FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS TABLETAS PARTE IV

FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS
TABLETAS
PARTE IV
QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas
QFB. Marco Tulio Morales Delgado
Grupo Gylsa, S.A. de C.V.
Tel 56114565
INTRODUCCIÓN
Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria, obtenidas por
compresión mecánica de granulados o de mezclas de polvos con uno o varios principios
activos, con la adición, en la mayoría de los casos, de diversos excipientes.
Las tabletas constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida más administrada
por vía oral. Contienen uno o más principios activos y diversos excipientes, llamados en
ocasiones coadyuvantes, y se obtienen por compresión de la mezcla resultante de unos y
otros. La forma, el tamaño y el peso de los comprimidos pueden variar sensiblemente de
unos a otros. Por lo general, el tamaño se sitúa entre 5 y 17 mm; el peso, entre 0.1 y 1.5
g, y la forma puede ser redonda, oblonga, biconvexa, ovoide, etc. (Fig.1) Sobre la
superficie pueden llevar una inscripción y una ranura para fraccionarlos y facilitar así el
ajuste posológico a las necesidades individuales.
1
Figura 1. Diversas Formas y Tamaños de Tabletas
CLASIFICACIÓN
Podemos clasificar a las tabletas de administración oral en tres grupos:
1. Tabletas no recubiertas.
2. Tabletas recubiertas
a) Con recubrimiento de azúcar.
b) Con recubrimiento de película fina.
3. Tabletas especiales
a) Efervescentes
b) De disolución en la cavidad bucal:
tabletas bucales y sublinguales
c) Con recubrimiento gastrorresistente o entérico
d) De capas múltiples
e) De liberación controlada o modificada, que puede ser sostenida,
retardada o prolongada , lenta, rápida o acelerada, o pulsátil
f) Masticables.
CARACTERÍSTICAS DE LAS TABLETAS
En la tabla 1, se enlistan algunas de las ventajas y desventajas de esta forma
farmacéutica
Tabla 1. Ventajas y Desventajas de las Tabletas
2
Ventajas
Desventajas
Dosificación Exacta
Pueden ser confundidas con dulces.
Fácil de Administrar
Formulación limitada en algunas ocasiones:
Grandes dosis no pueden ser formuladas en
tabletas.
Aceptado por los pacientes (Conformidad) No pueden ser administradas en pacientes
que presenten vomito o que se encuentren
inconscientes.
Pueden controlar la actividad del activo.
Algunos pacientes pueden tener dificultad
de deglución.
Estabilidad
Problemas en la uniformidad de contenido
(exactitud y precisión en la uniformidad de
contenido) para dosis bajas del fármaco.
Manufactura económica
Biodisponibilidad comprometida (baja
solubilidad del fármaco; mal formulación).
OBJETIVOS DE LA FORMULACIÓN DE TABLETAS
Preformulación
El objetivo de los estudios de preformulación es desarrollar un portafolio de
información detallada sobre el fármaco que sirva como un sistema de parámetros contra
los cuales la formulación pueda ser realizada. En las investigaciones de la
preformulación se diseñan e identifican las propiedades fisicoquímicas del principio
activo y excipientes y como estos, pueden influir en el diseño de la formulación, método
de manufactura, y propiedades farmacocinéticas y biofarmacéuticas.
Identidad y Pureza
El estudio de cualquier activo debe comenzar con la determinación de identidad y
pureza. Tales pruebas son necesarias para identificar degradantes, contaminantes y
pueden incluirse pruebas organolépticas como color, olor y sabor. Otras pruebas aparte
de la valoración que pueden ayudar a determinar la pureza de los compuestos, son:
Punto de fusión, rotación especifica, pH, metales pesados, residuo de ignición, etc. Las
impurezas pueden ocasionalmente afectar la estabilidad
3
Propiedades del Cristal y Polimorfismo
Muchas sustancias activas aparecen en más de un forma polimorfa. La forma es
determinada por ciertas condiciones durante el paso de cristalización (Fig. 2).
Ocasionalmente los principios activos son precipitados de una manera tal que las
moléculas no se organizan en ningún patrón de sistema, dando por resultado un polvo
amorfo. Es también posible que los sólidos encierren solventes estequiometricamente
para formar solvatos.
Aunque son químicamente idénticos, las diferentes formas polimorficas de los
compuestos están asociadas con diferentes energías libres y por lo tanto poseen
diferentes propiedades físicas que pueden impactar significativamente en el
funcionamiento del producto. Estas incluyen diferencias en la solubilidad y la
velocidad de disolución (afectando la biodisponibilidad), estabilidad del estado sólido
(afectando la potencia), características de deformación (afectando la compactibilidad), y
el tamaño de partícula y forma (afectando la densidad del polvo y las propiedades de
flujo). La forma con la energía más baja es la más estable.
La transformación polimórfica puede ocurrir durante el proceso farmacéutico, por
ejemplo en la reducción del tamaño de partícula, en la granulación húmeda, en el secado
e igualmente durante el proceso de compactación. Diferentes pruebas son empleadas
para determinar las propiedades del cristal incluyendo el análisis térmico diferencial,
calorimetría diferencial de barrido, y difracción de rayos X.
Figura 2. Cristal de Carbamazepina Obtenida de una Solución Supersaturada.
Obtención de polimorfos
La obtención de los polimorfos es afectada por los siguientes parámetros.
1. Manipulando adecuadamente los índices de cristalización
2. Naturaleza del disolvente
4
3. Temperatura
4. Velocidad de enfriamiento
5. Agitación
6. Cantidad de disolvente usado
7. Pureza del disolvente
Desde el punto de vista biofarmacéutico la importancia del polimorfismo reside en que
las distintas formas van a diferir entre si con relación a la solubilidad, forma cristalina,
compactación de los polvos, propiedades de flujo, estabilidad, hay que conocer el
polimorfismo porque puede ser necesario recurrir a las diferentes formas polimórficas
en relación a la estabilidad y biodisponibilidad del medicamento (Fig. 3)
Figura 3. Diferentes Formas Polimórficas de la Carbamazepina.
Las formas polimórficas metaestables que son más solubles, son más biodisponibles. Al
trabajar con una forma polimórfica metaestable hay que tener en cuenta su falta de
estabilidad, hay que añadir sustancias a la formulación que aseguren la estabilidad,
conocer el origen de la inestabilidad, origen del polimorfo en su forma metaestable para
5
que no se produzcan variaciones durante la formulación, sustancias como la
Polivinilpirrolidona (PVP), el ácido algínico o la Carboximetil celulosa (CMC)
confieren estabilidad. Si el origen de la inestabilidad es la oxidación habrá que añadir un
antioxidante, si es el crecimiento bacteriano un bacteriostático.
En los medicamentos distinguiremos entre la apariencia externa y la estructura
interna. Según la estructura interna la sustancia puede ser amorfa o cristalina. El
aducto molecular se forma en el proceso de cristalización de un medicamento a partir
de una disolución. Químicamente son iguales (clatratos, capas y estrías), en los aductos
no hay unión estequiométrica con el disolvente, en los aductos se producen variaciones
en las propiedades físico químicas.
Los polimorfos aparecen con frecuencia en esteroides y barbitúricos. La presencia de
aductos influye en la biodisponibilidad y en la estabilidad con comportamientos
farmacológicos diferentes.
Hábito cristalino; indica la apariencia externa de los cristales que depende de la
nucleación del cristal y de el crecimiento cristalino. La cristalización puede ser lenta o
rápida; si es rápida y a partir de un gran número de núcleos los cristales que se forman
no tienen apariencia externa reconocible; pocos núcleos y crecimiento lento producen
cristales perfectamente reconocibles y formas bastante regulares. En la formación de los
hábitos intervienen: sobresaturación, condiciones de cristalización (grado de
enfriamiento, agitación, presencia de cosolutos o codisolventes), variaciones en las
condiciones de cristalización.
Las formas cristalinas irregulares también se llaman alotriomorficas. Normalmente los
hábitos cristalinos se reconocen visualmente o por microscopía óptica según el tamaño
del cristal, hay cristales tubulares, planos, aciculares, en forma de aguja, prismáticos. El
no reconocer el hábito cristalino puede llevar a que aparezcan cambios en la
biodisponibilidad, solubilidad y velocidad de disolución sin una explicación.
Técnicas para la identificación de formas cristalinas.
1.- Microscopía, para manejar esta técnica es necesario tener conocimientos de
cristalografía, los polimorfos tienen estructura interna diferente, lo cual influye en las
propiedades ópticas. Los cristales tienen formas isotrópicas y anisotrópicas. La
termomicroscopía consiste en usar un microscopio polarizante dotado de una platina
caliente o fría que permita visualizar la solubilidad de polimorfos, solvatos o clatratos,
ya que trabajamos con puntos de fusión diferentes. También pueden identificarse por las
diferencias de color frente a los núcleos cruzados.
2.- Infrarojos; proporcionan información sobre la estructura y en particular de las
uniones intermoleculares por puentes de hidrógeno.
3.- Rayos X; los difractogramas de rayos X son propios de cada especie cristalina, es
uno de los mejores métodos para identificar estructuras cristalinas, se emplea también
para ver la cristabilidad; no se obtiene información referente a la estructura química.
hay que tener en cuenta que es necesario llevar a cabo un pulverizado previo, y esto
puede dar lugar a cambios polimórficos.
6
4.- Métodos térmicos; análisis térmico diferencial, calorimetría diferencial de barrido,
análisis gravimétrico térmico.
Análisis térmico diferencial. Compara entre la temperatura de la muestra y la del
material de referencia, cuando ambas se calientan en un mismo horno común a una
velocidad de calentamiento controlada. Los cambios de temperatura se deben a
transiciones de entalpía y pueden ser endotérmicos o exotérmicos y suceden durante los
cambios físicos o químicos de la sustancia que son detectadas por un método
diferencial, desfase entre la muestra y la sustancia de referencia plasmado en un
termograma. El método se aplica en fenómenos de solvatación, transiciones
polimorficas, observación de mezclas eutecticas, análisis de pureza de sustancias
medicamentosas y para conocer estudios de estabilidad del medicamento.
Calorimetría diferencial de barrido . Mide la energía necesaria para que la sustancia
estudiada y la de referencia se mantengan a la misma temperatura, determinando así la
entalpía de fusión. Se detectan polimorfos, pureza de la sustancia y de los posibles
polimorfos.
Análisis gravimétrico térmico. Determina la perdida de peso en función de la
temperatura a velocidad de calentamiento controlado, básicamente cuantitativo.
Tamaño de Partícula, Forma y Área superficial.
No hay característica quizá más importante en un fármaco que el tamaño de partícula en
la determinación funcional de una formulación. Esto es particularmente cierto en los
casos donde el fármaco es pobremente soluble.
La reducción del tamaño de partícula (micronización) es a menudo utilizada para
incrementar la velocidad de disolución. Las partículas pequeñas presentan una gran área
superficial por unidad de peso a la disolución media y por lo tanto se disuelve más
rápido que las partículas grandes. El tamaño de partícula y el área superficial, son dos
de las más importantes propiedades determinantes en la velocidad de solubilidad del
fármaco así como la potencia y la biodisponibilidad. Son numerosos los ejemplos de
problemas de biodisponibilidad y bioequivalencia debido a un inapropiado tamaño de
partícula del fármaco.
El tamaño de partícula y la forma del cristal juegan un papel importante en la
homogeneidad en la mezcla de polvos y la fuerza del mezclado. La segregación durante
el proceso de compactación tiene un efecto significativo en el contenido de uniformidad
en el producto final. El tamaño de partícula puede también afectar la estabilidad del
principio activo. El área superficial es crítica para la interacción de los excipientes en
las tabletas y pueden afectar grandemente la estabilidad. Los métodos para determinar
el tamaño de partícula y la forma incluyen la microscopia óptica, la microscopia
electrónica de barrido, análisis de malla, y varios equipos electrónicos de contadores de
partículas. Otros métodos están disponibles para medir el área superficial incluyendo
permeabilidad del aire y varias técnicas de adsorción de gases.
7
Características Reologicas del Polvo
Las características reologicas del polvo son extremadamente importantes en los
procesos farmacéuticos El conocimiento real de la densidad del polvo del principio
activo así como de los excipientes es extremadamente útil:
•
Proveen perspectivas en cuanto al tamaño final de la tableta y el tamaño y tipo
de equipo necesario para el proceso.
•
Anticipan problemas en la mezcla física del polvo y de la homogenidad del
granel y producto final por que las diferencias significativas en la densidad real
pueden resultar en segregación.
•
Anticipan problemas en las propiedades de flujo, como las propiedades que son
afectadas por la densidad.
•
Identifican diferencias en lotes y materias primas de diferentes proveedores por
las diferentes formas polimorficas al exhibir diferentes densidades reales.
Una comparación de la densidad real y densidad aparente y pueden dar información de
la porosidad total, porosidad interparticular e intraparticular.
El contenido de humedad y la higroscopicidad de los excipientes es particularmente
importante, durante el proceso del producto así como del producto final, la estabilidad
puede ser afectada. La higroscopicidad, los isotermas de humedad, el contenido de
humedad en equilibrio pueden ser determinados por análisis termogravimetricos y
métodos de titulación por Kart-Fischer
Para la evaluación de las propiedades de flujo son utilizados los siguientes métodos.
•
•
•
•
•
Angulo de Reposo.
Densidad Aparente y Relativa.
Índice de Carr.
Velocidad de flujo.
Observación directa de variación de peso durante la corrida de tableteado.
La última meta del análisis de flujo es identificar el polvo y la mezcla de polvos para
proveer la menor variación de peso en el producto final
Solubilidad y Permeabilidad
En algunos casos, la velocidad de disolución en el fluido gastrointestinal es el paso
límite en la absorción. Los requerimientos de bioequivalencia establecidos por la FDA
8
define la baja solubilidad como “ …<5mg/mL en agua, y la lenta velocidad de
disolución debe ser <50% en 30 minutos”. Sin embargo la solubilidad del fármaco debe
ser considerada junto con la dosis; es decir, incluso un fármaco poco soluble que tiene
una dosis terapéutica suficientemente pequeña puede disolverse totalmente bajo
condiciones fisiológicas
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) es un marco científico para
clasificar los principios activos en base a su solubilidad acuosa y su permeabilidad
intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto, el SCB toma en cuenta
tres factores principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorción del
fármaco a partir de formas posológicas orales sólidas de Liberación Inmediata (LI):
disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal. Según el SCB, los principios activos
se clasifican de la siguiente manera:
Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad
Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad
Además, se clasifican las formas posológicas orales sólidas de LI por su disolución
rápida o lenta. Dentro de este marco, cuando se cumplen ciertos criterios, se puede usar
el SCB como herramienta de desarrollo del fármaco.
Es posible que las diferencias observadas in vivo entre la velocidad y el alcance de la
absorción de un fármaco en dos productos orales sólidos farmacéuticamente
equivalentes se deban a diferencias en la disolución del fármaco in vivo. Sin embargo,
cuando la disolución in vivo de una forma posológica oral sólida de LI es rápida en
relación con el vaciamiento gástrico y el fármaco tiene alta permeabilidad, es poco
probable que la velocidad y el alcance de la absorción del fármaco dependan de la
disolución y/o el tiempo de tránsito gastrointestinal del fármaco.
Estudios de Compatibilidad Fármaco- Excipiente
El conocimiento de la interacción del fármaco con los excipientes es esencial para la
formulación inicial del producto. Puede también ser necesario más adelante durante el
proceso de escalamiento, cuando se presentan los problemas, para determinar las
incompatibilidades existentes cuales afectan la fabricación o la estabilidad. Las
interacciones fármaco-.excipiente son a menudo directamente relacionadas con la
humedad presente en uno u otro de los componentes o de la humedad a la cual la
formulación esta expuesta durante el proceso de almacenamiento. Estos estudios son
siempre realizados a condiciones aceleradas de humedad y temperatura.
La evaluación incluye.
1. Inspección visual de los cambios en color y textura
9
2. Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (CLAR) y Cromatografía en
Capa Fina (CCF) son comúnmente utilizados con muestras de control inicial
3. Análisis térmico diferencial
Los estudios de compatibilidad son esenciales para la caracterización de las materias
primas y la formulación final.
PARTES Y PROPIEDADES DE LAS TABLETAS
La parte central de una tableta es el núcleo. Las tabletas sin recubrimiento constan
únicamente de núcleo. El principio de fabricación de los núcleos es simple, pero su
aplicación plantea bastantes problemas habitualmente. No basta con colocar la cantidad
necesaria de polvo o granulado en la matriz de una tableteadora y compactarlo entre dos
punzones. Es preciso que ese polvo o granulado reúna una serie de condiciones: por un
lado, las partículas han de aglutinarse suficientemente para resistir a golpes y
manipulaciones tras la compresión, y, a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la
máquina y no adherirse a los punzones ni a otras partes; por otro lado, los comprimidos
tienen que disgregarse dentro del organismo para liberar el principio activo y disolverse
en los líquidos biológicos para su absorción. Además, es muy importante que las
tabletas permanezcan estables física y químicamente durante un determinado periodo de
exposición al aire y a la luz, así como a ciertas temperaturas y grados de humedad. Por
último, la aceptabilidad de las tabletas por el consumidor tiene igualmente una
relevancia nada desdeñable. Esta es, de hecho, una razón fundamental para el
recubrimiento del núcleo con sustancias que, por ejemplo, oculten al paladar su sabor
amargo.
Por todos estos motivos, los principios activos requieren prácticamente siempre el
acompañamiento de excipientes y un tratamiento especial, la granulación, para su
transformación en tabletas mediante la compresión.
Excipientes
Diluentes
Los diluentes son sustancias con función de relleno, sin actividad farmacológica,
utilizadas para alcanzar el tamaño deseado de las tabletas. Se seleccionan en función de
las propiedades de compresión, la solubilidad, la capacidad absorbente, la alcalinidad o
10
acidez, etc. Uno de los diluentes más utilizados es la lactosa, por su rapidez de
disolución en agua y agradable sabor, pero sus propiedades de deslizamiento o flujo son
desfavorables. Otros excipientes de uso frecuente como diluentes son el almidón y la
celulosa microcristalina.
Tabla 2. Diluentes
Diluente
Comentarios
Carbonato de Calcio
Insoluble en agua (Cal-Carb, Millicarb, PharmaCarb,Sturcal)
Fosfato de Calcio Dibásico
Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo,
disponible en forma anhidra (Cyfos, Calstar,
Calipharm, Emcompress)
Fosfato de Calcio Tribásico
Insoluble en agua (Tricafos, Tri-Cal, Tri-Tab)
Sulfato de Calcio
Insoluble en agua (Cal-tab, Compactrol)
Celulosa Microcristalina
Buenas propiedades de compresión, puede no
necesitar lubricantes, puede actuar como
desintegrante (Flocel, Microcel, Avicel, Emcocel,
Compactrol)
Celulosa Microcristalina Silificada
Combinación de celulosa macrocristalina y
dióxido de silicio. (Prosolv)
Celulosa Micronizada
(Elcema, Solka-Floc)
Dextratos
(Emdex)
11
Dextrosa
Azúcar reductor, Higroscopico (Tebfine)
Fructosa
(Fluctofin)
Lactitol
(Finlac)
Lactosa Monohidratada
Diluente comúnmente usado, Económico,
participa en la reacción de Millard (Fast-Flo,
Lactochem, Microtose, Pharmatose, Tablettose,
Zeparox.)
Carbonato de magnesio
Maltitol
(Maltisorb, Maltit)
Maltodextrina
(Glycidex, Lycatab,Maltrin)
Maltosa
(Advantose)
Manitol
Fácilmente soluble en agua, sabor fresco, uso en
tabletas masticables, (Pearlitol)
Cloruro de Sodio
Fácilmente soluble en agua
Sorbitol
(Parteck SI 400, Parteck SI 450)
Almidón
Utilizado también como agente desintegrante.
Almidón Pregelatinizado
Utilizado también como agente desintegrante.
(Lycatab, Pharma-Gel, Pre-Jel, Sepistab, Starch
1500, Stara 1500)
Azúcar
Fácilmente soluble en agua, sabor dulce,
higroscópico, usado en conjunción con lactosa
Azúcar Compresible
(DINAC, Nutab)
Talco
Xilitol
Sabor Fresco (Xylifin, Xylitab)
Aglutinantes
Estas sustancias unen las partículas entre sí cuando la sola presión no basta para
mantenerlas agrupadas en gránulos. Además aumentan la resistencia a la ruptura de las
12
tabletas, pero reducen su velocidad de disolución. Aunque pueden utilizarse en seco, en
general se agregan a la formulación en solución o dispersión para garantizar una
distribución más homogénea. De entre los aglutinantes más utilizados cabe destacar la
goma arábiga (acacia) y la gelatina como aglutinantes naturales, y de los sintéticos, la
polivinilpirrolidona y ciertos derivados de la celulosa (metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica y hidroxipropilmetilcelulosa).
Tabla 3. Aglutinantes
Aglutinantes
Concentración en el
fluido de granulación
(%p/v)
Comentarios
Goma Arábiga
Hasta 20
Produce gránulos muy duros.
Acido alginico
1-5
Carbomero
5-10
(Carbopol)
Carboximetilcelulosa Ca
5-15
(Nymcel)
Carboximetilcelulosa Na
5-15
(Nymcel) (Gelycel)
Celulosa Microcristalina
( F l o c e l , M i c r o c e l , Av i c e l ,
Emcocel, Vivacel)
Celulosa Micronizada
(Elcema, Solka Floc)
Etil Celulosa
1-3
(Aquacoat)
Gelatina
5-20
Forma geles con agua fría, por lo
tanto se usa en solución tibia,
fuerte adhesivo.
Glucosa Liquida
Hasta 50
Goma Guar
1-10
Hidroxietil celulosa
2-6
(Cellosize)
Hidroxipropil celulosa
2-6
(Klucel, Methocel)
Hidroxipropil celulosa-baja
sustitución
5-25
13
Hidroxipropilmetil celulosa
2-5
(Methocel, Pharmacoat)
Silicato de Aluminio y
Magnesio
2-10
(Pharmasorb, Veegum)
Maltodextrina
2-10
(Glucidex, Lycatab, Maltrin)
Metilcelulosa
1-5
(Celacol, Methocel)
Polidextrosa
Oxido de Polietileno
Povidona
(Litesse)
5
0.5-5
(Polyox)
También conocida como PVP o
polivinilpirrolidona. Soluble en
agua y algunos solventes
orgánicos como el alcohol, puede
ser usado en granulaciones no
acuosas, muy comúnmente
usado, material sintético
( Povidona K29/32 USP 26,
FEUM 8a , Kollidon, Plasdone)
Alginato de Sodio
1-3
(Manucol)
Pasta de Almidón
5-25
Muy comúnmente usado
Almidón Pregelatinizado
5-10
(Lycatab C, Pharma- Gel, Pre-Jel,
Sepistab, Starch 1500, Starx
1500)
Azúcar
Higroscopico, las tabletas pueden
endurecer durante el
almacenamiento.
Agua
Apto para sólidos que son
fácilmente solubles en agua.
Lubricantes y deslizantes
A veces se les denomina, de manera global, agentes antifricción, pues una de sus
funciones principales consiste en reducir o eliminar la fricción entre la mezcla para
comprimir. También actúan como reguladores de flujo de la mezcla en la cámara de
compresión, lo que constituye propiamente su efecto deslizante. La acción lubricante
radica en la disminución de la fricción entre las partículas durante la compresión,
14
mejorando así la transmisión de la fuerza de compresión en la masa de polvo o
granulado. El lubricante más usado es el estearato de magnesio.
Tabla 4. Deslizantes
Deslizantes
Silicato de Calcio
Concentración en la
Tableta (%p)
0.5-2
Celulosa Micronizada
1-2
Carbonato de Magnesio
1-3
Oxido de Magnesio
1-3
Silicato de Magnesio
0.5-2
Dióxido de Silicio Coloidal
Comentarios
0.005-0.5
Almidón
2-10
Talco
1-10
(Elcema, Solka Floc)
Excelente deslizante
(HDKN20, Aerosil, Cab-o-sil)
Insoluble en agua pero no
hidrofobico.
Tabla 5. Lubricantes
Lubricantes
Estearato de Calcio
Acido Fumarico
Concentración en la
Tableta (%p)
0.5 – 2.0
5.0
Comentarios
Insoluble en agua
Soluble en agua
Behenato de Glicerol
0.5 – 4.0
Insoluble en agua
Palmitoestearato de Glicerol
0.5 – 5.0
Insoluble en agua (Precirol)
15
Aceite Vegetal Hidrogenado
1.0-6.0
Insoluble en agua, puede ser
usado en conjunción con talco
(Lubritab, Sterotex)
Luaril Sulfato de Magnesio
1.0 – 2.0
Soluble en agua tibia
Estearato de Magnesio
0.25 – 5.0
Insoluble en agua, excelente
lubricante, reduce la fuerza de
la tableta, prolonga los tiempos
de desintegración y disolución.
Polietilenglicol 4000 o 6000
2.0 – 5.0
Soluble
en
agua,
moderadamente efectivo,
también conocido como
macrogol (Carbowax)
Lauril Sulfato de Sodio
1.0 – 2.0
Soluble en agua, lubricante
moderado, a menudo empleado
en conjunción con estearatos
(Empicol, Stearowet)
Estearil Fumarato de Sodio
0.5 – 2.0
Poco soluble en agua fría,
soluble en agua caliente (Pruv)
Almidón
2.0 – 10.0
Lubricante moderado
Acido esteárico
1.0 – 3.0
Insoluble en agua
Talco
1.0 – 10.0
Insoluble en agua pero no
hidrofobico. Lubricante
moderado.
Estearato de Zinc
0.5 – 2.0
Insoluble en agua
.
Desintegrantes
Los desintegrantes se utilizan para acelerar la disgregación del principio activo en el
agua y en los jugos gástricos, facilitando así su disolución y absorción. Esta función la
pueden ejercer en virtud de su solubilidad, mayor que la del principio activo; por
ejemplo, cuando este es un poco hidrosoluble. También actúan por su capacidad de
hinchamiento, favoreciendo la penetración de los líquidos en el comprimido y la
separación de los gránulos. Por último, cuando los comprimidos son efervescentes, el
mecanismo de acción consiste en fomentar la liberación de los gases –previamente
incorporados- al contacto del comprimido con el agua, lo que conduce a su
16
disgregación. Desintegrantes de uso frecuente son el almidón de maíz o de papa, la
croscarmelosa, la crospovidona y el glicolato sódico de almidón.
Tabla 6. Desintegrantes.
Agente Desintegrante
Acido Alginico
Concentración en la
Tableta (%p)
Comentarios
2-10
Dióxido de Carbono
Creado in situ en las tabletas
efervescentes
Carboximetilcelulosa Calcica
1-15
(Nymcel)
Carboximetilcelulosa Sódica
1 -5
(Nymcel) (Gelycel)
Celulosa Microcristalina
Hasta 10
Para compresión directa, posee
algunas características de
lubricante ( Flocel, Microcel,
Avicel, Emcocel, Vivacel)
Celulosa Micronizada
5 – 15
(Solka Floc)
Croscaramelosa Sódica
0.5 – 5.0
(Ac-di-Sol, Solutab, Primellose)
Crospovidona
2.0 – 5.0
(Kolidon CL, Poliplasdone XL)
Docusato Sódico
0.5 – 1.0
Actúa sobre todo como agente de
adherencia.
Goma Guar
2.0 – 8.0
Hidroxipropil celulosa –bajasustitución.
5-0 – 25.0
Silicato de Aluminio y
Magnesio
Metilcelulosa
2.0 – 10.0
Polacrilin Potasico
2.0 – 10.0
(Veegum)
2.0 – 10.0
Resina de Intercambio Cationico
(Amberlite IRP88)
17
Poloxamer
5.0 – 10.0
Povidona
0.5 – 5.0
(Povidona K29/32 USP 29
FEUM 8a , Kollidon, Plasdone)
Alginato de Sodio
2.5 – 10
(Manucol)
Glicina carbonato de sodio
Fuente de Dioxido de carbono en
las tabletas efervescentes.
Lauril sulfato de sodio
0.5 – 2.0
Principalmente como agente de
adherencia, pero ayuda a la
desintegración (Empicol)
Glicolato Sódico de Almidón
2.0 – 8.0
(Explotab, Primojel, Glycolis)
Almidón
2.0 – 10.0
Almidones de papa y maíz, son
más frecuentemente usados.
Almidón Pregelatinizado
5.0 – 10.0
(Lycatab, Pharma-Gel, Pre-Jel,
Sepistab, Starch 1500, Starx
1500)
Tabla 7.Diluentes para Compresión Directa
Diluente
Nombre Comercial
Comentarios
18
Fosfato de Calcio Dibásico
Emcompress, Di-Tab
Fosfato de Calcio Tribásico
Tri-Tab
Insoluble en agua
Compactrol
Insoluble en agua
Sulfato de Calcio
Celulosa Microcristalina
Avicel, Emcocel, Vivacel, Alta compresibilidad, actúa
Flocel, Microcel, Ciclocel como desintegrante.
Celulosa Micronizada
Elcema
Dextrosa
Emdex
Lactitol
Finlac DC
Lactosa
Anhidra Alfa
Anhidra Beta
Spray-Dried
Buenas propiedades de flujo,
alta densidad, insoluble en
agua.
Pharmatose DCL15
Pharmatose DCL21
Fast-Flow, Zeparox,
Pharmatose DC11
Cellactose
Buenas propiedades de flujo.
Lycatab, Maltrin
Soluble en agua, leve efecto
lubricante
Manitol
Pearlitol
Fácilmente soluble en agua
Sorbitol
Neosorb, Parteck SI 400,
Parteck SI 450
Almidón de Maíz
Pregelatinizado
Starch 1500, Starx 1500 Desintegrante
Azúcar-maltodextrina
coprecipitada
Des-Tab, Dipac, Un-Tab
Buenas propiedades de flujo,
sensible a la humedad.
Xylitab
Fácilmente soluble en agua.
Mezcla coprocesada de
Lactosa- Celulosa
Maltodextrina
Xylitol
Métodos de Manufactura
La selección del proceso adecuado para fabricar tabletas será determinado por las
propiedades reologicas del fármaco, por el nivel de dosis y la economía de la operación.
19
•
•
•
Compresión Directa
Granulación Húmeda
Granulación Seca
Compresión Directa
Este método consiste en comprimir la mezcla del fármaco y excipientes, los cuales
tienen propiedades de fluidez y compresibilidad, esto es mediante la velocidad de flujo
y la compresibilidad. (Fig.4)
Ingrediente (s)
Activo (s)
Deslizante
Diluente
Mezclado
Lubricante
Agente
Desintegrante
Compresión
Figura 4. Compresión Directa
Tabla 8. Ventajas y Desventajas de la Compresión Directa
Ventajas
Desventajas
20
Menor costo en instalaciones, tiempo,
equipos, energía y espacio.
Es crítico el origen de las materias primas:
exigencias de control de calidad.
Elimina problemas en el proceso de
granulación debido a la humedad y
temperatura (vía húmeda) y presión (vía
seca)
Dificultad en alcanzar dureza en
comprimidos con alto contenido de
principio activo.
Facilita la desintegración del comprimido
en las partículas originales del principio
activo.
Distribución no homogénea del principio
activo, en bajas dosis debido al mal
mezclado( es necesario el uso de mezclas
ordenadas).
Disminuye la disparidad de tamaño de
partícula en la formulación.
Aumento de tamaño de partícula para
aumentar la fluidez del principio activo en
dosis altas (disminuye la velocidad de
disolución) (necesidad de aglutinantes)
Proporciona mayor estabilidad física y
química frente al envejecimiento.
Sobrelubricación por exceso de mezclado
(disminución de la velocidad de disolución)
Necesidad de precomprensión para
comprimidos con alto contenido de
principio activo.
Limitaciones para preparar comprimidos
coloreados.
Granulación por Vía Húmeda
Este método consiste en humectar la mezcla de polvos con una solución del aglutinante,
proporcionando cohesividad a los componentes de la formulación, obteniendo una masa
húmeda que se pasa a través de una malla para obtener un granulado húmedo, se seca
en un horno y se tamiza para después mezclar con el lubricante y comprimirlo
finalmente. (Fig. 5).
21
Ingrediente (s)
Activo (s)
Aglutinante
Mezclado
Diluente
Solución
Aglutinante
Agua
Granulación
Secado
Tamizado
Mezclado
Deslizante
Lubricante
Compresión
Agente
Desintegrante
Fig. 5. Granulación por Vía Húmeda
Tabla 9. Ventajas y Desventajas de la Granulación Vía Húmeda.
22
Ventajas
Desventajas
Permite el manejo mecánico sin perder laTamaño de partícula y solubilidad del
calidad de la mezcla.
principio activo (Afectando la Disolución)
Mejora características de flujo de losDistribución no uniforme de agentes
polvos: aumento de tamaño y esfericidad deaglutinantes o desintegrantes (Se afecta la
las partículas.
Disolución y la Dureza)
Mejora la cohesión durante y después de laSegregación del principio activo inducida
compactación
por amasado y secado (Afectando
uniformidad de contenido)
Reduce el polvo fino y por lo tanto laExposición del principio activo a altas
contaminación cruzada.
temperaturas y humedad (Afectando la
Estabilidad).
Permite la incorporación de líquidos aS o b r e l u b r i c a c i ó n ( A f e c t a n d o l a
polvos.
Disolución).
Hace de superficies hidrofóbicas más
hidrofílicas.
Permite el control de la forma y
distribución de tamaño de partícula.
Permite el recubrimiento de gránulos del
principio activo, por lo tanto mejora la
estabilidad o modifica la cesión.
Granulación Vía Seca (Doble Compresión)
El método consiste en compactar una mezcla de polvos en unidades de peso mayor que
las tabletas finales, posteriormente son trituradas y tamizadas para dar el tamaño de
gránulo, se adiciona el lubricante y desintegrante, se mezcla y se comprime para obtener
las tabletas deseadas. (Fig. 6)
23
Ingrediente Activo
(Aglutinante)
Diluente
Mezclado
Lubricante
Primera Compresión
Mezclado
Molienda
Tamizado
Deslizante
Lubricante
Mezclado
Agente
Desintegrante
Segunda
Compresión
Fig. 6. Granulación por Vía Seca (Doble Compresión)
Tabla 10. Ventajas y Desventajas Granulación por Vía Seca (Doble Compresión)
24
Ventajas
Permite la manipulación mecánica sin
perdida de los atributos de la mezcla.
Desventajas
Tamaño de partícula variable y problemas
en la solubilidad de los principios activos,
afectando la disolución.
Mejora el flujo de los polvos por aumento Sobrecompactación de los tabletones
de tamaño de partícula.
iniciales (Disolución)
Mejora la cohesión durante la
compactación.
Posible sobrelubricación debido al empleo
de agentes lubricantes pre y post
compresión inicial.
Permite la granulación sin adición de
líquidos o uso de calor.
Erosión y segregación de partículas.
Útil para fármacos sensibles al calor y la
humedad.
Gran nivel de reprocesamiento.
No útil para tabletas con principios activos
en bajas dosis.
EQUIPOS
Para producciones en gran escala, las máquinas rotativas ofrecen muchas ventajas. Un
cabezal con una cantidad de juego de punzones y matrices que giran en forma continua,
mientras la mezcla de polvos o granulado se desliza desde la tolva a través de un
bastidor de alimentación para llegar a las matrices colocadas sobre un placa de acero
que gira debajo. Este método proporciona un llenado uniforme en la matriz y, por esta
razón, un peso exacto de la tableta. La compresión tiene lugar cuando los punzones
superior e inferior pasan entre un par de rodillos. Esta acción produce un efecto lento de
compresión sobre la cavidad matriz desde arriba y abajo, lo cual posibilita el escape del
aire atrapado. El punzón se eleva y eyecta el comprimido. Las correcciones del peso y la
dureza de los comprimidos se pueden realizar sin el uso de herramientas mientras la
maquina este funcionando. (Fig.7)
25
Figura 7. Tableteadora Fette Perfecta 2000
ETAPAS DE COMPROBACIÓN DE LA CALIDAD DE LAS TABLETAS
En cada uno de las etapas del proceso, se acostumbra a hacer ciertos controles o
inspecciones de calidad que pueden dividirse en varios tipos.
•
Materias primas y excipientes: Se les hacen los controles respectivos que
estipula la farmacopea oficial que sigue el laboratorio fabricante.
•
Etapa intermedia de producción: Se deben controlar los procesos de molienda,
mezclado, granulación, y secado, para verificar la buena marcha de las
operaciones, y si es preciso haciendo correcciones en los procesos. Los factores
claves en estas etapas son la frecuencia granulométrica, cantidad de fármaco,
humedad, ángulo de reposo etc.
•
Fase final de producción: Durante la compresión de un lote, se debe verificar
permanentemente el peso, dureza y friabilidad de los comprimidos, los datos se
deben pasar a gráficos de control.
•
Control producto terminado: Cuando termina la producción, se hace un
muestreo de este para hacer un análisis detallado. Con base en estos resultados,
se decide si se aprueba, rechaza o se reprocesa el lote.
A las tabletas se les evalúan sus propiedades físicas, químicas y farmacopeicas. Estas
propiedades en conjunto, describen la calidad total de cualquier formulación dada según
su método de manufactura y condiciones de almacenamiento. Todas estas tres
propiedades pueden cambiar el perfil de estabilidad y por tanto se beben realizar.
Tabla. 11 Parámetros de comprobación de la calidad de las tabletas.
26
Caracteres
organolépticos
Apariencia visual, olor, textura, sabor
Caracteres geométricos Forma, grabados, y dimensiones
Caracteres químicos
Contenido del fármaco, productos de
degradación, contaminantes, y humedad.
Caracteres posológicos Variación de peso y uniformidad de
contenido.
Caracteres de
estabilidad
Estabilidad del fármaco a la luz,
humedad, calor.
Caracteres de
biodisponibilidad
Tiempo de desintegración y velocidad
de disolución
Nota: Los ensayos críticos son los de contenido de fármaco y biodisponibilidad.
Un cambio en las propiedades físicas de las tabletas puede provocar un cambio bajo las
condiciones de estabilidad ambiental o acelerada que influye rotundamente en su
biodisponibilidad. En general las farmacopeas exigen los mismos tipos de pruebas pero
difieren en los equipos, y condiciones que exigen en cada una de ellas.
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
Durante el proceso de compresión suelen presentarse muchos problemas que pueden
agruparse en dos categorías: los relacionados con la formulación (ingredientes,
granulometría del producto, contenido de agua, etc.) y la otra relacionada con el equipo
y condiciones ambientales de producción (Humedad Relativa y tipo de equipo
utilizado). Los defectos de las tabletas son.
Laminación y decapado (capping): Ocurre cuando en la eyección desde el punzón
superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el
momento del tableteado u horas después. Las causas son:
•
Gránulos frágiles y porosos que hacen que se atrape aire durante la compresión,
y que no exista una deformación plástica.
•
El exceso de finos que se genera al aplicar la presión de compresión.
•
Gránulos excesivamente secos o excesivamente húmedos.
•
Gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes.
•
Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresión.
•
Matrices con superficies de expansión que hacen que la tableta se parta
cuando asciende el punzón inferior al no haber espacio para desalojar el aire.
27
Pegado (sticking): De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los
punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o de los
punzones, también pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusión, punzones
rayados y uso de una muy baja presión de compactación.
Ruidos en la tableteadora: Se producen por el rozamiento por la adhesión de la masa
de las tabletas a la pared de la matriz o a la cabeza del punzón inferior. Esto ocurre en
granulados muy húmedos, o muy poco lubricados o por el uso de punzones desgastados.
Fragilidad: Ocurre cuando la forma y tamaño de los gránulos es muy irregular, también
por granulados muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente presión de
compactación.
Excesiva dureza: Se produce por el exceso de aglutinantes, poca porosidad y
humectación del granulado, forma y tamaño irregular de este y excesiva presión de
compactación.
BIBLIOGRAFIA.
1. Chowhan, Z.T. Excipients and Their Functionality in Drug Product Devepment.
Pharm. 1993, 17 (9), 72
2. Czeisler, J.L.; Penman, K.P. Diluents, Enciclopedia of Pharmaceutical
Technology, 1st Ed.; Swarbrick, J., Boylan, J.C., Eds.; Marcel Dekker, Inc.:New
Cork, 1991; 4, 40-43.
28
3. Augsburger, L.L.;Shangraw, R.F. Effect of Glidants in Tableting. J. Pharm. Sci.
1966, 55, 418.
4. Amidon, G.L.; Lennernas, H.; Shah, V.P.; Crisol, J.R. A Theorical Basis for a
Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product
Dissolution and In Vivo Bioavailability. Pharm. Res. 1995, 12, 413.
5. American Pharmaceutical Association and the Royal Pharmaceutical Society of
Great Britain. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 rd Ed.; American
Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press: Washington, 2000.
6. Armstrong, A.M.; James, K.C. Understanding Experimetal Desing and
Interpretation in Pharmaceutics; Ellis Horwood Ltd: Chichester, UK, 1990.
7. Franz, R.M.; Browne, J.; Lewis, A. Experimental Desing, Modeling, and
Optimization Strategies for Product and Process Development, Pharmaceutical
Dosege Forms: Disperse Systems, 2nd Ed.; Lieberman, H.L.,Rieger, M., Banker,
G., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New Cork, 1996; 1, 427-514.
8. Peck, G.E.; Mc Curdy, V. E.; Banker, G.S. Tablet Formulation and Desing,
Pharmaceutical Dosege Forms: Tablets, 2nd Ed.; Lieberman, H.L., Lachman, L.,
Schwartz, J., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New York, 1989; 1, 75-130.
9. Polderman, J. Formulation and Preparation of Dosege Forms; Elsevier/NorthHolland: New York, 1977; 3-28.
10. Specifications and control tests on the finished products. 1992. Pp 1-11. http://
pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/pdfs-en/3aq11aen.pdf.
11. New technologies forum 4: Process measurenet and control. R. Alexander, J.A.
Clements, R. Guest. Pp. 1-18 http://www.rpsgb.org.uk/pdfs/ntf4.pdf.
12. Dennis cooper and simon carter. (2004) Una cierta información sobre la dureza
de la tableta. http://www.engsys.co.uk/spanish/testing.htm
13. Swarbrick, James. 1997. Encyclopedia of pharmaceutical Technology. Boylan,
James. Marcel dekker Inc.Tomo XIV. Pg. 407.
29
14. United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States
Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter <905>pp. 1-8.
15. Egermann, H. (1980). Power Technol., 26:235; 27:203
16. United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States
Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter <1216>pp. 1-3.
17. Fonner, Anderson and Banker. Characterization of granulations. Pp. 246-247.
18. United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States
Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter <711>pp. 1-6.
19. Voigh, Rudolf. 1982. Tratado de tecnología Farmacéutica. Editorial Acribia.
Zaragoza. 3ra. Edición. Zaragoza. pp. 212-213.
30