Bloqueantes beta-adrenergicos en la

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
CAPÍTULO 14
BLOQUEANTES BETA-ADRENÉRGICOS EN LA
INSUFICIENCIA CARDIACA
El uso de los beta bloqueantes (BB) adrenérgicos en el tratamiento de la IC es actualmente
obligado, salvo expresas y muy limitadas contraindicaciones, como lo señalan las Guías de
Manejo de la IC de Estados Unidos y de Europa. Se acepta, en principio, que la hiperactividad
simpática continua a través del tiempo es el eje fisiopatológico del síndrome y un poderoso
[1-5]
determinante de la severidad y progresión de la enfermedad
. (Ver Capítulos 2 y 3).
Fundamentos para el uso de BB en la IC
La estimulación simpática aumentada y sostenida es perjudicial para el corazón a través de
[2]
distintos mecanismos, que Metra y col
han reunido en el Cuadro14-1 . La sobreactivación
simpática como eje fisiopatológico queda puesta de manifiesto por
Cuadro 14-1. Mecanismos relacionados con activación
del SNS, en la progresión de la IC, según Metra[2].
1) Anormal transducción de la señal β-adrenérgica
Reducción de la capacidad funcional máxima
Protección miocárdica por estimulación adrenérgica
2) Inducción de taquiarritmias
3) Aumento de secreción de renina
4) Taquicardia
Isquemia subendocárdica
Reducción tiempo de llenado diastólico
Efecto inotrópico negativo
5) Cambios en el metabolismo cardiaco
Aumento captación Ac. Grasos→ eficiencia miocárdica ↓
Aumento glucólisis anaeróbica
Desensibilización al Ca++ de miofibrillas por acidosis
6) Remodelamiento ventricular y miocárdico
Hipertrofia miocárdica
Hiperplasia de fibroblastos
7) Aceleración de muerte celular
Necrosis (isquemia subendocárdica, efectos tóxicos)
Apoptosis
8) Alteración en expresión de genes
Reaparición de genes fetales
Cambios de las isoformas de miosina de cadena pesada
[3,5]
: 1) La respuesta clínica
aparentemente
favorable
a
los
BB
administrados a largo plazo en pacientes
con miocardiopatía dilatada (MD); 2) La
evidencia de que el corazón humano
tiene regulación hacia abajo de los
receptores
indicando
beta-adrenérgicos
exposición
noradrenalina
(βAR)
excesiva
(N-A)
y
3)
a
la
La
demostración que los niveles de N-A se
encuentran aumentados en el seno
coronario en los enfermos con IC,
mostrando
incremento
a
nivel
del
intersticio miocárdico. Es en el corazón
que se produce el incremento del
comando adrenérgico y no a través de una hiperactividad nerviosa simpática generalizada. El
volcado de N-A en los músculos y en el riñón es normal en la IC leve o moderada. O sea que
[6]
hay una activación preferencial del sistema nervioso simpático (SNS) cardiaco .
Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC
[7-10]
, hay disminución de las
respuestas cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la gran desorganización del
sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardiaca: la actividad
vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan
adecuadamente en los pacientes con IC; estos muestran luego de la inyección de atropina un
menor acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y
hay disminución de la variabilidad de R-R en los pacientes en reposo. (Ver Capítulos 3 y 10).
427
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
En la IC hay una significativa correlacion entre la actividad crónicamente incrementada del
SNS y mal pronóstico[11-14]; esa hiperactividad es inicialmente una respuesta compensadora,
pero mantenida en el tiempo resulta perjudicial. La activación crónica del SNS lleva a una
disminución de la sensibilidad de los receptores adrenérgicos (regulación hacia abajo de los
receptores), contribuyendo a si a la disminución de la contractilidad. Además, como señalan
[15]
Nienaber y col.
, se empeora la deformación estructural cardiaca. El bloqueo beta-
adrenérgico de los receptores de catecolaminas, incrementadas por la activación del SNS,
reduce la progresión de la IC y la susceptibilidad las arritmias en la IC, logrando así mejorar la
[16-18]
sobrevida
. En la IC se observa alteración de la función autonómica, presentándose
disminución de la modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la frecuencia cardiaca
(VFC)
[19]
. La VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitorios de mala evolución.
Hay además respuestas paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede al descender la
presión por succión en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen sanguíneo),
obteniéndose vasodilatación en vez de vasoconstricción. Los pacientes con IC tienen en
condiciones basales niveles subnormales de tráfico nervioso vagal como lo prueba el menor
acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor variabilidad de la FC.
En la IC existe disminución de la contractilidad por alteraciones miocíticas. La atenuación o
ausencia del fenómeno de Bowditch (fenómeno de la escalera) en la IC se explica por una
disminución de la sensibilidad al Ca++ de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de
acción o por mal manejo del ión. Así se pone de manifiesto la importancia del manejo del Ca++
por el Retículo Sarcoplásmico (Ver Capítulos 3 y 8). Por ejemplo en casos severos el efecto
Bowditch está ausente o hasta puede estar invertido, observándose disminución de la
contractilidad cuando la frecuencia cardíaca (FC) es más alta. La disminución de la
contractilidad en la IC se vincula con distintas alteraciones en la vía de transducción βadrenérgica, que llevan a perturbación del “transient” de calcio. Hay una merma en la densidad
de los receptores beta-adrenérgicos (βAR) miocárdicos, probablemente por una disminución de
la expresión del gen del βAR. Los receptores beta forman parte del sistema de la adenilciclasa.
En la IC está aumentada la presencia de proteína Gi (G inhibidora) - a consecuencia de
activación del receptor muscarínico - que inhibe la actividad de la adenilciclasa,. Como
resultado habría una disminución del AMPc y de la actividad de la PKA (ProteínKinasa A)
encargada ésta de fosforilar canales L de calcio, ryanodínicos
[23,24]
investigaciones de Reiken y col.
[21]
[12,20]
,
y al fosfolamban.En
se ha visto que los bloqueantes beta logran normalizar el
funcionamiento del complejo RyR2 y la función de los canales, por lo cual se produciría
reversión de la remodelación ventricular, explicando la participación perjudicial de la actividad
beta-adrenérgica como contrapartida.
El sistema de βAR está alterado en la IC. Al haber disminución de la cantidad y sensibilidad
de los receptores β1(o sea regulación hacia abajo de los mismos),- por actividad de la kinasa
del receptor beta-adrenérgico (βARK) - la respuesta está disminuida. La cuantía de la
regulación hacia abajo de los receptores se relaciona con la severidad del proceso, habiéndose
interpretado tradicionalmente a este fenómeno como perjudicial para la comprometida función
428
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
del corazón insuficiente, por lo cual se supuso en su momento que la restitución de la
respuesta del receptor β1 podía ser una estrategia adecuada para mejorar el desempeño
cardiaco. Sin embargo actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La
estimulación sostenida o la mayor expresión de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y
acentuación de la IC, mientras que el bloqueo de los βARs mejora la sobrevida en la IC. La
disminución de respuesta de los receptores β1 es entonces un mecanismo protector. Cuando
hay expresión en exceso de la subunidad α de la proteína Gs hay aumento de la respuesta a
las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia miocítica, fibrosis e IC. También es de gran
importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la
hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, llegándose por ese mecanismo a la IC. Estos
conceptos basados en resultados experimentales explicarían porqué cuando se aumenta la
++
remoción del Ca
intracelular en la diástole por medio de la fosforilación ampliada del
++
fosfolamban no se llega a compensar la liberación exagerada de Ca
[19]
por el RS
.(Capítulo 8)
La alteración del señalamiento β-adrenérgico es conspicua en la IC. Está involucrada la
βARK cuyos niveles están aumentados en el síndrome
[25]
. La hipótesis que actualmente se
plantea es ue la hiperactividad del SNS despertada por la IC inicia las alteraciones del
señalamiento β-adrenérgico, incluída la desensibilización. Los βARs con su acoplamiento a la
proteína Gs son los mayores determinantes de la contractilidad. La estimulación por
catecolaminas de los βARs gatilla una serie de eventos del señalamiento que llevan a mayor
producción de AMPc. La consecuencia es un aumento del inotropismo, dromotropismo y La. La
exposición aguda a las catecolaminas genera una serie de acciones contrarregulatorias que
llevan al desacople funcional de los βARs, (desensibilización). La estimulación del βAR
aumenta la expresión de la βARK1, mientras que el bloqueo β-adrenérgico la disminuye. La
desensibilización se inicia por kinasas (GRK) de los receptores acoplados a la proteína G
(Gprotein-Coupled Receptors= GPCR), presentes normalmente en el corazón, Estas enzimas
son rápidamente activadas después de que el receptor es ocupado por el agonista y por la
fosforilación mediada por las kinasas, y pierden el acoplamiento con la proteína G al ligarse al
β-arrestín. Los niveles de las GRKs están elevados en la IC, en la isquemia experimental, en la
hipertensión arterial (HTA leve) y en la sobrecarga de presión del VI. Los mecanismos de
regulación hacia arriba de las GRKs son desconocidos, pero se hipotetiza que involucran
mayor actividad del SNS. La GRK2 y el β-arrestín pueden actuar como reguladores primarios
de la función endotelial, mientras que la distribución celular de GKR3 y GKR5 indica que esas
isoformas actúan como reguladores alternativos de la función de los miocitos cardiacos[26].
[25]
Puede considerarse que el βAR es el escalón inicial de una especie de escalera
, cuyos
elementos van siendo activados en forma secuencial: a) los receptores β1 y β2; b) la GRK2; c)
la proteína Gαs; d) la adenilciclasa; e) el AMPc; f) la PKA (Protein-Kinase A) que fosforila a los
canales L de Ca++ del sarcolema y a los canales ryanodínicos del Retículo Sarcoplásmico; i) la
troponina; j) el complejo actina-miosina; k) el fosfolamban (también fosforilado por la PKA); l) la
SERCA2a.. La sobreactividad continuada de este sistema es perjudicial para el miocardio,
aparentemente. Cada uno de estos escalones puede desempeñar un papel de importancia en
429
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
la fisiopatología de la IC. Los ratones que carecen de receptores β1 y β2 tienen función
[27]
cardiaca prácticamente normal
mientras que la sobreexpresión del β1 es dañosa,
++[28]
probablemente por alteración del manejo del Ca
. La sobreexpresión de Gαs da un fenotipo
similar al de sobreexpresión de β1, y se caracteriza primero por aumento de la respuesta a las
catecolaminas, pero mas tarde por hipertrofia miocítica, fibrosis e IC
[29]
. La expresión en exceso
de fosfolamban disminuye la función cardiaca, mientras que la sobreexpresión de SERCA es
[30]
beneficiosa
.
[4,5]
Para Eichhorn y Bristow
la IC crónica es un proceso progresivo de disfunción ventricular
debido a: 1) Disfunción miocítica progresiva (cambios en la expresión de genes); 2) Pérdida de
células, por necrosis o apoptosis; y 3) Remodelación celular y de cámara, en respuesta a los
dos primeros. Hemos visto (Capítulo 7) que la remodelación ventricular implica dilatación con
incremento del estrés de pared, apoptosis y fibrosis reactiva, generándose un círculo vicioso de
retroalimentación positiva que lleva a mayor dilatación. Esto, a su vez, ocasiona mayor
activación y reacción neurohumoral.
[31]
De allí las razones que, de acuerdo a Cleland
investigador destaca algunos estudios: 1) El de Mann
[32]
[33]
al miocito de las catecolaminas ; 2) Los de Bristow
, justifican el uso de los BB. Este
quien dice que el propranolol protege
y Ungerer
[34]
quienes señalan que los
receptores β1 están regulados hacia abajo y los β2 están desacoplados de la adenilciclasa, 3)
[35]
El de Eichhorn
que manifiesta que las proteínas Gi (inhibidoras) están reguladas hacia arriba
y la fosforilación de los receptores β-adrenérgicos está aumentada. Estas investigaciones
darían los fundamentos para la intervención terapéutica con BB.
Efectos beneficiosos de los BB en la IC
Los BB inhiben la remodelación –que tiende a la deformación – consiguiendo así
disminución del volumen de fin de diástole, que redundará en aumento de la Fracción de
Eyección (Fr.Ey). también se produce inhibición de activación de los Factores de Crecimiento,
[36]
tales como los CREB
. Los CREB (cAMP-response element binding protein) y los CREM
(cAMP-responsive element modulator) median la expresión de genes y ambos ligan un
elemento cis específico CRE (cAMP-response element) en el promotor de las células diana;
ambos son activados por la Proteín-quinasa A (PKA) que los fosforila permitiéndoles ligar a
CBP (CREB binding protein) y reclutar la maquinaria de transcripción basal. La N-A estimula la
fosforilación de los CREB. Esta fosforilación es parcialmente inhibida con propranolol y
prazosin (el prazosin es un bloqueante α1). Juega también su papel la prevención de la
activación de la MAP kinasa (MAPK), asi como reducir la formación del complejo receptor-βarrestina que es la plataforma usada por la tirosinakinasa para promover crecimiento.
[37]
Para Katz
todos estos mecanismos, unidos a la disminución de la apoptosis y la
reducción de la utilización de energía contribuyen a los beneficios en sobrevida logrados con
los bloqueantes beta-adrenérgicos. La combinación de los IECA con los BB obtiene la
inactivación de dos respuestas neurohormonales perjudiciales
[38]
: la simpática y la del Sistema
Renina Angiotensina (SRA). Los BB a su vez reducen la secreción de renina, dando apoyo a
430
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
una acción sinérgica con los IECA. También reducen la frecuencia cardíaca y así el costo
energético, y por este mismo mecanismo mejoran la perfusión miocárdica, al prolongar la
diástole. Hay acciones secundarias o agregadas, que veremos mas adelante.
Los BB poseen diversas propiedades aparte de ser hipotensores
[38]
: antiisquémicos,
antiarrítmicos y antirrenínicos; prolongan el tiempo de llenado diastólico; regulan hacia arriba a
los receptores beta e inhiben los anticuerpos anti-receptor beta; aumentan el PNA; estimulan la
formación de óxido nítrico (NO) - sobre todo el nebivolol - e inhiben la apoptosis por
catecolaminas. El carvedilol causa
Tabla 14-I. Propiedades de BB de 1a. y 2da.
generación. Menor y mayor perfil
Propiedad
Bajo agonismo
inverso
Vasodilatación
Selectividad
< perfil
Carvedilol
Propranolol
Bucindolol
Nebivolol
Carvedilol
disminución de la endotelína-1.
Actualmente se dispone de tres
> perfil
Bucindolol
Labetalol
Carvedilol
Labetalol
Metoprolol
Bisoprolol
Nebivolol
Tabla 14-II. % de tolerancia de distintos BB
Compuesto % Fact. que mejoran
tolerancia
Bucindolol
96- Agonismo inverso.
98
Vasodilatación-leve
Carvedilol
88- Leve selectividad β-1 a
95
bajas dosis. Vasodilat.
moderada
Nebivolol
94
Selectivo β-1.
Vasodilatación.
Labetalol
¿?
Agonismo inverso bajo.
Vasodilatación. moderada
Metoprolol
79- Selectivo β-1
96
Bisoprolol
¿?
Selectivo β-1
Propranolol
79
Ninguna
generaciones de BB[5]: 1) Los no
selectivos,
que
tienen
afinidades
similares por los receptores β1 y β2
quienes
intervienen
en
respuestas
biológicas distintas en el corazón, en
los bronquios y en la circulación
periférica
Hace
pensaba
que
dos
décadas
se
podía
hacerse
un
bloqueo β1 selectivo en el corazón
evitando
así
efectos
secundarios
periféricos y pulmonares, pero esa
hipótesis no pudo ser comprobada.
De acuerdo a esa concepción han
sido consideradas tres generaciones
o categorías: a) los de primera
generación son los no selectivos
como el propranolol y el timolol, con
propiedades inotrópicas negativas y
vasoconstrictoras que hacen su uso
contraindicado en la IC (el propranolol
fue introducido en terapéutica primero
como antianginoso, y posteriormente fue usado como hipotensor). El timolol ha sido
ampliamente empleado en hipertensión arterial (HTA), y también - como el propranolol - en
prevención secundaria. b) los de segunda generación son los selectivos β1 como el atenolol,
metoprolol y bisoprolol, carentes de efectos agregados. Estas drogas fueron investigadas y
usadas en un principio en el tratamiento de la HTA, y actualmente se usan las dos últimas en la
IC. c) En los de tercera generación están los selectivos o no selectivos como el carvedilol,
bucindolol y nebivolol , con efectos agregados importantes (vasodilatación, antioxidación),
introducidos fundamentalmente para el tratamiento de la IC pero de utilidad en HTA. En Tabla
431
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
14-I se resumen las propiedades de los BB de segunda y tercera generación, y en Tabla 14-II
[38]
la tolerancia y las propiedades farmacológicas que contribuyen a la misma
.
Con respecto a prevención secundaria son fundamentales dos estudios
[39]
: el BHAT(β
Blocker Heart Attack Trial), usando propranolol en el posinfarto de miocardio, logró una
reducción de la mortalidad del 26% comparado con placebo; y el Norwegian Multicenter Study
Group, que empleando timolol logró una reducción de mortalidad del 39% y de reinfarto del
26%. En esos estudios no se incluyeron a pacientes con IC.
Más tarde los estudios SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) y AIRE (Acute
Infarction Ramipril Efficacy) mostraron que los BB tiene efectos favorables en pacientes
infartados con IC en su evolución, tratados con IECA[39].
También se ha visto que los BB – administración previa a angioplastia – producen un efecto
cardioprotector limitando la liberación de CK-MB, y ello asociado a disminución de mortalidad
[40]
en un seguimiento a mediano plazo
.
La mayoría de los BB tienen actividad agonista inversa que es la capacidad de inactivar
[5]
receptores que permanecen en estado activo . Hay ligandos betaadrenérgicos que inhiben la
actividad espontánea del β2AR (independiente del agonista), que son llamados agonistas
inversos, y que tienen grados diversos de eficacia inhibitoria, que van desde el antagonismo
[41]
neutro al agonismo inverso completo
. La desensibilización del β2AR promovida por el
agonista potencia las acciones inhibitorias de los agonistas inversos, en un grado proporcional
Tabla 14-III. Características de los distintos BB
Bloq.
Bloq ASI
Up
Bloq Vaso
Antiox.
Agente
Bisoprolol
Bucindolol
Carvedilol
Celiprolol
Labetalol
Metoprolol
Nebivolol
Pindolol
Propranolol
Xamoterol
β1
. β2
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
0
++
++
0
++
0
0
++
++
0
0
0
¿?
+
0
0
0
+
0
++
reg.
. α1
dilat.
+
0
0
0
+
+
+
0
+
0
0
0
+
0
++
0
0
0
0
0
0
+
+
+
+
0
+
0
0
0
a su actividad intrínseca;
en el caso del labetalol la
acción
0
0
++
0
0
0
0
0
±
0
débil
agonista
que
inverso
posee
es
por
la
incrementada
desensibilización, mientras
que los efectos del potente
agonista inverso timolol no
son aumentados por la
desensibilización.
alternativas
responden
Estas.
funcionales
a
distintas
conformaciones que acontecen el en dominio del acoplamiento con la proteína G con el
receptor β2AR [42,43]. Estos receptores que permanecen en estado activo existen en el
miocardio en cantidades reducidas (10 al 30% de los receptores beta), y pueden transmitir
señales a la enzima efectora en ausencia de ocupación por el agonista. Los antagonistas
tienen diferentes capacidades para activar esos receptores. Por ejemplo labetalol y bucindolol
tienen escasa actividad agonista inversa para el receptor β en comparación con metoprolol,
propranolol, timolol y carvedilol. Esa sería la razón por la cual la bradicardia sintomática es
infrecuente con el bucindolol comparado con carvedilol. La inactivación de los receptores en
estado activo produciría un efecto inotrópico negativo, asi que un perfil farmacológico de poco
432
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
número de agonistas inversos significaría mejor tolerancia de los pacientes a la droga dada la
menor depresión miocárdica. Nota
1
El bucindolol, labetalol y carvedilol son no selectivos, mientras que nebivolol y
celiprolol son selectivos β1. Los no selectivos son mas efectivos para producir efectos a
largo plazo en la IC. Probablemente la acción no selectiva del carvedilol, quien bloquea tanto
los receptores β1 como los β2, permite disminuir el comando adrenérgico; mientras que con los
selectivos β1 como el metoprolol no se observa ese efecto[44,45]. El carvedilol y el labetalol
son antagonistas α1. El bucindolol es un vasodilatador leve, siendo esta acción explicada por
bloqueo débil de α1, o por un mecanismo dependiente del GMPc o agonismo β3. El nebivolol
tiene acción vasodilatadora por estimulación de la producción de NO y el celiprolol por acción
sobre el β2 por actividad simpático-mimética intrinseca (ASI). La acción vasodilatadora
adicional del carvedilol y del bucindolol probablemente aumenta la tolerancia a esas drogas.
Ver Tabla 14-III
Los BB con ASI (Actividad Simpáticomimética Intrínseca) son capaces de reducir la
actividad de la adenilciclasa cuando la estimulación simpática es alta, pero pueden generar
AMPc cuando la actividad simpática endógena es baja. Tienen ASI el pindolol, el celiprolol y el
xamoterol, pero realmente aportan pocos beneficios clínicos y se considera que no deben ser
usados en IC[44,45]. Sin embargo los BB sin ASI tienden a producir regulación hacia arriba de
los receptores beta, situación que puede ser nociva, mientras que los con ASI no producen ese
incremento del número de los receptores. El carvedilol y el bucindolol no producen regulación
hacia arriba de los receptores beta. Observaciones experimentales recientes parecen indicar
[45]
que el carvedilol tiene cierta ASI
.
La acción antagonista del manejo simpático no es una explicación suficiente del efecto
favorable de los BB en la IC, dado que un simpaticolítico como la moxonidina es netamente
[45]
perjudicial para la función cardiaca, como lo señala Bristow
en una reciente Editorial. Es que
esta droga provoca una remoción irreversible del apoyo adrenérgico con incapacidad de
recurrir a la conducción simpática cuando se la necesita para mantener la función cardiaca. Por
el contrario los efectos de los BB pueden revertirse fácilmente por competición con N-A. El
bucindolol actúa como importante simpaticolítico, y quizás esa sea la explicación de ciertos
efectos desfavorables observados en el estudio BEST( The Beta-Blocker Evaluation of Survival
Trial)
[46,47]
. (ver más adelante)
Tanto los BB selectivos como los no selectivos tienen efectos similares favorables sobre la
dispersión del QTc y de esta forma disminuyen la incidencia de muerte súbita (MS)
[48,49]
en
pacientes en IC tratados con estas drogas.
1
.- La droga es agonista cuando actúa sobre el receptor eficazmente, por razón de afinidad, imitando los
efectos reguladores de las señales enviadas por los compuestos endógenos. Otros tipos de drogas muestran
afinidad por el receptor pero actúan bloqueando la acción de agonistas: son las antagonistas. Los agonistas
parciales tienen afinidad por el receptor y muestran cierta eficacia parcial. Los agonistas inversos muestran
afinidad y eficicacia, produciendo estabilización del receptor en estado inactivo: o sea efecto inverso que el
agonista. (Nota del Autor)
433
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
[50]
Para Prabhu y col.
la activación del sistema adrenérgico durante el desarrollo de la IC
contribuye al incremento de la expresión miocárdica de TNF-α y de IL-1β. Un mecanismo que
podría explicar los efectos favorables de los BB en la IC sería éste, relacionado con la
disminución de expresión de esas citoquinas.
La reducción de los niveles circulantes de TNF-α en pacientes con miocardiopatía dilatada,
está fuertemente relacionada con las alteraciones de los niveles circulantes de IL-10 y de
sTNFR2 (receptor soluble 2 de TNF). Entonces el efecto beneficioso de los BB puede deberse
a la atenuación de TNF y el aumento de la liberación de sTNFR2 por aumento de los niveles de
[51]
citoquinas antinflamatorias, configurando un importante efecto inmunoregulatorio
.
Los bloqueantes beta normalizan la expresión de las proteínas encargadas del manejo del
calcio, contribuyendo a mejorar la función cardiaca en las miocardiopatías
[52]
. En la
miocardiopatía dilatada los BB mejoran la función sistólica y revierten el remodelamiento
cardiaco probablemente al influir sobre la expresión de genes involucrados en la hipertrofia
ventricular y en los fenómenos contráctiles
[5,53]
; los cambios en los genes provocan alteraciones
en la expresión de los βARs, SERCA2a y las isoformas de la miosina de cadena pesada.
Los BB, asi como los IECA, tienen una acción favorable sobre la remodelación al reducir la
masa ventricular y lograr que se mantenga la forma elipsoidal ventricular evitando llegar a la
[54-57]
esfericidad, con lo cual se mejora o impide la insuficiencia mitral
, Algunos autores
denominan a este efecto “reversión de remodelación”.
Cabe aquí señalar que de acuerdo a Francis
[55]
han habido estudios que demuestran que
una proporción importante de pacientes con miocardiopatía dilatada muestran mejoramiento de
la Fr.Ey. con el tiempo, aun en ausencia de tratamiento con drogas, o sea una “mejoría
espontánea”. Esto debe ser tenido en cuenta para el pronóstico y para la evaluación de
terapéuticas.
[58]
Cuadro 14-2. Acciones del carvedilol
1. Reduce la resistencia periférica
(vasodilatación, con efecto hipotensor)
2. Previene taquicardia (bloqueo β1 y β2)
3. Protección cardiaca, combate isquemia,
aterosclerosis y remodelado
4. Antioxidante. Barredor de radicales
libres
5. Inhibe peroxidación lipídica
6. Bloquea la oxidación de LDL
7. Inhibe apoptosis
8. Inhibe proliferación y migración de
células musculares lisas
9. Mantiene flujo glomerular y excreción
de Na+
10. Inhibe producción de endotelína-1
11. Estimula actividad parasimpática
12. No regula hacia arriba a los βAR
En un estudio de Metra y col.
-
usando en el seguimiento ventriculograma
secuencial con radionúclidos - se demostró
una marcada mejoría en la Fr.Ey., lograda
con BB, correlacionada con un mejor
pronóstico a dos años de evolución. En ese
trabajo se infirió un efecto de modificación
genética
producida
considerándose
que
probablemente
mas
por
el
los
carvedilol
efectivo,
en
BB,
fue
ese
aspecto, que el metoprolol[59]. En el año
[60]
1998 Lechat y col.
publicaron un meta-
análisis de 18 estudios controlados por
placebo, doble ciego, con un número de
3.023 pacientes. Evaluaron los efectos del
tratamiento con BB sobre Fr.Ey, clase funcional (NYHA), internaciones por IC, y muerte. Los
434
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
efectos de los BB fueron más notorios en mejoramiento de la Fr.Ey, con un aumento del 29%
(P<0,0000), y en reducción del riesgo combinado de muerte e internación por IC del 37%
(P<0,001). La mortalidad por toda causa se redujo en un 32% (P=0,003), y el mejoramiento de
clase funcional en un 32%. El riesgo de mortalidad se redujo más con los BB no selectivos
(49%) que con los selectivos (18%).Otro metaanálisis importante es el de Heidenreich, Lee y
[61]
Massie
, realizado en base a 35 trials sobre tratamiento de la IC con BB, de los cuales se
seleccionaron 17 que incluían un total de 3.039 pacientes: los seguimientos duraron entre 3
meses y dos años. Los resultados mostraron un significativo efecto beneficioso de los BB sobre
la mortalidad, tanto en cardiopatía isquémica como en no isquémica. Los BB con acción beta
no selectiva y bloqueante alfa-1 redujeron el riesgo de muerte en un 46% mientras que los BB
selectivos lograron una reducción de muerte del 18%.
En la IC la eficiencia energética miocárdica está reducida, probablemente por el indebido
aumento del uso de ácidos grasos libres - inducido por las catecolaminas - quienes actúan
como el sustrato metabólico para el miocardio por su ciclo de lipólisis, reesterificación y
[62]
supresión del metabolismo de la glucosa
. Una explicación de la acción favorable de los BB
en la IC es que el bloqueo beta cambia el uso de los ácidos grasos libres como sustrato
miocárdico por la oxidación de la glucosa, contribuyendo a los efectos preservadores de
[63]
energía
.
Los bloqueantes beta cardioselectivos no producen efectos respiratorios adversos en
enfermos que padecen enfermedades reactivas leves a moderadas de las vías respiratorias, y
los mismos resultados se vieron en cardiópatas que concomitantemente padecían EPOC. Por
esa razón no debe privarse de los beneficios cardiovasculares a quienes padezcan enfermedad
reactiva leve a moderada de las vías respiratorias
[65-68]
Feuerstein y Ruffolo
[64]
.
han estudiado extensamente las acciones farmacológicas del
carvedilol. Así señalaron que el carvedilol reduce la resistencia periférica (RP) al bloquear los
receptores adrenérgicos α1, produciendo así vasodilatación, y previene la taquicardia al
bloquear los receptores β1 y β2. Tiene papel protector para combatir la isquemia, la
aterosclerosis y el remodelado. Ver Cuadro 14-2.
Las dosis recomendadas de carvedilol causan un relevante beta-bloqueo clínico
predominantemente durante el ejercicio donde se presenta ligeramente menos efectivo que el
[69]
metoprolol
. Puede haber cierta activación simpática secundaria a la vasodilatación que
provoca la droga. Esto explica en parte la no regulación hacia arriba de los receptores beta (a
diferencia del metoprolol) y la no disminución de liberación nocturna de melatonina. Hemos
[45]
señalado que Bristow considera que el carvedilol posee cierta ASI
. El carvedilol tiene acción
[65-68]
anti-oxidante
. La IC subsecuente a IAM se asocia con aumento del estrés oxidativo, el cual
podría ser indirectamente causado por el TNF-α quien al ocasionar apoptosis genera radicales
[68,70-72]
libres derivados del oxígeno
. La dilatación ventricular y la IC se asocian con aumento de
[73]
8-iso-PGF2α en el líquido pericárdico, que es un indicador de estrés oxidativo
[74]
Nakamura y col.
. Para
el estrés oxidativo está aumentado en la IC y el carvedilol lo disminuye..
Comprueban que en los pacientes está elevada la peroxidación lipídica, razón por la cual se
435
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
forman productos finales como aldehidos: uno de ellos es el 4-hidroxi-2-nonenal (HNE),
reconocido como el marcador más confiable de dicha peroxidación. El HNE es tóxico para
mucha células, produciendo inhibiciones enzimáticas y de síntesis de ADN y ARN. La
administración de HNE provoca disfunción contráctil y genera arritmias cardiacas, por lo cual se
presume que tiene un importante papel en la fisiopatología de la IC. El carvedilol inhibe al
HNE..
El carvedilol inhibe la peroxidación lipídica, es barredor de radicales libres e interfiere con la
formación de los mismos y además previene la merma de antioxidantes endógenos tales como
la vitamina E y el glutation. Es metabolizado transformándose en distintos análogos
hidroxilados tales como el 1- y el 3-hidroxi-carbazol, siendo estos metabolitos 50 a 80 veces
[68]
más potentes como antioxidantes que el carvedilol y 1.000 veces más que la vitamina E
.
Bloquea la oxidación de LDL, aportando ese efecto a la prevención de la formación de la placa
aterosclerótica. Se ha demostrado que inhibe la apoptosis miocítica (inducida por
isquemia/reperfusión)
[65,75]
, y también inhibe la proliferación y migración de células musculares
lisas vasculares (CMLV)
[76]
. Otra acción importante es la inhibición de la producción de
endotelína-1 por las células endoteliales coronarias
total en la IC
[65]
[77]
. La droga produce bloqueo adrenérgico
y coincidentemente se ha visto que magnifica grandemente la actividad
[78]
parasimpática
. A diferencia de la acción del metoprolol no produce regulación hacia arriba de
los receptores betaadrenérgicos. Otro efecto que se le atribuye es el de acción protectora
[79-81]
contra la remodelación
. Se puede decir en el momento actual que las acciones favorables
[82]
del carvedilol superan a las del metoprolol o del bisoprolol
El carvedilol tiene efectos protectores renales
. (Cuadro 13-1).
[83]
[84]
. Un estudio de Heitmann y col.
en un
reducido número de pacientes, señala que carvedilol combinado con IECA y diuréticos en el
tratamiento de IC de moderada a severa, causó aumento de la vasodilatación inducida por el
IECA con descenso de la presión arterial, y disminución de la tasa de filtración glomerular pese
a un leve incremento del flujo plasmático renal efectivo. Por ello los autores ponen énfasis en la
necesidad de controlar la función renal durante el tratamiento de la IC con carvedilol. Se ha
comprobado que incrementa el VEGF circulante existiendo de esta forma aumento de la
angiogénesis
[85]
. No modifica la conductancia vascular de la pantorrilla, ni bloquea la respuesta
vasoconstrictora al hand-grip indicando la ausencia de bloqueo alfa-1-adrenérgico efectivo
durante tratamiento a largo plazo de IC
[86]
.
Uso clínico y Ensayos clínicos ("Trials") con distintos BB.
En el año 1975 Waagstein, Hjalmarson, Vernauskas y Wallentin[87] comunicaron sus experiencias de tratamiento de
7 pacientes con IC congestiva avanzada, utilizando alprenolol en 1 paciente y practolol en los otros, añadidos a
terapéutica convencional con digital y diuréticos, y observaron mejoría clínica (mayor capacidad de ejercicio y
reducción del tamaño cardiaco). En el año 1979 Swedberg, Hjalmarson, Waagstein y Wallentin presentaron sus
hallazgos en el tratamiento de 37 pacientes con IC[88], de los cuales 24 recibieron bloqueantes beta y mostraron una
sobrevida a uno, dos y tres años, del 83%, 66% y 52% comparada con la de 13 pacientes del grupo control – que
recibían tratamiento convencional - de 46%, 19% y 10%, respectivamente. Basados en estos hallazgos de Waagtein y
col. [88-93], se diseñó el estudio MDC (ver a continuación) durante los años 1982 a 1983, que luego se realizó en Europa
entre los años 1985 y 1991.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
436
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Metoprolol
N°pacientes
En el estudio MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy[91] realizado entre los años 1985-1991, se reclutaron 383
pacientes con IC por miocardiopatía dilatada de los cuales el 90% eran de clase funcional II-III, con Fr.Ey. de eyección
hasta 40% (el 80% del grupo estuvo tratado simultáneamente con un IECA y digoxina), a los cuales se los trató con
tartrato de metoprolol (dosis promedio 108 mg/día). Se obtuvo en el punto final de muerte o necesidad de trasplante un
34% de reducción de riesgo, cifra estadísticamente no significativa (p = 0,058). Hubo diferencias en necesidad de
trasplante aisladamente (10,1% en grupo placebo contra 1,0% en grupo droga, p =0,0001), pero no hubo diferencias en
mortalidad. Hubo clara mejoría de clase funcional de IC. La Fr.Ey. mejoró marcadamente a los 12 meses en el grupo
metoprolol vs placebo (0.13 vs 0.06, p 0.0001). A los 12 meses el tiempo de realización de ejercicio fue
significativamente mayor en el grupo metoprolol (p = 0.046). Se evaluó Calidad de Vida como punto de corte
secundario en 345 de los 383 pacientes originales[92,93]. Se vió que los tratados con metoprolol tuvieron una significativa
mejor respuesta que los que recibieron placebo con respecto a actividad física, síntomas somáticos, emociones y
satisfacción de vida. A los 18 meses estos efectos fueron evidentes.
El ensayo controlado MERIT-HF (Metoprolol CR/XL
Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [94]
fue emprendido, en el año 1.997, a consecuencia de los
700
resultados prometedores del estudio MDC: Sus resultados se
600
publicaron en el año 2.000. Se enrolaron 3.991 pacientes, de
500
los cuales el 97% pertenecía a las clases II-III de la NYHA, con
Fr.Ey. promedio del 28%, siendo su condición estable,
400
Placebo
recibiendo con tratamiento estándar (IECA, diuréticos y digital).
300
Metopro
Se les suministró metoprolol de liberación controlada y
200
extendida, en dosis crecientes desde 12,5 o 25 mg/día hasta
alcanzar la dosis meta de 200 mg/día, (que se alcanzó en el
100
64% de los pacientes al concluirse prematuramente el estudio).
0
El estudio se suspendió antes del seguimiento planeado
Mort.TC
Mort CV Descomp
de 2 años dada la significativa disminución de mortalidad
por toda causa en el grupo metoprolol comparada con la
del grupo placebo (7,2% paciente/año versus 11%
Fig.14-1. Estudio MERIT-HF: Mortalidad por toda
paciente/año, RR 0,66%; IC 95% 0,53-0,81; p=0,00009) . Hubo
casua, o cardiovascular. Descompensación.
128 muertes cardiovasculares en el grupo metoprolol y 203 en
Metoprolol vs. placebo (N°pacientes)
el grupo placebo (p= 0,00003). Hubo disminución de MS en el
grupo metoprolol (79 versus 132 muertes; RR 0,59; IC 95%
0,45-0,78, p=0,0002) y de muerte por empeoramiento de la IC (murieron 30 en el grupo metoprolol y 58 en el grupo
placebo, con un RR 0,51; IC 95% 0,33-0,79; p = 0,0023). Estudiando posteriormente el punto final combinado de
mortalidad total o internación por toda causa[95],observaron que se presentó en 641 pacientes del grupo metoprolol
contra 767 pacientes en el grupo placebo (Reducción de riesgo 19%, IC 95% 1-27; p<0.01). La mortalidad total u
hospitalización debida a empeoramiento de la IC se presentó en 311 pacientes del grupo metoprolol y en 439 del grupo
placebo (Reducción de riesgo 31%; IC 95% 20Punto Final
Metopr
Pl’bo Riesgo(%)
p=
40; p<0,001). La combinación de muerte o IAM
Mortalidad total
45
72
39%
0.0086
no fatal se presentó en 139 versus 225 pacientes
Mortalidad CV
40
70
44%
0.0028
del grupo metoprolol y placebo respectivamente
Muerte Súbita
22
39
45%
0.024
(39% reducción de riesgo; IC 95% 25-51;
Muerte
por
13
28
55%
0.015
p<0,001). La conclusión del estudio fue que el
empeor. de IC
metoprolol, añadido al tratamiento estándar, fue
Total
273
363
27%
0.0037
internaciones
bien tolerado, seguro, y redujo la mortalidad en
Total internac.
105
187
45%
<0.0001
pacientes con IC moderada a severa con
por empeor. IC
disfunción sistólica de origen isquémico o no
Tabla 14-IV. Sub-estudio del MERIT-HF. Efectos del metoprolol
isquémico. También se investigó si la reducción
sobre supervivencia y reinternaciones. % menor riesgo
de riesgo se comportaba igual en el caso de
diferencia de dosis (alta dosis vs baja dosis). Los
resultados permitieron concluir con que debe haber un regimen de titulación personalizado, guiado por la tolerancia y la
respuesta de la frecuencia cardiaca. Además en un subgrupo especial se investigó el efecto del metoprolol CR/XL
sobre la mortalidad, internaciones y tolerancia en pacientes con IC severa, dado el reparo o temor de los médicos
tratantes de administrar BB en casos de IC grave[96]. Se identificaron 795 pacientes de clase funcional III-IV (NYHA) con
una Fr.Ey. < 25%. La mortalidad al año del grupo placebo fue del 19,1%. El tratamiento con metoprolol logró una
reducción del 39% de la mortalidad total (p=0,0086), del 45% de la MS (p=0,024) y del 55% de la muerte por
empeoramiento de la IC (p=0,015). También redujo las internaciones por empeoramiento de la IC en un 45%
(p<0,0001), y la clase funcional mejoró en el grupo metoprolol comparado con el placebo (p=0,0031). La droga fue bien
tolerada. La conclusión del estudio fue que los pacientes con IC severa reciben beneficios similares a los de pacientes
en clases funcionales menos severas. Ver Tabla 14-IV.
En un principio se interpretó a través del MERIT-HF que la reducción de mortalidad no era
observable en las mujeres, aunque en un estudio posterior
[97]
en el que se agruparon los
resultados del MERIT-HF, del CIBIS II y del COPERNICUS se encontró la misma disminución
de mortalidad que en el grupo masculino. En un subgrupo de pacientes del MERIT-HF con IC e
[98]
historia de HTA se encontraron idénticos beneficios que los del grupo total
.
El metoprolol y su uso en la IC ha sido objeto de numerosos estudios e investigaciones
centradas en sus efectos o comparándola con el carvedilol, pero en definitiva para el análisis
437
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
de la droga es obligatorio remitirse a los resultados del MERIT-HF. En un interesante estudio
experimental en perros investigando los efectos del metoprolol CR/XL sobre remodelado y
progresión de IC (provocada por microembolización coronaria), la droga mostró un 46% de
reducción de fibrosis de reemplazo, 54% de reducción de fibrosis intersticial y un 20% de
[99]
reducción del área de sección miocítico
. Estos resultados indican que el metoprolol CR/XL
mejora la función ventricular y atenúa el remodelamiento progresivo.
En el estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction)[100], publicado en el
año 1999, se efectuaron primeramente evaluaciones sobre tratamiento de la IC con candesartán cilexetil y enalapril,
aislados o combinados, durante 6 meses. Transcurrido ese tiempo se agregó metoprolol en forma aleatorizada, para
tratamiento hasta 24 semanas. La investigación quería saber en primer lugar el efecto de la terapéutica sobre la
capacidad para ejercicio, y en segundo lugar el riesgo de eventos mayores. El RESOLVD II[101], o sea agregando
metoprolol, mostró después de 6 meses buena tolerancia de la droga pero sin mejoría alguna en la prueba de caminata
de 6 minutos, clase funcional de la NYHA o puntajes de calidad de vida. Si hubo un significativo aumento de la Fr.Ey, y
prevención de la dilatación cardíaca con metoprolol. Hubo tendencia a disminución de la mortalidad, con un resultado
cercano a lo significativo (p = 0,057).
Bisoprolol
El CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)[16,102], publicado en 1994, fue un estudio acerca de los efectos del
bisoprolol en 641 pacientes con IC (el 50% con cardiopatía isquémica), que no mostró beneficios con respecto a
mortalidad, pero si significativa reducción del número de internaciones por empeoramiento de la IC. En el grupo
bisoprolol la función ventricular izquierda mejoró significativamente comparada con el grupo placebo, tal como pasó en
otros estudios con otros BB en IC (metoprolol, carvedilol), pero recién al cabo de varios meses. Hubo una significativa
mejoría de la clase funcional (NYHA), con p < 0.03. Fue importante la reducción de la frecuencia cardíaca[103] El
estudio indicó una tendencia a menor mortalidad pero sin significación estadística. En los pacientes con Fr.Ey. menor
del 40% se observó una disminución del díámetro de fin de sístole, sin cambios en el diámetro de fin de diástole y
significativa mejoría de la fracción de acortamiento comparado con placebo. No se observó tendencia de reducción de
MS.
En el año 1999 se publicaron los resultados del CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)[16] en el que se
estudiaron 2.647 pacientes con IC con cardiopatía isquémica y no isquémica, predominantemente de clase III (NYHA),
con Fr.Ey. =<35%. Fueron incorporados los
pacientes que se mantuvieron estables desde
por lo menos 6 semanas antes de iniciar el
18
estudio. Se excluyeron a los con HTA no
16
controlada; a los que habían padecido IAM o
angina inestable en los últimos 3 meses o
14
habían sido revascularizados en los últimos 6
12
meses; a los en espera de trasplante; a los
con: bloqueo AV, hipotensión, insuficiencia
10
Mort.TC
renal, EPOC, o en tratamiento con BB. El
M.Súbita
8
seguimiento fue de 1,3 años promedio. La
Internac.
dosis inicial fue de 1,5 mg/día y se incrementó
6
hasta 10 mg/día. Los pacientes estaban
4
obligatoriamente medicados con diuréticos y
un vasodilatador (principalmente IECA), y
2
opcionalmente con digoxina. No se permitieron
0
otras drogas de acción cardiovascular
bisoprolol
placebo
(excepto amiodarona). El estudio fue
Figura 14-2. Estudio CIBIS-II. Reducción porcentual de mortalidad por toda causa,
interrumpido por el Comité de Control dada la
de muerte súbita y de internaciones, usando bisoprolol
significativa menor mortalidad (por toda causa)
del grupo bisoprolol (11,8%) con respecto al grupo placebo (17,3%). Los datos estadísticos fueron: p<0,0001 y Hazard
ratio 0,66 (IC 95% 0,54-0,81). La mortalidad cardiovascular fue 12% en el grupo placebo y 9% en el grupo bisoprolol
(Hazard ratio 0,71; IC 95% 0,56-0-90; p=0,0049). Las reinternaciones fueron menores en el grupo bisoprolol que en el
placebo (33% vs 39%, respectivamente; hazard ratio 0,80; IC 95% 0,71-0,91; p=0,0006). En lo resultados no se
observaron diferencias de acuerdo a las distintas etiologías. En resumen el tratamiento con bisoprolol se asoció con
una reducción del 34% de la mortalidad (p <0,0001), del 20% del riesgo de hospitalización por cualquier causa (p
<0,0006) y del 32% del riesgo de internación por IC (p<0,0001). No se llegaron a conclusiones sobre los pacientes en
clase IV.. Figura 14-2.
En el año 2002 se publicó un meta-análisis de los estudios CIBIS y CIBIS II, incluyendo 641
pacientes del primero y 2.647 pacientes del segundo, para un total de 3.288 pacientes
[103]
. La
tasa de mortalidad en el grupo placebo fue 11,2% en CIBIS y 13,2% en CIBIS II. Como se ha
visto el estudio CIBIS no mostró diferencias significativas en mortalidad (P = 0,22), mientras
que en este meta-análisis hubo una reducción relativa de muerte total del 29,3% (P = 0,00003).
438
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
O sea que usando mayor número de pacientes investigados al sumar las dos poblaciones se
consiguen resultados beneficiosos, similares a los obtenidos en ensayos con otros BB. En un
análisis complementario del CIBIS II acerca de si la dosis de bisoprolol a emplearse necesita
alcanzar una cierta cantidad, para obtener beneficios de sobrevida, se clasificaron en tercilos a
los 2.647 pacientes del CIBIS de acuerdo a la última baja dosis tolerada: 1) Baja dosis, entre
1,25 y 3,75 mg/día; 2) Dosis moderada 5 a 7,5 mg/día; y 3) Dosis alta 10 mg/día, de bisoprolol
o placebo. Los pacientes que toleraron solo dosis bajas (ambos grupos bisoprolol y placebo)
fueron significativamente más viejos con más alta clase funcional (NYHA) y con mayor
frecuencia de enfermedades concurrentes
[104]
. El abandono del tratamiento se asoció con un
significativo aumento de mortalidad en el grupo bisoprolol (p=0,0002). La mortalidad por toda
causa se vió significativamente reducida en el grupo bisoprolol comparado con placebo
cualquiera sea la dosis considerada, o sea que la droga reduce la mortalidad a toda dosis
tolerada y que su abandono aumenta el riesgo de mortalidad. Es decir que debe procurarse
mantener el tratamiento con bisoprolol basándose en la tolerancia individual de los pacientes.
Lechat y col.[105] han estudiado que relación tienen los efectos beneficiosos de la droga con la frecuencia cardiaca
(FC) basal y con la reducción de FC inducida por el tratamiento (luego de dos meses de iniciado), y además
características del ritmo cardiaco (ritmo sinusal o fibrilación auricular). El análisis multivariado demostró que la FC basal
y la reducción de FC se relacionaron significativamente con sobrevida y número de internaciones por empeoramiento
de la IC, estando la más baja FC basal y la mayor reducción de FC asociadas con mayor sobrevida y menor número de
internaciones, o sea que esos indicadores clínicos se relacionan significativamente con el pronóstico. Los beneficios del
bisoprolol son cuestionables en pacientes con fibrilación auricular.. También se ha investigado el efecto del bisoprolol
en la IC, en pacientes con diabetes tipo-2, con insuficiencia renal, o con Clase funcional IV, o tratados al mismo tiempo
con digoxina, amiodarona o espironolactona[106]. La conclusión fue que esos pacientes obtienen beneficios con la
droga, sobre el punto final de mortalidad y reducción del número de internaciones. En una palabra que la droga puede
ser usada en esos pacientes de riesgo elevado, y con claros beneficios.
En el CIBIS III se investigaron la seguridad y eficacia del tratamiento de la IC con BB de
acuerdo a iniciar el tratamiento con bisoprolol o con enalapril. Se incluyeron 1.010 pacientes
con IC leve-moderada con Fr.Ey. <35%, a los cuales se les asignó al azar monoterapia con
bisoprolol (dosis a alcanzar 10 mg/día) o enalapril (dosis a alcanzar 10 mg 2 veces al día). El
punto final primario fue la combinación de mortalidad por toda causa con internación por toda
causa. En la muestra de intención de tratar hubieron 178 pacientes (35,2%) con el punto final
primario en el grupo bisoprolol y 186 (36,8%) en el grupo enalapril. Se registraron 65 muertes
por toda causa y 151 internaciones por toda causa en el grupo bisoprolol y 73 muertes y 157
internaciones en el grupo enalapril. Ningún resultado tuvo significación estadística. Usando
como iniciación del tratamiento al bisoprolol se observó una tendencia no significativa a
107]
empeoramiento de la IC[
..
Carvedilol
Packer, Bristow et al.[108-113], en el U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group incorporaron 1.094 pacientes con IC
crónica en un estudio estratificado a doble ciego y controlado por placebo en el cual los pacientes fueron asignados a
uno de cuatro protocolos distintos de acuerdo a su desempeño en el ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos). Los
que caminaron menos de 150 mts fueron incluidos en el grupo de casos severos, los que lograron entre 150 y 425 mts
fueron al grupo de disfunción moderada, y los que alcanzaron entre 425 a 550 mts fueron al grupo de IC leve. Luego se
reunieron los datos de esos tres estudios y se agregaron casos severos en el cuarto, donde se emitieron las
conclusiones finales. El grupo de IC leve (Carvedilol in Mild Heart Failure Study)[110] comprendió 366 pacientes (recibían
IECA, diuréticos y digoxina), que fueron medicados al azar con carvedilol, con una dosis creciente de 6,25 mg diarios ,
luego 25 mg o 50 mg dos veces por día durante un período de 6 a 8 semanas. Luego hubo un seguimiento de 1 año.
La Fr. Ey. promedio fue 23% y la distancia alcanzada en la prueba de 6 minutos fue 480 mts promedio. El 85% de esa
población estaba en clase II y el 15% en clase III(NYHA). Se presentó progresión de la IC en el 21% del grupo placebo
y en 11% del grupo carvedilol, significando una significativa reducción del 48% de la progresión de la enfermedad. El
grupo que alcanzó mas de 150 mts y hasta 450 mts. en la caminata de 6 minutos con Fr.Ey <35%, de 278 pacientes,
439
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
fue considerado de insuficiencia moderada a severa e integró el estudio PRECISE (Prospective Randomized
Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise)[110]. Practicamente todos los pacientes recibían digoxina, diuréticos
e IECA. La Fr.Ey promedio fue de 22%. El 36% estaba en clase II(NYHA), el 52% en clase III, y el 4% en clase IV.
Recibieron carvedilol en la misma forma que el grupo de disfunción leve. Se observó mayor frecuencia de mejoría
sintomática y menor riesgo de empeoramiento clínico. Hubo una significativa mejoría de la Fr.Ey. y del riesgo de la
combinación morbilidad/mortalidad. Pero hubo poco efecto beneficioso en la tolerancia al ejercicio. Este estudio sugirió
la existencia de mejoría de la sobrevida. En el MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment)[111] se
estudiaron cuan seguros y eficaces eran tres esquemas separados de tratamiento con dosis distintas de 6,25 mg, 25
mg y 50 mg dos veces al día, durante un seguimiento de 6 meses. Se incorporaron 346 pacientes con una Fr.Ey. <35%
y una distancia de caminata promedio de 357 mts. El 46% fue clase II(NYHA), el 52% clase III y el 2% clase IV. El
objetivo primario fue la tolerancia al ejercicio. Ninguna de las dosis mostró impacto alguno sobre ejercicio submáximo,
pero hubo aumento de la Fr.Ey. del 5%, 6% y 8% con dosis baja, media y alta respectivamente, versus placebo. Las
tasas de mortalidad fueron menores cuanto mayores fueron las dosis. El riesgo de mortalidad para todos estos grupos
de distinta dosificación descendió en un 73%, y la tasa de internación fue del 58% versus el 64% del grupo placebo.
[108]
El US Carvedilol Clinical Trial
estudió el efecto de la droga sobre la mortalidad, tomando
los datos de los 3 subestudios anteriores y añadiendo 105 casos de IC severa. La mortalidad
fue del 7.8% en el grupo placebo y del 3,2% el grupo carvedilol, siendo la reducción del riesgo
de muerte del 65% (p= 0,001). El tratamiento con carvedilol se acompañó de una reducción del
27% del riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares y de una reducción del 38% del
riesgo combinado de internación y muerte. El progresivo empeoramiento de la IC durante el
tratamiento fue menos frecuente en el grupo carvedilol. Este estudio (U.S. Carvedilol) recibió en
su momento fuertes críticas por su diseño y su programación, pero sus conclusiones son
siempre citadas y han sido confirmadas por estudios posteriores.
El tratamiento a largo plazo con carvedilol mejora la función ventricular cardíaca en reposo y disminuye los
síntomas en la IC, como ha sido señalado en un estudio de Olsen y col.[112] , empleando radionúclidos y ecocardiografía
en reposo y en esfuerzo, en 60 pacientes con clases funcionales II-III - causada por miocardiopatía isquémica o
idiopática - y Fr.Ey. <35% . Según esos autores el índice de VS sistólico aumenta significativamente con la droga, pero
no se ven cambios en el VM de reposo dada la importante disminución de la frecuencia cardíaca. La droga disminuye
significativamente la sintomatología, pero el consumo máximo de oxígeno no cambia. No se observó mejoría de la
capacidad para ejercicio, probablemente por la falta de incremento de la frecuencia cardíaca. Quaife y col.[113], en un
sub-estudio de la investigación de Olsen, demostraron que en la IC crónica moderada el desempeño sistólico - pero no
el diastólico - mejora con carvedilol. El Indice de Volumen de Fin de Diástole (IVFD) no cambió con carvedilol pero el
VFD aumentó en el grupo placebo, siendo significativa la diferencia entre los dos grupos a los 4 meses de tratamiento.
A los 4 meses el índice de VS fue menor con carvedilol que con placebo.
En el US Carvedilol, asi como en el PRECISE, se ha observado reducción de la mortalidad
pero el estudio ANZ
[114]
(Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group),
publicado en 1995, no mostró mejoría y hasta cierta tendencia a empeoramiento luego de 6
meses de tratamiento con carvedilol.
En el estudio ANZ Heart Failure se investigaron los efectos de la droga sobre el desempeño ante ejercicio máximo
y submáximo y los síntomas y signos agregados en 445 pacientes. La conclusión fue que en pacientes con IC de
origen isquémico el tratamiento con carvedilol durante 6 meses mejoró la función ventricular izquierda y mantuvo el
desempeño del ejercicio a una tasa mas baja de Doble Producto, aunque los síntomas evaluados por clase funcional
empeoraron ligeramente. Después de 6 meses de tratamiento la Fr.Ey. aumentó un 5,2% en el grupo carvedilol,
mientras que disminuyeron las dimensiones ventriculares de fin de sístole y de fin de diástole. Los síntomas evaluados
por la Escala de Actividad Específica de la NYHA no presentaron cambios en 2/3 de los pacientes aunque hubo un
pequeño número en más de pacientes que empeoraron y en menos de pacientes que mejoraron, dentro de los
asignados a carvedilol. En una comunicación posterior del ANZ, pero ahora observando los efectos a 12 meses, se
demostró inexistencia de diferencias entre los grupos[115]. Luego, en 1997, el ANZ[116] señaló que en pacientes con
cardiopatía isquémica el tratamiento con carvedilol durante 12 meses redujo los volumenes ventriculares, aumentó la
Fr.Ey. de VI y previno la dilatación ventricular progresiva, demostrando un efecto beneficioso sobre el remodelado.
Ese mismo año el ANZ[117] resumió sus hallazgos señalando que el tratamiento con carvedilol mejoró la función
ventricular izquierda luego de seis meses de tratamiento, pero que los efectos sobre síntomas y desempeño de
ejercicio fueron inconsistentes, y que los efectos a largo plazo sobre muerte y otros graves eventos clínicos
permanecieron inciertos. Después de 19 meses la frecuencia de episodios de empeoramiento de la IC fue similar en
ambos grupos, pero la tasa de muerte o admisión hospitalaria fué menor en el grupo carvedilol. La interpretación que
se dió a esos hallazgos es que los efectos beneficiosos de la droga sobre función ventricular y tamaño cardíaco se
mantienen por lo menos un año después de la iniciación del tratamiento, pero no tiene efectos sobre el desempeño de
ejercicio, síntomas o episodios de empeoramIento de la IC. Hubo reducción del número de eventos que resultaron en
muerte o internación hospitalaria.
Se ha dicho que el carvedilol no aumenta el consumo máximo de oxígeno (VO2 max),
[118]
comparándolo con los IECA que si lo hacen. El estudio a largo plazo de Demopoulos y col.
demuestra sin embargo que el carvedilol no interfiere con los beneficios sistémicos y regionales
[119]
del entrenamiento físico con ejercicio.Metra, Nodari y col.
estudiaron los efectos obtenidos
440
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
luego de administración a largo plazo de carvedilol (4 años)en 40 pacientes con miocardiopatía
dilatada (20 en grupo control y 20 en grupo carvedilol). Todos los pacientes fueron tratados
concomitantemente con digoxina, diuréticos e IECA. Los pacientes en el grupo control
mostraron un aumento significativo del VFD a largo plazo . Los pacientes con carvedilol
presentaron mejoría persistente de la función ventricular, con aumento progresivo de la Fr.Ey. y
concomitante disminución del VFD. La clase funcional (NYHA) mejoró significativamente; la
capacidad funcional máxima medida por el consumo pico de oxígeno no cambió en los
primeros cuatro meses y mostró tendencia a mejorar en el seguimiento. El trabajo demuestra la
persistencia de los efectos beneficiosos del carvedilol. En un subestudio del ANZ (publicado en
el año 2000)
[120]
se reclutaron 119 pacientes con IC de origen isquémico, y se controló
motilidad de pared con ecocardiograma al inicio del tratamiento y después de 6 y 12 meses del
mismo. Se concluyó con que el carvedilol modifica favorablemente la motilidad parietal en IC
isquémica. La mejoría puede vincularse con mejor relación demanda/oferta de oxígeno, mejor
[121]
flujo regional y mejor función celular. Doughty, Rodgers, Sharpe y col
(del grupo Editor del
ANZ), consideraron en su momento que la mayoría de los ensayos randomizados sobre BB en
IC carecen de número suficiente de participantes como para evaluar con buena aproximación
estadística los efectos sobre mortalidad, y por eso realizaron un meta-análisis de 24 ensayos
randomizados con un total de 3.141 pacientes. En el mismo se presentaron 297 muertes
durante los 13 meses de seguimiento. Hubo una reducción del 31% de las posibilidades de
muerte en los pacientes asignados a BB (IC 95% 11 a 46; 2p = 0.0035) y una reducción
absoluta de mortalidad del 9,7% al 7,5%. Los efectos sobre mortalidad no fueron mejores con
carvedilol que con metoprolol. Como conclusiones señalaron en ese momento que es posible
que el tratamiento con BB reduzca la muerte en pacientes con IC, pero que se necesitan
ensayos clínicos a gran escala y con prolongado seguimiento para confirmar y cuantificar mas
precisamente los resultados de ese metaanálisis.
Gilbert , Abraham y col.
[122]
compararon los efectos del carvedilol y del metoprolol sobre la
actividad adrenérgica, la expresión de receptores, el grado de bloqueo beta clínico, la
hemodinamia y la función ventricular izquierda en pacientes con IC leve o moderada.
Comparado con metoprolol el carvedilol se asoció con un grado mayor de mejoría. A
diferencias del carvedilol, el metoprolol no disminuye la resistencia periférica (RP)
[123]
.
Un muy importante estudio sobre el carvedilol es el COPERNICUS (Carvedilol Prospective
Randomized Cumulative Survival Study Group)
[18]
, randomizado, a doble ciego, controlado por
placebo, que investigó los efectos de la drogal sobre la sobrevida en pacientes con IC severa.
Se enrolaron 2.289 pacientes de los cuales 1.133 fueron al grupo placebo y 1.156 al grupo
carvedilol. La mortalidad anual acumulada a un año fue de 18,5% en el grupo placebo y 11,4%
en el grupo carvedilol. Implicando un 35% de disminución del riesgo de muerte con carvedilol
(IC 95%; 19 a 48 %, p=0,0014). Los pacientes enrolados debían estar libres de signos de
congestión, presentando “euvolemia clínica”, definida por la ausencia de rales y la presencia de
solamente mínimo edema periférico. Debían ser pacientes que no requerían hospitalización. Se
excluyó a quienes habían recibido tratamiento endovenoso con inotrópicos o vasodilatadores,
441
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
efectuado hasta como máximo 4 días antes del estudio. No fueron incluídos los pacientes con
P.A. sistólica < 85 mms Hg, FC < 68 pm (la FC en el grupo placebo fue de 83±13 y en
carvedilol 84±12), creatinina >2,8 mg/dl, potasio <3,5 mEq/lt o >5,5 mEq/lt, los con aumento de
creatinina de 0,5 mg/dl o cambio en el peso corporal > 1,5 kg durante el período de
enrolamiento (3 a 14 días). La dosis inicial de carvedilol fue 3,125 mg 2 veces por día, que fue
titulada hasta una dosis meta de 25 mg 2 veces por día. Los pacientes recibían medicación
estándar de IC. El punto final primario fue muerte por toda causa y riesgo combinado de muerte
u hospitalización. El seguimiento promedio fue de 10,4 meses. Murieron 190 pacientes en el
grupo placebo y 130 en el grupo carvedilol, constituyendo una reducción de riesgo de muerte
altamente significativa del 35% (IC 95% 19-48%, p=0,0014). La reducción de riesgo del punto
final combinado de muerte u hospitalización fue del 24% (IC 95% 13-33%; p<0,001). A los 4
meses de iniciado el estudio el 78,2% de
Punto final
Placebo Carvedilol Disminuc.
los pacientes estaba recibiendo la dosis
blanco. Las conclusiones del estudio
Mortalidad
causa
toda
23.8%
18.9%
-30%
Muerte/Internación
59.9%
47.2%
-33%
Muerte/Internación
por empeoram. IC
46.3%
30.3%
-39%
Muerte/Internación
cardiovasc.
52.1%
34.6%
-41%
señalaron beneficios del carvedilol con
respecto a morbilidad y mortalidad en
pacientes con IC de leve a moderada y
también
con
IC
severa.
Braunwald[124] opina al respecto del
estudio
Tabla 14-V. COPERNICUS: Carvedilol y Fr.Ey.<15%
los
pacientes
COPERNICUS
incluidos
que
los
pueden
ser
caracterizados como que sufren IC severa pero no extremadamente severa. Concluye con los
BB deben ser administrados con precaución en los pacientes con IC, sobre todo en aquellos en
que la condición es severa.
[125]
Eichhorn y Bristow
han analizado los resultados del COPERNICUS , comparándolos con
los del estudio BEST (β-Blocker Evaluation of Survival Trial)
[46]
, en el cual, usando bucindolol
en pacientes con IC avanzada, no se encontraron beneficios con el tratamiento beta
bloqueante. La diferencia podría estribar en que la población del BEST tenía más enfermos de
raza negra (en los 121 pacientes de raza negra del COPERNICUS se observó tendencia a
menor mortalidad con carvedilol, pero sin significación estadística), no requería euvolemia
(ausencia de congestión circulatoria), y en la clase de droga (bucindolol versus carvedilol).
Cabe acotar que considerando los resultados en pacientes de raza negra en los estudios
MERIT-HF, COPERNICUS y BEST, los BB no muestran beneficios estadísticamente
significativos. Otro aspecto que cuestionan los autores es el haber considerado “severa” a la
población estudiada en el COPERNICUS, y opinan que más bien se trata de un grupo de
pacientes euvolémicos con baja Fr.Ey., con síntomas que pueden ser clasificados como de
clase III o IV de la NYHA. Recurriendo a los hallazgos del MERIT-HF con fines comparativos,
puede separarse un grupo que responde a criterios de inclusión similares a los del
COPERNICUS, que llevaría la mortalidad del grupo placebo de 11,0% a 19,1%, pese a no
tener la característica de IC “severa”. Siendo la mortalidad del grupo placebo en el
442
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
COPERNICUS de 18,5%, resulta difícil sostener la “severidad” de IC de la población estudiada
y de allí las conclusiones alcanzadas sobre el uso de los BB en IC “severa”. Otro aspecto
señalado es que la presión sistólica media de 123 mms Hg en los pacientes del COPERNICUS,
difiere de la habitual presión sistólica disminuida observable en pacientes de clase IV.
En un análisis posterior del Grupo de Estudio COPERNICUS investigando los efectos del
[126]
carvedilol sobre morbilidad
, se señaló que la droga reduce el riesgo de la combinación de
muerte e internación por razón cardiovascular en un 27% (P=0,00002), y el riesgo de la
combinación
Tabla 14-VI.. COPERNICUS. Carvedilol en
IC severa
Placebo
(P=0,000004).
Carvedilol
Mort
Valor P
pacientes
%.
Todos
Con Descomp-
muerte
o
internación por IC en un 31%
Número de muertes
Pacientes
de
190/1.133
130/1.156
↓35
0,0014
70/316
43/308
↓39
0,009
Además
tuvieron
los
un
27%
menos de días de internación por
cualquier razón y un 40% menos
Los pacientes con descompensación reciente o recurrente presentaron
Fr.Ey.<15% y signos de congestión (ascitis, estertores pulmonares,
edemas periféricos) y estaban internados en el momento de la
aleatorización; fueron internados más de 3 veces por IC en el último
año, y requirieron medicación inotrópica o vasodilatadora
endovenosa en la últimas dos semanas.
Packer M. N Engl J Med 2001;344:1651
de días de internación por IC.
Los
pacientes
carvedilol
tratados
tuvieron
probabilidad
de
con
menos
experimentar
empeoramiento de la IC, muerte
súbita,
shock
cardiogénico
o
taquicardia ventricular. Esto implica que añadiendo carvedilol al tratamiento estándar
convencional mejora la IC severa y reduce el riesgo de complicaciones agravantes y la
frecuencia y duración de las internaciones.
En Ámsterdam, en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología del año 2000, se
presentó un sub-estudio del COPERNICUS, donde se evaluó el efecto del carvedilol en 371
pacientes con marcada disminución de la Fr.Ey. (<15%). El grupo placebo presentaba una
mortalidad por toda causa del 23,8%. Los resultados, altamente beneficiosos, pueden verse en
las Tablas 14-VI. Pese a la demostración de claros beneficios incrementando la sobrevida
obtenidos con el COPERNICUS, hay todavía muchos cardiólogos que tiene reparos en
prescribir carvedilol a pacientes con muy baja Fr.Ey. Preocupa a algunos la iniciación del
tratamiento. Por esta razón
[127]
un sub-estudio del COPERNICUS
ha investigado la
presentación de muerte o internación, o abandono completo del tratamiento, durante las
primeras 8 semanas de tratamiento y encontraron que la relación riesgo/beneficio fue la misma
.[127]
que con el tratamiento a largo plazo. Según Packer y col
a través del COPERNICUS puede
decirse que si los médicos tratasen con carvedilol durante un año a 1.000 pacientes con IC
severa de características similares a las del estudio, lograrían prevenir alrededor de 70 muertes
prematuras. Este efecto se compara con ventajas con las aproximadamente 20 a 40 muertes
prematuras que serían prevenidas si se administrase IECA o BB durante un año a 1.000
pacientes con síntomas leves o moderados, y con las aproximadamente 50 muertes
prematuras que se prevendrían si se prescribiese un antagonista de la aldosterona durante un
año a 1.000 pacientes con síntomas de severidad.
443
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
[128]
Según Kaye y col.
es probable que los efectos beneficiosos del carvedilol en la IC se
deban a enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, al antagonismo de las acciones tóxicas
sobre el miocardio de las catecolaminas y a la disminución del consumo energético, pudiendo
revestir importancia el antagonismo. En el estudio de Kaye el carvedilol provocó un importante
aumento de la Fr.Ey sin observarse cambios en el VM; tampoco descendió la PW y hasta hubo
al revés un modesto incremento; la FC de reposo se redujo significativamente con el carvedilol,
no se observaron efectos sobre los niveles plasmáticos de N-A o de Adrenalina, o cambios en
el clearance de N-A, o en el consumo miocárdico de oxígeno, aunque se detectó un
significativo incremento de consumo de oxígeno por latido. Consideran los autores que el
efecto antioxidante del carvedilol es de dudosa relevancia.
El
ensayo
randomizado
denominado
CARMEN
[129]
(Carvedilol
and
ACE-Inhibitor
Remodelling Mild Heart Failure EvaluatioN) fue planeado para comparar los efectos de
carvedilol como única droga, o asociado a un IECA (enalapril), versus el efecto de un IECA
única droga en distintos parámetros de remodelación ventricular asi como de morbimortalidad –
en pacientes con IC crónica leve - para de esta forma llegar a conclusiones acerca de si el
tratamiento combinado puede ser reemplazado por el carvedilol como única droga.. La
evaluación de remodelación se realizó por medio de ecocardiografía (al inicio y a los 6 y 18
meses de seguimiento); el estudio se realizó en 13 paises europeos, reclutando a 572
pacientes, con Fr.Ey. ≤ 39%, randomizados a droga o combinación de dogas en tres grupos: a)
carvedilol más enalapril (191 pacientes); b) sólo carvedilol (191 pacientes); c) sólo enalapril
(190 pacientes). Se concluyó en que la remodelación ventricular izquierda en casos de IC leve
puede ser significativamente mejorada por la temprana administración de carvedilol en
combinación con un IECA, En los pacientes que recibieron carvedilol más enalapril y en
aquellos con sólo carvedilol se encontró una mejoría altamente significativa de la remodelación
cardiaca y una significativa reducción del tamaño cardiaco, mientras que los con sólo enalapril
no mostraron beneficios. Los tres grupos no mostraron diferencias significativas en morbilidad y
mortalidad, y tuvieron comportamientos similares de seguridad y tolerancia.
[130]
Capt.
Pl’bo
Pl’bo
Carv.
Carv.
Valor
El
Tc 99
Basal
Seguim.
Basal
Seguim.
de P
Hibernation Reversible Ischaemia
3.3
3.8
3.4
3.3
0.003
Trial, Marker of Success) ha sido
*
un estudio con randomización, a
<50%
>60%
3.7
3.4
3.6
3.8
0.003
*
Tabla 14-VII. Estudio CHRISTMAS. Comportamiento segmentos miocárdicos.
CHRISTMAS
(Carvedilol
doble ciego, y con grupo paralelo.
Comparó
al
carvedilol
con
placebo en pacientes con IC
Capt.= Captación de Tc99. Pl’bo= Placebo; Carv.= Carvedilol. Seguim.=
crónica
estable
(disfunción
Seguimiento
sistólica) debida a enfermedad
coronaria. El diseño estableció formar dos grupos de 200 pacientes cada uno, uno con
hibernación y el otro sin evidencias de hibernación. A estos grupos se les asignó en forma
aleatoria carvedilol o a placebo. El diagnóstico de hibernación se definió como una
discordancia entre la función contráctil y la viabilidad regional por ecocardiografía y Tc99 MIBI.
444
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
El punto final primario fue la comparación del cambio promedio desde el inicio a la última visita
de la Fr.Ey. determinada por el radionúclido entre los grupos hibernado y no hibernado. Otros
puntos finales incluyeron la prevalencia de hibernación, la relación entre el volumen de
miocardio hibernante y la respuesta de la Fr.Ey., la prevalencia de isquemia reversible en la IC,
y la comparación del ecocardiograma con el SPECT. O sea que el estudio investiga si la
presencia de hibernación predice la respuesta de la Fr.Ey. al carvedilol en la IC. También
analiza el papel potencial del tratamiento médico en la hibernación.
Tanto los hibernados como los no hibernados mostraron mejorías en la Fr.Ey. en el grupo
carvedilol. Hubo una tendencia a que aquellos con mayor cuantía de hibernación tuvieran el
mayor aumento de Fr.Ey. Los con 4 o más segmentos miocárdicos hibernados tuvieron la
mayor respuesta al carvedilol. O sea que el volumen de hibernación e isquemia son
determinantes importantes del aumento de la Fr. Ey. con carvedilol. En la Tabla 14-7 sobre el
CHRISTMAS puede verse el cambio en el número promedio de segmentos en el grupo con
captación de Tc99 <50% (no viable) basal y >60% (viable) basal en ambos brazos de
tratamiento. El número de segmentos en la categoría no viable (<50%) aumentó ligeramente en
el grupo placebo y permaneció igual en el grupo carvedilol. En contraste el número de
segmentos con captación >60% (viables) disminuyó ligeramente en el grupo placebo pero
aumentó en los tratados con carvedilol.
También se ha investigado el uso del carvedilol en la disfunción ventricular izquierda
después de infarto de miocardio. El
estudio
Tabla 14-VIII. CAPRICORN. Resultados
CAPRICORN
Hazard R
Valor P*
(Carvedilol
15
0,77(0,60-0,98)
0,031
Control
35
37
0,92(0,80-1,07
0,296
dysfunction)
Muerte súbita
5
7
----
0,098
pacientes mayores de 18 años de
Internac por IC
12
14
----
0,215
Mortalidad cv
11
14
0,75(0,58-0,96)
0,024
Muerte por IC
2
3
----
0,083
IAM no fatal
3
6
0,59((0,39-0,90)
0,014
IAM fatal
14
0,71(0,57-0,89)
0,002
Punto final
Carv.%
Plac.%
Muerte toda causa
12
Muerte o internac
20
*Se destacan los valores de P significativos
Post-Infarct
[131]
in
Left
reclutó
Survival
Ventricular
1.959
edad, que ingresaron entre 3 y 21
días después de haber padecido un
infarto de miocardio, con Fr.Ey. ≤
40% o un índice de motilidad
parietal ≤1,3. Todos los pacientes
debían recibir IECA en un tiempo ≥
48 hs, salvo intolerancia. Los hemodinámicamente inestables o con IC no controlada,
hipotensión arterial, HTA no controlada, bradicardia o diabetes tipo 1 inestable fueron
excluidos. Los que tenían algún otra indicación aparte de IC para el uso de BB no fueron
incluidos. Los pacientes recibieron al azar carvedilol (titulado hasta 25 mg 2 veces al día (975
pacientes) o placebo (984 pacientes), o sea que todos los pacientes recibían IECA, salvo
intolerancia. La dosis de 25 mg 2 veces al día fue alcanzada por el 74% de los pacientes. Los
Resultados, que pueden verse en la Tabla 14-VIII indican que el tratamiento a largo plazo con
carvedilol, juntamente con IECA y medicación habitual, consigue disminución de muerte y de
recurrencia de IAM en pacientes con IC después de un IAM.
445
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
En el estudio IMPACT-HF (Initiation Management Predischarge Assessment of Carvedilol
Therapy in Heart Failure)
[132]
se investigó la efectividad de la iniciación antes del alta del
carvedilol. Los pacientes que estaban internados por IC, pero habían mejorado, recibieron la
droga dos o tres días antes del alta, siendo excluidos aquellos con evidencias de persistencia e
inestabilidad de la descompensación. El objetivo final primario fue el número de pacientes
tratados con BB a los 60 días después de la asignación de tratamiento con la droga por sorteo.
A los 60 días el 91% de los asi tratados continuaban con la medicación, mientras que aquellos
representativos del grupo de cuidado habitual solo alcanzaron el 73% (p<0,0001). El estudio
también demostró la relativa inocuidad de la iniciación de la medicación antes del alta.
Bucindolol
El estudio estudio BEST (The Beta Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators)[46] fue realizado para
determinar si el bucindolol reduce mortalidad en pacientes con IC avanzada. Se estudiaron 2.708 pacientes, de los
cuales el 23% eran de raza negra. Los pacientes recibieron al azar bucindolol (dosis inicial 3 mg 2 veces por día hasta
llegar a 50-100 mg dos veces por día de acuerdo al peso corporal). El resultado final con respecto a los pacientes en
clase III-IV no mostró mejoría de la sobrevida, sobre todo en pacientes de raza negra. Hubo una tendencia a mejor
sobrevida en pacientes con IC leve o moderada. Según Andreka y col.[47] el bucindolol promueve la formación de AMPc
, en forma similar al xamoterol, o sea que despliega actividad simpático-mimética intrínseca (ASI). En el mismo orden
de cosas, Ponicke y col.[133] han comunicado que en ratas el bucindolol en bajas concentraciones puede incrementar la
síntesis de proteínas inducidas por N-A, mientras que ese efecto es inhibido por el carvedilol. Estas acciones que
implican activación simpática explicarían los efectos negativos del bucindolol.en el estudio BEST. Debe recordarse que
el bucindolol es vasodilatador, como hemos visto en la discusión en general de los BB.
Nebivolol
Se han investigado los efectos sobre mortalidad del nebivolol en una población de sujetos
ancianos en el estudio SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on OUtcomes
and Rehospitalisation in Seniors With Heart Failure)
[134]
. Se reclutaron 2.128 pacientes de 70 o
más años de edad (promedio 76 ±4,7), con historia de IC, (internación por IC durante el último
año previo o Fr.Ey. ≤ 35%). Se asignó nebivolol al azar a 1.067 pacientes (dosificándolo desde
1,25 mg/día hasta 10 mg/día en una toma) y placebo a 1.061 pacientes. El objetivo final fue
una combinación de mortalidad por toda causa o internación. El análisis fue por intención de
tratar. El seguimiento promedio
Tabla 14-IX. Resultados
del estudio SENIORS (nebivolol)
Punto final
Nebivolol,
N°, (%)
Pl’bo
(%)
Mortalidad por toda
causa/Internaciones
por IC
332 (31,1)
Mortalidad por toda
causa
169 (15,8)
N°
fue de 21 meses. El objetivo
HR (IC 95%)
p
375 (35,3)
0.86 (0.73-0.99)
0,039
192 (18,1)
0.88 (0.71-1.08)
0,214
primario
se
pacientes
alcanzó
(31,1%)
en
del
332
grupo
nebivolol y en 375 (35,3%) del
grupo
placebo
(Hazard
Ratio
0,86, IC 0,74-0,99; P=0,039). No
hubo influencias de la edad, sexo,
o nivel de Fr.Ey. en los efectos de la droga. La muerte por toda causa se presentó en el grupo
nebivolol en el 15,8%, y en el placebo en el 18,1% (HR 0,88, IC 0,71-1,08; P=0,21). La
conclusión fue que el nebivolol es un tratamiento efectivo y bien tolerado en la IC del anciano.
446
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Bloqueantes beta-adrenérgicos en la hipertensión arterial
Es importante revisar el papel de los bloqueantes beta-adrenérgicos en la hipertensión
arterial, dada la gran frecuencia con que esa enfermedad es causa de IC, por lo cual su
tratamiento adecuado es fundamental. .
[135]
En una Revisión publicada en Agosto/2007
, se señala que en el tratamiento de la HTA,
los datos estadísticos sobre efectividad de los BB son poco convincentes; ningún estudio ha
demostrado que su uso como monoterapia haya reducido morbilidad o mortalidad en esa
afección. Citan al estudio del British Medical Research Council, donde fueron inefectivos: los
pacientes con combinación de diuréticos y BB tuvieron peores resultados que los con diuréticos
como única droga, aunque mejores que los que recibieron exclusivamente BB. En el ASCOTBPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial- Blood Pressure Lowering Arm) el
tratamiento basado en el atenolol resultó en un 14% de mayores riesgos de eventos coronarios
y un 23% mayor riesgo de ACV, comparados con los con un regimen de amlodipina-perindopril.
Distintos recientes metaanálisis muestran que si bien los BB reducen los riesgos de ACV en un
16 al 22% cuando se compara con placebo, la reducción es subóptima comparada con la de
38% lograda con otros hipotensores. En relación con otros hipotensores, los BB no aportan
beneficios en los puntos finales de mortalidad por toda causa, mortalidad cardiovascular e
infarto de miocardio, con un 16 a 30% de aumento de riesgo de ACV. Además los BB son
generalmente mal tolerados y el porcentaje de riesgo de abandono del tratamiento fue mucho
mayor para los BB, comparándolos con diuréticos por un lado (80%) e IECA por el otro (41%) .
Existe además la circunstancia desfavorable de aumento de resistencia a al insulina y
facilitación de diabetes. Se señala además, en esa Revisión, que la utilidad de los BB en la HVI
es cuestionable, comparándolos con los IECA, antagonistas calcicos y diuréticos. Los BB
carecen de efectos protectores endoteliales..
En un meta-análisis
[136]
que incorporó datos de 145.811 participantes en 21 trials
controlados con placebo , se concluye diciendo que los BB tiene poca eficacia hipotensora en
ancianos, al punto que no deberían ser considerados como medicamentos de primera fila. en
esos pacientes. En pacientes jóvenes los BB se asocian con significativa redcción de
morbilidad y mortalidad
Se señalan los efectos netamente favorables de los BB en la IC, pero cuestionando sobre
pretendidos beneficios de los BB en síndromes coronarios agudos (citan el estudio COMMIT,
donde se destaca el incremento del 30% del riesgo de shock cardiogénico, especialmente
durante el primer día del proceso).
Normativas Internacionales. Elección de BB en la IC
En la práctica actual de Medicina basada en la evidencia y por todo lo expuesto más arriba
es casi innecesario remarcar que los BB de elección para el tratamiento de IC son el carvedilol,
bisoprolol y metoprolol. Las terminantes evidencias que demuestran que los BB disminuyen
mortalidad y morbilidad en un amplio rango de pacientes, han motivado a distintas instituciones
o consensos a publicar normativas que habrán de regir al mundo cardiológico, tales como: el
447
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
consenso ACTION-HF
[138]
of Cardiology
[87]
[137]
, las Guidelines de la ACC/AHA
, las Guías de la European Society
y las Guías de la Heart Failure Society of America (HFSA)
[139]
.
Es probable que existan diferencias con respecto a efectos hemodinámicos entre los BB.
Cuando el tratamiento es recién instituido la depresión miocárdica que se observa inicialmente
con un bloqueante β1 selectivo, puede ser mejorada al agregarse un bloqueante α1. En el
tratamiento a largo plazo las drogas que bloquean los receptores α1, β1 y β2 como el
carvedilol, producen mayores aumentos de la Fr.Ey. que los selectivos β1, como el metoprolol.
Además los que combinan bloqueo α1 con β1 mejoran el flujo renal en IC, mientras que los
electivos no lo hacen.
Un estudio que compara la eficacia en IC del metoprolol con la del carvedilol es el
COMET
[140]
(Carvedilol or Metoprolol European Trial). En este estudio se encontró una
reducción del riesgo relativo de muerte del 17% (reducción absoluta de riesgo del 5,6%) para el
carvedilol comparado con el metoprolol. La tasa de mortalidad anual fue del 10% en el grupo
metoprolol y 8,3% en el grupo carvedilol. En el punto final secundario no se encontraron
diferencias significativas.
TABLA 14-
Punto
Final
Mortalidad
toda
Carvedilol
Metoprolol
HR
(n=1511)
(n=1518)
(95%
(%)
(%)
CI)
33.9
39.5
0.83
causa
p
farmacodinámicas
bloqueantes
0.0017
(0.74-
(Mtc)
Mtc
Las diferencias farmacológicas y
. ESTUDIO COMET
o
73.9
76.4
0.93
0.1222
los
beta-adrenérgicos
pueden explicar algunos efectos
dispares
0.93)
entre
como
[141,142]
. Los no selectivos
el
propanolol
pueden
internación
(0.86-
disminuir importantemente el Indice
toda causa
1.10)
Cardíaco
por
bloqueo
de
los
receptores β1 (vinculados con la contractilidad) y concomitantemente de los β2 (acción
broncodilatadora y vasodilatadora de la estimulación β2), razón que explica la vasoconstricción
que repercute negativamente sobre la función ventricular. El metoprolol y el bisoprolol son
cardioselectivos, o sea que bloquean a los receptores β1 y no a los β2; por esa razón son
tolerados en el 90-95% de los casos. Es decir que al no interferir con la vasodilatación no
empeoran las condiciones hemodinámicas. Los bloqueantes beta no electivos carvedilol y
bucindolol tiene la característica de no regular hacia arriba a los receptores β1, reduciendo más
aún la sensibilidad del corazón al comando simpático; además bloquean a los receptores β2
(quienes pueden tener acciones mediadas por el AMPc de efectos simpáticos de magnitud tal
que hasta igualan a los que ejercen los β1). También es importante el efecto sobre los
receptores beta-2 presinápticos, que son estimuladores de la liberación de N-A. Aparte de lo
señalado, carvedilol y bucindolol tienen efectos vasodilatadores; en el caso de bucindolol efecto
vascular directo, y en el de carvedilol, bloqueo alfa-1. La vasoconstricción por acción alfa-1 es
perjudicial en el lecho coronario y en el renal . También vinculado con el uso de bloqueantes
beta en ancianos, como se ha visto en el estudio SENIORS con nebivolol, se realizó el estudio
COLA II (Carvedilol Open Label Assessment)
[142]
en 1.000 pacientes de 70 o más años de
edad que estaban recibiendo carvedilol (durante por lo menos tres meses y en una dosis de por
448
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
lo menos 12,5 mg/día). De esos pacientes el 75% recibía un IECA, el 13% un BRA y el 25%
espironolactona. La población se dividió en tres grupos según la edad: 70-74, 75-79 y 80 ó
más. El 80% del total pudo tolerar el carvedilol, pero la tolerabilidad declinó con la edad
avanzada, permaneciendo en tratamiento el 84,3 % del grupo etario 70-74 comparado con
76,8% de los con 75 años o más. La clase funcional (NYHA) mejoró en una clase al menos en
cada grupo etario y la Fr.Ey. mejoró en aproximadamente 4-5% en cada grupo etario. El
carvedilol fue menos bien tolerado en pacientes con IC severa y en aquellos con EPOC o en
tratamiento con amiodarona, pero fue bien tolerado en los diabéticos. Este estudio fue
presentado por el Dr. Henry Krum en la reuníón de la European Society of Cardiology Heart
[143]
Failure, Update 2004
. Witte y Clark
[144]
, en una extensa revisión sobre el tratamiento con
carvedilol de pacientes añosos con IC, destacan datos que demuestran reducción de
mortalidad e internaciones con esa droga; pero también señalan que hay evidencias clínicas de
beneficios en este tipo de población con el carvedilol, bisoprolol, metoprolol y nebivolol.
Fármacogenética de los bloqueantes beta-adrenérgicos
Hay diferencias en la respuesta de los pacientes a los distintos BB. En algunos casos
[145]
(23%) no se tolera este tipo de drogas, obligando a su suspensión
. Las causas de los
efectos dispares puede fincar en diferencias genéticas, en especial de los βAR miocárdicos.
Los genes de los receptores involucrados son el b1-AR (ADRB1), localizado en el cromosoma
[146]
. Los β1AR se encuentran el corazón y controlan contractilidad y FC, y en el riñón,
10q24-26
en los vasos sanguíneos y tejido adiposo; y los β2AR en el corazón, vasos sanguíneos,
músculo liso pulmonar, riñón, tejido adiposo y cerebro, entre otros, y su gen consisten un exon
con 2,033 bp localizado en el cromosoma 5q31-q32. Se han determinado 13 SNP (Single
Nucleotide Polymorphism) en ADRB1 , de los cuales 2 han sido extensamente estudiados; el
Ser49Gly y el Arg389Gly. Los datos existentes sugieren que los efectos de los BB difieren por
el alelo β1AR 389. Diversos estudios han buscado una asociación entre SNPs de genes βAR
con mejorías de la Fr.Ey después del uso de BB. Dos estudios, uno con metoprolol y otro con
carvedilol señalaron una significativa asociación entre el genotipo ADRB1 y Fr.Ey, mostrando
los pacientes homocigotas para Arg389 la más importante mejoría. Otros estudios, usando
carvedilol, han evaluado la asociación entre el genotipo ADRB2 y la respuesta de la Fr.Ey.
Resumiendo, a través de la fármacogenética se constata que
hay influencia de la
variabilidad genética sobre la respuesta los BB, haciéndose importante el uso de información
genética para guiar y mejorar la evolución de los pacientes sometidos a este tipo de
[146]
tratamiento
.
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