Hormonas esteroides sexuales: De lo endocrinológico al comportamiento Dr. Marco A. Cerbón Laboratorio de Biología Molecular de la Reproducción Departamento de Biología Facultad de Química Distribución de receptores hormonales en el cuerpo humano NUCLEAR HORMONE RECEPTORS AS TRANSCRIPTIONAL ACTIVATORS C D F E 88 OH 185 66 1 315 553 595 hER (6q24-27) HO 567 (B) 1 687 66 Isoforms 933 (A) hPR (11q23) 421 532 66 603 66 1 777 984 200 1 669 66 918 1 193 1 413 66 90 1 202 hRARα α (17q21.1) 448 hRARβ β (3p24) 454 hRARγγ (12q13) 422 66 COOH (9-cis-RA) hRXR α,β,γ COOH hGR (5) 53 1 hMR (4) 189 371 68 hTRα α (17q11.2) 490 I I Isoforms O HO hAR (x) 1 OH 24 462 (all-trans-RA) 81 102 558 420 66 (R) O 738 1 R 768 1 Isoforms with variant A/B region A/B 238 68 420 hTRβ β (3q21-25) 456 CH2-CH-COOH NH2 I OH 196 66 427 hVitD3 102 1 65 281 468 CH3 mPpAR HO O-C-COOH CH3 (Nafenopin) Several “orphan” receptors Mecanismos de acción Hormona Esteroide HSP 70 RS Mecanismo genómico HSP 90 SRCs SRCs RS ARNm RS PCAF CBP/p300 RS RS BRG-1 Promotor cerrado SRCs Promotor abierto PCAF CBP/p300 RS RS BRG-1 DRIP/ FGT/ RNA POL II Med. Inicio de la transcripción CH3 C=O OVULACIÓN CONDUCTA SEXUAL O EMBARAZO DIFERENCIACIÓN SEXUAL EXCITABILIDAD NEURONAL MEMORIA Y APRENDIZAJE SUEÑO NEUROPROTECCIÓN CRECIMIENTO TUMORAL Diferenciación sexual Los estrógenos tienen efectos sobre la organización y activación del Sistema Nervioso Central Periodos críticos de diferenciación sexual del cerebro Especie Gestación o Incubación Periodo crítico (después de la concepción) Humano 38-40 semanas Postnatal N.D. Rata 20-22 días 18-33 días Ratón 19-20 días Postnatal Cobayo 63-70 días 30-37 días Oveja 145 días 30-90 días Mono Rhesus 146-180 días 40-60 días Zebra finch 12-14 días Post-eclosión Modificada de MacLusky and Naftolin, Science (1981) LAS HORMONAS SEXUALES EN LA ORGANIZACIÓN Y ACTIVACIÓN DEL HIPOTÁLAMO McCarthy et al., 2005 NUCLEOS SEXUALMENTE DIMÓRFICOS BSTc: Nucleo basal estria terminalis Hombre Mujer Hombre homosexual Hombre transexual Diferenciación fenotípica del ser humano receptor de andrógenos PARTICIPACIÓN DEL RECEPTOR A PROGESTERONA EN LA CONDUCTA SEXUAL Efectos de esteroides en la expresión genética durante la diferenciación sexual del cerebro Arrieta et al. Brain Research 867:100-106 (2000) Arrieta et al. J Neurobiol 56:338-346 (2003) MICROARREGLOS DE CDNA EN ANIMALES DEFEMINIZADOS PAPEL DE LAS ISOFORMAS DEL RP EN LA CONDUCTA SEXUAL DEL RATÓN Mani et al., 2006 CONDUCTA SEXUAL FEMENINA REGULADA POR HORMONAS SEXUALES EN ROEDORES Estradiol + Progesterona Guerra-Araiza et al., Neuroendocrinology 2009 Cambios emocionales, memoria, aprendizaje, etc. Reproducción E2 Neuroprotector Neurotrófico Brinton, 2001; Simpkins, et al. 2009 ERs E2 Neuroesteroidogénesis y esteroidogénesis periférica disminuyen Disminución de las funciones cognitivas ATP ROS Ca++ Apoptosis Disfunción mitocondrial Ovulación y Apareamiento La ovulación y el apareamiento no inhiben la muerte celular de los epitelios uterinos EFECTO DEL APAREAMIENTO SOBRE RECAMBIO CELULAR E 09:00 E 13:00 Apareadas Intactas E 06:00 % of apoptotic cells 75 ** LE Intact LE Mated 50 ** * 25 ** 0 E 00:00 E 03:00 E 06:00 E 09:00 Hours of estrus E 13:00 Mendoza-Rodríguez et al. Mol Rep Develop. 2009. Neuroprotección durante la lactancia CA1 CA3 GD CA1 CA3 GD VEH 5 mg/kg AK 7.5 mg/kg AK DIESTRO LACTANCIA Vanoye-Carlo et al. Horm Behav (2007) Neuroprotección durante la lactancia CA1 CA3 GD LACTANCIA DIESTRO VEH Vanoye-Carlo et al. Horm Behav (2007) Receptores a estrógenos en el hipocampo P E M D Mendoza-Garcés et al. Anatomical Records 2011. Conclusiones • Los esteroides sexuales tienen un papel fundamental en la diferenciación del cerebro. • Los esteroides sexuales participan en la regulación de la conducta sexual, el sueño, el ánimo, memoria, aprendizaje, etc. • Las hormonas sexuales participan en remodelación y neuroprotección del cerebro. • La lactancia es un modelo natural de neuroprotección. Conclusiones • Las hormonas esteroides participan en la regulación de la estructura y función del tracto reproductivo. • Los estrógenos actúan a través de diferentes sistemas de transducción de señales para ejercer sus efectos. ie. Genómico y no genómico • Se requiere más investigación para entender sus efectos en enfermedades neurodegenerativas y psiquíatricas, y múltiples enfermedades del tracto reproductivo. Laboratorio de Biología de la Reproducción