉFRON 65 -75% Mecanismos básicos de transporte transmembrana DIURÉTICOS Aumentam a taxa de fluxo da urina Aumentam a taxa de excreção de Na+ e H2O Ajustam o volume e composição dos fluidos em diversas condições patológicas (HA, IC, IR, sínd. nefrótica, cirrose) Classificação dos Fármacos Diuréticos: 1.Diuréticos osmóticos 2.Inibidores da anidrase carbônica 3.Diuréticos tiazídicos 4.Diuréticos de alça 5.Diuréticos poupadores de potássio 1. DIURÉTICOS OSMÓTICOS Representantes: • Manitol (I.V.) • Uréia (I.V.) • Glicerina (V.O.) • Isossorbida (V.O.) • Agentes filtrados livremente no glomérulo • Sofrem reabsorção limitada pelo túbulo renal • São fármacos relativamente inertes • Adm. gdes doses - osmolridade do plasma • Expandem o volume extracelular - renina Efeito na excreção urinária: • Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-, fosfato Usos terapêuticos: • Insuficiência renal aguda • Crise aguda de glaucoma • Edema cerebral (pré-cirúrgico) • Síndrome do desequilíbrio dialítico (hemodiálise ou diálise peritoneal) Efeito adversos: • Trombose (uréia) • Hiperglicemia (glicerina) • contra-indicado em Edema pulmonar (ICC) e sangramento craniano 2. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA Representantes: • Acetazolamida • Metazolamida • Diclorfenamida Ef. na excreção urinária: • HCO3- pH (acidose metabólica) • Na+, Cl-, K+, fosfato Outras ações: • Humor aquoso • anticonvulsivante Mecanismo de ação: INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA Farmacocinética: Fármaco Absorção oral t1/2 (h) Via de eliminação Acetazolamida 100% 6–9 Renal metazolamida 100% 14 25% renal 75% biotransformado Usos terapêuticos: Efeito adversos: • Glaucoma Acidose metabólica • Edema • Cálculos uretrais • Alcalose metabólica • Parestesia e sonolêcia • Hipersensibilidade 3. DIURÉTICOS TIAZÍDICOS E CORRELATOS Representantes: Mecanismo de ação: • Clortiazida • Hidroclorotiazida • Meticlorotiazida • Bendrofluazida • Ciclopentiazida • Clortalidona • Indapamida • Xipamida • Metolazona Há reabsorção ativa de Ca++ por um canal apical e um mecanismo Na+/ Ca++ basolateral (PTH) DIURÉTICOS TIAZÍDICOS E CORRELATOS • Ação diurética moderada (+ seguros) • Diminuem a reabsorção luminal ativa de Na+ e Cl- (cotransportador) das céls. epiteliais do túbulo contorcido distal • Há perda significativa de K+ • Compete pelo mecanismo de secreção tubular c/ o ác. úrico • Efeitos extra-renais: vasodilatação e hiperglicemia Interações Medicamentosas: *Reduzem os efeitos: Anticoagulantes, Insulina *Aumentam os efeitos: Glicosídeos digitálicos, Diuréticos de alça *AINEs reduzem seu efeito diurético DIURÉTICOS TIAZÍDICOS E CORRELATOS Efeito na excreção urinária: • Na+, Cl-, K+, H+ , Mg2+ • HCO3-, Ca2+ (adm. crônica) • Ác. Úrico (adm. crônica) Farmacocinética: Fármaco Absorção oral t1/2 (h) Via de eliminação Clorotiazida 10 – 21% 1,5 Renal Hidroclorotiazida 65 – 75% 2,2 Renal Clortalidona 60 – 70% 4,4 65% renal 10% biotrans. DIURÉTICOS TIAZÍDICOS E CORRELATOS Usos terapêuticos: • Hipertensão * • Edema (ICC, hepatopatias, dç renal, glicocorticóides) • Diabetes Insipidus nefrogênico (resist. ADH) (paradoxalmente ↓ vol. urinário) Efeito adversos: • tolerância a glicose • LDL, colesterol, triglicérides • Alcalose metabólica hipocalêmica • Interação com quinidina fibrilação • Contra-indicados hipersensibilidade a sulfonamidas • Impotência masculina (reversível) 4. DIURÉTICOS DE ALÇA Representantes: Mecanismo de ação: • Furosemida • Bumetamida • Ácido etacrínico • Torsemida Ef. na excreção urinária: • Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, H+ e ácido úrico (crônico) • Furosemida (AC) HCO3- e fosfato Outros efeitos ação: PGE2 venodilatação Ca2+, Mg2+, K+ gera potencial positivo, responsável pela absorção de Ca++ e Mg++ DIURÉTICOS DE ALÇA • + Potentes/ diuréticos de alto limiar • 15 – 25% do Na+ do filtrado • Local de ação: segmento espesso da alça ascendente de Henle • Inibe o carreador Na+/ K+/ 2Cl- na membrana luminal • Inibe o transporte de NaCl para fora do túbulo • Diminuem o potencial positivo normal na luz tubular derivado da reciclagem do K+ aumento da excreção de Mg+2 e Ca+2 • Não há concentração do interstício, não há do gradiente osmótica, não há reabsorção de água pelos túbulos coletores pressão • Ação venodilatadora • Furosemida e ácido etacrínico aliviam a congestão pulmonar e reduzem a pressão de enchimento do VE na ICC DIURÉTICOS DE ALÇA Farmacocinética: Fármaco Absorção oral t1/2 (h) Via de eliminação Furosemida 60% 0,3 – 3,4 60% renal 40% biotrans. Torsemida 79 – 91% 0,8 – 6,0 30% renal 70% biotrans. Bumetanida 59 – 89% 0,3 – 1,5 65% renal 35% biotrans. Usos terapêuticos: • ICC, edema pulmonar agudo (furosemida) • Hipertensão • Edema, ascite (IRC, hepático) • Hipercalcemia e hipercalemia DIURÉTICOS DE ALÇA Efeito adversos: • Desequilíbrio hidroeletrolítico • Arritmias ( K+, Ca2+, Mg2+) • Alcalose metabólica hipocalêmica (perda de H+) • Ototoxicidade (> ác. etacrínico) Interação medicamentosa: • Digitálicos arritmias • Probenicida e AINES resposta diurética • Tiazídicos sinergismo • Altera lig. proteínas plasmáticas 5. DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO 5.1.Inibidores Canal Na+ Renal: • Amilorida • Triantereno Efeito na excreção urinária: • Na+, Cl-, • K+, H+ , Ca2+, Mg2+ • reabsorção de ácido úrico Usos terapêuticos: • Associado com espoliador de K+ • Pseudoaldosteronismo • Diabetes Insípido (p/ Li+) Mecanismo de ação: 5.1.Inibidores Canal Na+ Renal • Ação diurética limitada • Atuam sobre os túbulos e ductos coletores, inibindo a reabsorção de Na+ e diminuindo a excreção de K+ • Bloqueio dos canais luminais de Na+ • Promovem excreção de ác. úrico • Início de ação lento, vários dias p/ se manifestar Efeito adversos: • Hipercalemia * • tolerância a glicose • náusea, vômito DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO 5.2.Antagonista Receptor de Aldosterona: • Espironolactona • Canrenona • Eplerenona Ef. na excreção urinária: • Semelhantes bloq. canais de Na+ • Depende da aldosterona endógena Mecanismo de ação: 5.2. Antagonista Receptor de Aldosterona • Ação diurética limitada • Compete pelos receptores intracelulares de aldosterona nas céls. do túbulo distal terminal • Inibição da retenção de Na+, redução da secreção de K+ • Início de ação lento, vários dias p/ se manifestar Ef. na excreção urinária: • Semelhantes bloq. canais de Na+ • Depende da aldosterona endógena Antagonista Receptor de Aldosterona: Usos terapêuticos: • Edema, hipertensão (associado com diurético espoliador de K+) • Hiperaldosteronismo primário (adenoma, hiperplasia suprarenal) • Aldosteronismo secundário (ICC, cirrose, ascite) • Cirrose hepática (1a. escolha) Efeito adversos: • Hipercalemia • Acidose metabólica hiperclorêmica • Efeitos esteroidogênicos: Ginecomastia Irregularidades menstruais Impotência, libido Hisurtismo, alteração da voz DIURÉTICOS ALGORÍTMO DE BRATER P/ DIURÉTICOS