Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. EDITORIALES Utilidad terapéutica directa de la biopsia del ganglio centinela en pacientes con melanoma 120.875 Carlos Ferrándiz y Cristina Mangas Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universidad Autónoma de Barcelona. Badalona. Barcelona. España. Durante esta última década se ha ido desarrollando la técnica de la biopsia del ganglio centinela cuya utilidad como herramienta para la estadificación de los pacientes con melanoma primario de la piel está fuera de toda duda; de hecho, la American Joint Committee on Cancer incluyó en su última reunión el estatus patológico del ganglio centinela como uno de los criterios para una correcta clasificación en estadios del melanoma1. Por otra parte, también su valor pronóstico ha sido unánimemente aceptado a la luz de diversos estudios que han puesto de manifiesto que el estado patológico del ganglio centinela es el factor pronóstico más importante para predecir el tiempo libre de enfermedad y supervivencia final de los pacientes con melanoma2-5. Sin embargo, continúa siendo dudosa su utilidad terapéutica6. Teóricamente y aunque sólo sea por el potencial beneficio clínico de un diagnóstico temprano de cáncer, la respuesta debería ser de que sí es razonable pensar que la realización de la biopsia del ganglio centinela y las consecuencias que de ella se derivan, es decir, la linfadenectomía regional selectiva, o sea, reservada sólo para los pacientes que albergasen implantes metastásicos microscópicos en el ganglio centilena, puede tener un efecto terapéutico directo. Además, parece lógico pensar que la supervivencia a largo plazo está inversamente relacionada con la carga metastásica en los ganglios regionales. A pesar de lo expuesto por el momento, no hay una respuesta categórica, pues para ello se necesitaría resolver antes dos preguntas para las que por el momento tampoco hay respuesta. La primera haría referencia a si la diseminación linfática y/o hemática de células tumorales implica la formación inmediata de metástasis con relevancia clínica. La respuesta se desconoce, aunque sí podemos decir que al menos no siempre es así, pues algunos pacientes y desarrollan metástasis clínicas tras más de 10-15 años de la exéresis del tumor primario7. Además, la detección de metástasis submicroscópicas o moleculares en el ganglio centinela mediante la detección del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la tirosinasa mediante retrotranscripción del producto de la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) es muy elevada (70%) en la mayoría de los estudios y, sin embargo, muy pocos de estos pacientes acaban desarrollando metástasis clínicamente relevantes8-11. En este sentido, varios autores argumentan que la biopsia del ganglio centinela podría incluso ser deletérea si asumimos que la presencia de algunas células en el ganglio pudiera actuar como una vacuna para despertar la respuesta inmune del paciente12. Sin embargo, en este punto cabría argumentar que la técnica de Correspondencia: Dr. C. Ferrándiz. Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Carretera del Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. Correo electrónico: cferran@ns.hugtip.scs.es Recibido el 5-7-2005; aceptado para su publicación el 6-8-2005. RT-PCR para la detección del ARNm de la tirosinasa es demasiado sensible, con alto porcentaje de falsos positivos y que aún no se ha encontrado la técnica y los marcadores que ofrezcan un adecuado perfil de sensibilidad y especificidad13. La segunda pregunta sin resolver sería si la progresión de la enfermedad sigue una senda ordenada o no, es decir, si realmente la diseminación linfática y hemática están interconectadas y son sucesivas, o bien son independientes, y entonces pueden ocurrir de forma simultánea. Tampoco hay una respuesta clara al respecto y, probablemente, no sea posible tampoco hacerla uniforme para todos los tumores, ni para todos los pacientes, debido a la propia heterogeneidad del cáncer14,15. Dicho de otra forma, habrá melanomas que producen metástasis de forma ordenada pero otros no. No cabe duda de que si ambos procesos son simultáneos, la linfadenectomía regional selectiva no será de ninguna utilidad clínica, pero sí lo será en caso de que sean procesos sucesivos y la enfermedad esté en este momento confinada al territorio ganglionar regional. A este respecto es conveniente señalar que hay más datos a favor de esta última posibilidad. Es decir, la mayoría de series demuestran que no todos los pacientes con enfermedad locorregional acaban desarrollando metástasis a distancia y que, por lo tanto, la linfadenectomía regional selectiva podría tener cierta utilidad terapéutica. Una de estas series analiza los 11.000 pacientes de la base de datos de melanoma del John Wayne Cancer Institut y encuentra una supervivencia del 29% a los 25 años de seguimiento en aquellos a los que se les había realizado una linfadenectomía regional terapéutica en comparación con una supervivencia del 42% en los sometidos a linfadenectomía regional profiláctica que mostraron la presencia de implantes metastásicos microscópicos en algún ganglio16. En el mismo sentido apuntan los resultados de otro estudio basado en el banco de datos de 3.001 pacientes con melanoma y 20 años de seguimiento. En él se identifican 466 que desarrollaron metástasis clínicas, de las cuales el 72% mostró enfermedad locorregional como primer signo de progresión metastásica. Tras la linfadenectomía regional terapéutica, sólo el 59% de éstos desarrolló luego enfermedad metastásica a distancia, lo cual indica que el 41% no la presentaba cuando se les practicó la linfadenectomía regional terapéutica. También fue importante el hecho de que el período ventana para la primera metástasis regional fuera de 16 meses, frente a 25 meses para la primera metástasis a distancia, lo que sugiere que las metástasis ganglionares preceden a las distantes en la mayoría de pacientes17. De estos datos se puede deducir que no todo paciente con metástasis regionales desarrolla metástasis a distancia y que, por otra parte, las metástasis regionales preceden a las metástasis a distancia en la mayoría de los casos, con lo cual son datos indirectos de que la progresión tumoral parece seguir un orden que incluye primero los ganglios y luego las metástasis a distancia. Med Clin (Barc). 2006;126(4):135-6 135 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. FERRÁNDIZ C, ET AL. UTILIDAD TERAPÉUTICA DIRECTA DE LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN PACIENTES CON MELANOMA Además, hay ciertos indicios del valor terapéutico de la linfadenectomía regional selectiva. Así, en el estudio de Morton et al14, tras agrupar homogéneamente los pacientes según los factores pronósticos más importantes del tumor primario, se pone de manifiesto que la supervivencia a los 5 años de los pacientes sometidos a linfadenectomía regional terapéutica es del 51 frente al 73% en los sometidos a linfadenectomía regional selectiva, cifras que descienden, respectivamente, al 69 y al 32% de supervivencia a los 15 años, lo cual arroja unas diferencias del 22 y el 37% entre los dos procederes a los 5 y 15 años. Sin embargo, la mejor aproximación actual que tenemos para tratar de dar respuesta a la pregunta sobre el valor terapéutico de la biopsia del ganglio centinela sería analizar la utilidad terapéutica que ha demostrado la linfadenectomía regional profiláctica, que hace muchos años se impuso con la idea de que la eliminación temprana de metástasis subclínicas debería curar a muchos pacientes. Centrados en los 4 estudios prospectivos aleatorizados que se ocupan del tema, dos de la Organización Mundial de la Salud, otro de la Clínica Mayo y otro del Intergroup Melanoma Surgical Trial, así como en un metaanálisis de los 4, se tendría que aceptar que la respuesta es negativa, considerando a los enfermos en su globalidad, aunque sería positiva en algunos subgrupos de pacientes con determinadas características en el tumor primario18-22. Sin embargo, desde nuestro punto de vista no se debe ser dogmático en las conclusiones de los citados estudios, pues aparte del discutible diseño deberíamos preguntar primero si la linfadenectomía regional profiláctica y la linfadenectomía regional selectiva son comparables, lo que probablemente no es así; como se apunta a continuación. La linfadenectomía regional profiláctica, sin la práctica de una linfogammagrafía preoperatoria previa, es un procedimiento ciego; se ha demostrado que alrededor del 30% de melanomas drenan en territorios no esperados o muestran drenaje en ganglios en tránsito o aberrantes que sin la linfogammagrafía son imposibles de localizar23. Además, la exhaustividad del estudio anatomopatológico del ganglio es muy distinto en una u otra situación. A ello hay que añadir que, dado que el 80% de los pacientes sin adenopatías clínicas no muestra micrometástasis en los ganglios regionales, no cabe esperar en ellos un beneficio terapéutico y restan, por tanto, potencia al efecto terapéutico en los análisis estadísticos. Por último, la morbilidad asociada a la linfadenectomía regional profiláctica es considerable y no es comparable a la de la biopsia del ganglio centinela. Por tanto, no creemos que los resultados de la linfadenectomía regional profiláctica sean extrapolables a los de la linfadenectomía regional selectiva, pues en ésta no se identifican los factores citados. No cabe duda, pues, que se deberá esperar a los resultados del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-I para dar una respuesta definitiva al respecto. En este estudio se recogen pacientes con melanoma sin evidencia clínica de metástasis, y tras seleccionar homogéneamente a los pacientes según los factores pronósticos más importantes del tumor primario se dividen en dos grupos: en uno, se les somete a observación y en el otro, se les practica la biopsia del ganglio centinela con posterior linfadenectomía regional en caso de detectar micrometástasis y observación en su ausencia. La respuesta será que la biopsia del ganglio centinela tiene utilidad terapéutica directa si el segundo grupo de pacientes tiene una supervivencia final mayor que el primer grupo. Mientras tanto, negarle un efecto terapéutico a la biopsia del ganglio centinela en estas circunstancias sería como ignorar el efecto clínico beneficioso que tiene el diagnóstico 136 Med Clin (Barc). 2006;126(4):135-6 temprano del cáncer. Por tanto, la respuesta a la pregunta de si cabe esperar una utilidad terapéutica directa de la biopsia del ganglio centinela en pacientes con melanoma primario de piel podría ser afirmativa, aunque aún no ha sido demostrada. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2001;19:3635-48. 2. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, Lee JE. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognosis value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol. 1999;17:976-83. 3. 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