- PATOLOGIA DEL SISTEMA INMUNE Tema 5: Inmunodeficiencias. Epidemiología y Clasificación. Etipatogenia y Fisiopatología. Síndromes Clínicos ¿Cual es la participación del sistema inmune en la mortalidad a nivel mundial? Las enfermedades infecciosas y tumorales son responsables de muchas muertes 1 Estudio de las Bases celulares y moleculares de la inmunidad • Investigación básica: Avances muchas áreas médicas: Desde Alergología- Reumatología hasta Neurología y Cardiología • Revolución: Técnica de los anticuerpos monoclonales: - Antígenos de superficie: En células efectoras y reguladoras - Aislamiento, clonación y determinación: Genes que generan los receptores de los LT y los LB - Descripción de los receptores MHC-I, MHC-II y CD1a. - Función de reconocimiento y efectora de la célula inmunitaria (PAMP) - Explica: - La Función normal del sistema inmune: (esencial para nuestra salud) -Disfunción: Origen de muchas enfermedades Antígenos propios Antígenos extraños Discriminación propio-extraño Respuesta inmune Tolerancia Fallo Autoinmunidad Inmunodeficiencia Tumores Oncoproteínas 2 1.ENFERMEDADES POR DEFECTO: INMUNODEFICIENCIAS* a) PRIMARIAS o CONGENITAS b) SECUNDARIAS o ADQUIRIDAS - Patologías, ej:SIDA - Yatrogénicas, Medicamentosas *(Simples o combinadas) 2.ENFERMEDADES POR EXCESO AUTOREACTIVAS a) Enfermedades Alérgicas: Alergeno (ext) - Fenómenos de Hipersensibilidad b) Enfermedades Autoinmunes: Auto-antígeno (Int) – – Órgano-específicas Órgano-inespecíficas 3 a) Enfermedades Alérgicas: • • • • Generalizadas (anafilaxia) Respiratorias (asma) Cutáneas (Urticarias) Oculares (Conjuntivitis) b) Enfermedades Autoinmunes: – Organo-específicas: – Organo-inespecíficas: • • • • • • • • • Endocrino (Diabetes Mellitus Tipo I) Piel (Alopecia autoinmune) Sangre (PTI: Purpura trombopénica autoinmune) Neuromuscular (Miastenia Gravis y Esclerosis Multi) Hepatobiliar (Hepatitis autoinmune) Digestivo (Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Colitis ulcerosa y Enfermedad de Chron ) Vasculitis Enfermedades del tejido conectivo (Artritis reumatoide, Lupus eritematoso sistémico) Sarcoidosis 3.TUMORES Transformación maligna de las células del sistema inmune •Leucemias •Linfomas Diferenciar: -Deficiencia causada por el tumor: Células tumorales del sistema inmune -Deficiencia causa el tumor: Nuestro SI no eliminan las células tumorales -Oncoproteínas 4 INMUNODEFICIENCIAS Inmunodeficiencias primarias • Grupo de Enfermedades resultantes del inadecuado comportamiento del sistema inmune. Se deben a: • Alteraciones funcionales o estructurales de origen genético. Caracterizadas por: • Susceptibilidad a las infecciones NO habituales u oportunistas (no especializados en la infección) • Alta Incidencia tumores • Algunas se asocian a enfermedades autoinmunes.(ej: las disreguladoras. 5 Inmunodeficiencias secundarias: última clasificación Causas: 1. Condiciones Fisiológicas 2. Condiciones Patológicas 3. Fármacos 4. Traumatismos 5. Agentes Ambientales 1. Condiciones Fisiológicas • Edad – Deterioro de las defensas físicas: Piel y Mucosas - Disminuye: Fagocitosis, Función T e Ideotipos (Repertorio) • Embarazo – Progesterona: Inhibe proliferación (mitógenos) • Estrés – Mayor Incidencia de infecciones respiratorias y herpéticas 6 2. Condiciones Patológicas Enfermedades: 1. E. Endocrinológicas: Diabetes Mellitas : Disfunción en neutrófilos (candidiasis, otitis…) Desnutrición (Disminuyen T, Aumentan NK, Ig Normales) 2. E. Digestivas: Cirrosis = Hepatopatía crónica (Disfunción Kuppferr y traslocación bacteriana ) 3. E. Renales: Síndrome nefrótico, Insuficiencia renal crónica avanzada. Hemodiálisis y diálisis peritoneal (Uremia, Alteración en la función de T y disminución de Ac. Mecanismo desconocido) 4. E. hematológicas: (Infeccion por Menigococos, Haemophylus o Neumococos) Hipoesplenismo, Esplenectomía, Transfusiones. Linfomas T, Leucemias (50%), Mieloma Múltiple. (Bazo: 25% de la fagocitosis de nuestro organismo, eliminación de Inmunocomplejos y opsonización) 5. E. Autoinumnes: Lupus eritematoso sistémico (33% de las muertes debidas a Infecciones) (Ig-M anti-T) (Baja IL2 e IFNγ, linfopenia CD4, NK, neutropenia y disfunción fagocítica, déficit complemento, 6. Tumores Sólidos: Mama, SNC, Colon, Melanoma (Liberación de sustancias inmunosupresoras sobre NK y TIL) 7. Infecciones: Herpesvirus, Gripe, Parásitos, VIH* (En general afectan a T, DCs) (VIH: Destruye hasta 10(9) Tdiarias) 3. Fármacos • Inmunosupresores: Ej: Glucocorticoides, Metotrexato, Azatioprina, Ciclosporina, Ciclofosfamida - Disminución fagocítica en Neutrofilos y monocitos. - Inhibición de la activación en T. - Disminución de la producción de Ac. • Inmunomoduladores: Ej: Rituximab, Infliximab, Adalimumab, Orantia, Campath (Alemtuzumab) En tumores y enf. Autoinmunes. 7 4. Traumatismos • Politraumatismos – Depende de la magnitud: • Secreción masiva de citocinas y monocitos/macrófagos en tejidos necróticos: Alteraciones celulares múltiples: Linfopenia CD4, Poca Actividad NK, poca expresión HLA-DR (Clase-II) • Grandes quemados… – Inmunodepresión generalizada de causas desconocidas 5. Agentes Ambientales • Radiaciones – Rayos X, γ. (División celular) – Las B son más radiosensibles que T • Tóxicos químicos – Quimioterapia (Division celular) – Pesticidas (linfopenia, aganmaglobulinemia, atrofia tímica…) – Hidrocarburos poli-cíclicos aromáticos (hipoganmagloblinemia y poca citotoxicidad) – Metales pesados (linfopenia y poca actividad NK) – Ethanol (Hipoganmaglobulinemia y poca Citotoxicidad) Y muchos más… 8 Inmunodeficiencias primarias • Determinadas genéticamente (Años 60) • Afectar: - Linfocitos T, B ó NK - Células fagocíticas - Proteínas del complemento. • Más de 100…110..142… tipos de inmunodeficiencias primarias en humanos (raras entre 1/50.000 y 1/500.000) • Excepción inmunodeficiencia de IgA (1/600) • En general: Incidencia -Infancia: Sexo masculino (5:1) -Adultos: Sexo Femenino (1:1.4) Importante: Defecto en número o en función, o ambas Tipo de deficiencia: tipo de patología • Defectos en la inmunidad humoral, neutropenias o fallos en el C3 (Innata comprometida): – Infecciones recidivantes o crónicas en pulmones y vías respiratorias. – Bacterias piógenas: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, staphylococos... • Deficit de anticuerpos (inmunidad celular intacta): – Infecciones agudas víricas normales pero sin desarrollar memoria antigénica a largo plazo – Suelen tener brotes repetitivos de estas patologías víricas (Varicela, Sarampión) • Defectos en la inmunidad celular: – Infecciones víricas diseminadas: Herpess, Varicela, Citomegalovirus – Infecciones bacterianas y fúngicas más frecuentes: • Candidas mucocutaneas • Pneumocistis carini • Micobacterias (Tuberculosis) – Tumores 9 Clasificaciones (criterios) • 1. Por tipo de herencia: • Autosómicas o ligadas al cromosoma X. • 2. Tipo de defecto molecular que las ocasiona •Ej: HiperIGM, Deficit en CD40L... • 3. Componente celular con función más afectada. •Ej: T,B,NK… Defecto génico: detección en el genoma humano • Inmunología celular + Molecular • Nuevos métodos de mapeo y búsqueda de locis relacionados con estas patologías (Genoma Humano) • ¿Son de origen monogénico? • Consecuencia del fallo/fallos genéticos: – En cascadas metabólicas – En función final • ¿La causa? Muchas se desconoce el mecanismo – Según causa: Tratamiento 10 Tratamiento de las Inmunodeficiencias • Deficiencias en anticuerpos: Tratamiento prolongado con AC humanos (Ig i.v. 400-600 mg/kg/30d) • Transplante de médula ósea (TMO) (SCIDs) – (90% para donantes compatibles, 3-4 meses. Tb semi-compati) • Deficiencias metabólicas: ADA y PNP: – 1era Terapias de sustitución antigénica (1990). – Alternativa: Suplementar la enzima intramuscular: ADA-PEG • Terapia génica: – Inyección repetida de LT o CD34+, transducidas con el gen a suplementar, o sustituir. Éxito con parcialidad. – Retrovirus, Adenovirus, Liposomas. – Monogenismo -Es el futuro??? 11 Primeras Clasificación: 70s (OMS-Comision de expertos) • • • • • Combinadas Deficits en anticuerpos Deficiencias en células fagocíticas Sistema del Complemento Otras inmunodeficiencias bién definidas Clasificación 2006, 2008 (Gahe et al, 2008) 1. 2. 3. 4. 5. IDs que afectan a linfocitos T y B (21, 24) IDs predominantemente déficit en anticuerpos (12, 23) Otros tipos de síndromes IDs bien definidos (9, 15) IDs Inmuno-disreguladoras (9, 15) Defectos congénitos en fagocitosis (número/función) (21, 26) 6. Defectos en la Inmunidad Innata (7,7) 7. IDs Auto-inflamatorias (8, 9) 8. Deficiencias en el complemento (18, 23) Total: Según esto: 105, 142 12 Clasificación 2008 (REDIP) 1. Inmunodeficiencias combinadas 2. Deficiencias predominantemente anticuerpos 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Datos 2006 de Otros síndromes de inmunodeficiencia bien definidos Deficiencias del sistema complemento Defectos congénitos del número o función del sistema fagocítico Otras inmunodeficiencias primarias Defectos en la inmunidad innata Inmunodeficiencias asociadas a otros transtornos congénitos o hereditarios Trastornos autoinflamatorios Enfermedades con Disregulación Inmunológicas Inmunodeficiencia primaria sin catalogar ESID : EUROPEAN SOCIETY FOR IMMUNEDEFICIENCES REDIP : REGISTRO ESPAÑOL DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS HTTP://WEB.HSD.ES 13 Clasificación 2008 (REDIP) 1. Inmunodeficiencias combinadas 2. Deficiencias predominantemente anticuerpos 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Datos 2008 de Otros síndromes de inmunodeficiencia bien definidos Deficiencias del sistema complemento Defectos congénitos del número o función del sistema fagocítico Otras inmunodeficiencias primarias Defectos en la inmunidad innata Inmunodeficiencias asociadas a otros transtornos congénitos o hereditarios Trastornos autoinflamatorios Enfermedades con Disregulación Inmunológicas Inmunodeficiencia primaria sin catalogar ESID : EUROPEAN SOCIETY FOR IMMUNEDEFICIENCES REDIP : REGISTRO ESPAÑOL DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS HTTP://WEB.HSD.ES Nº de casos registrados en REDIP España Diagnóstico Total 2006 2008 Agammaglobulinemia AR 3 Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX) 6 Ataxia telangiectasia 3 Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) 1 Deficiencia de AID 1 Deficiencia de C1 inhibidor 1 Deficiencia de C2 1 Deficiencia de Factor I 2 Deficiencia de Fas 3 Deficiencia de IgA 41 Deficiencia de moléculas MHC de clase II 1 Deficiencia de RAG 1/2 1 Deficiencia de subclases de IgG 4 Enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva 1 Enfermedad granulomatosa crónica ligada al X 2 IDP asociada a enfermedad linfoproliferativa - Desconocida 1 Inmunodeficiencia combinada severa - sin catalogar Inmunodeficiencia variable común 4 6 17 55 320 25 13 1 24 Síndrome de Hiper-IgE (Síndrome de Job) 2 Síndrome de Wiskott-Aldrich 1 151 14 Más Frecuentes: REDIP 2008 Por orden de Importancia (ESID): 1. Inmunodeficiencia Común Variable 2. Deficiencia en IgA 3. Hipogammaglobulinemia 4. Inmunodeficiencia combinada severa recesiva (autosómica) 5. Síndrome de Digeorge 6. Deficit en MHC-II 7. Defecto de adhesión leucocitario 8. Enfermedad Granulomatosa Crónica 9. Inmunodeficiencia combinada severa recesiva (ligada X) 10.Agammaglobulinemia del cromosoma X. 11.Síndrome de Hiper IgM ligada a X. 12.Ataxia Telangiectasia 13.Sindrome de Wiskott-Aldrich 14.Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X… ESID: EUROPEAN SOCIETY IMMUNODEFICIENCY DISEASE 15 Son Infrecuentes: Pero Importantes • • • • • • • • • • • • • • • • • • REDIP : REGISTRO ESPAÑOL DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS CÓDIGO COMUNIDADES AUTÓNOMAS 1 – Andalucía 7 - Castilla-León 13 – Madrid 2 – Aragón 8 – Cataluña 14 – Murcia 3 – Asturias 9 - Comunidad Valenciana 15 - País Vasco 4 – Canarias 10 – Extremadura 16 - Islas Baleares 5 – Cantabria 11 – Galicia 17 – Navarra 6 - Castilla-La Mancha 12 - La Rioja Son Infrecuentes: Pero Importantes REDIP : REGISTRO ESPAÑOL DE INMUNODEFICIENCIAS Cataluña PRIMARIAS Andalucia Baleares Madrid 16