Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Hipertensión y riñón S. Casado Pérez*, J. R. Berlanga Alvarado* y J. C. Rodríguez Pérez** * .Servicio de Nefrología. Unidad de Hipertensión. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. ** .Servicio de Nefrología. Hospital Insular. Las Palmas de Gran Canaria El riñón es un órgano capaz de modular los cambios de presión arterial, ya que dispone de mecanismos capaces de modificar los factores hemodinámicos que le sustentan, como son la volemia y el volumen de expulsión, y las resistencias periféricas. Sobre estas bases no parece extraño que el riñón pueda estar en la génesis de algunas formas de hipertensión o, al menos, participando de su mantenimiento. Por otro lado, también es preciso enfatizar el hecho de que la hipertensión arterial acelera el curso de las nefropatías, sobre todo si cursan con proteinuria moderada/severa. En estos enfermos el objetivo sería disminuir las cifras de presión arterial incluso hasta 125/75 mmHg. El riñón regulador de la presión arterial El riñón es un órgano capaz de modular los cambios de presión arterial (PA), ya que dispone de mecanismos capaces de modificar los factores hemodinámicos que le sustentan, como son el volumen (V) y las resistencias periféricas (RP). Esquemáticamente, el riñón controla el volumen de líquido intracelular y el balance externo de sodio (Na), modificando su excreción por la intermediación de diferentes mecanismos que indicamos en la figura 1 y que finalmente se traducirá en cambios en la volemia y en el volumen de expulsión cardíacos. Por otro lado, el riñón produce sustancias con capacidad vasoactiva como renina, endotelina, prostaglandinas y óxido nítrico entre otras (tabla 1), y también es órgano efector de sustancias y hormonas como arginina, vasopresina, aldosterona o péptido natriurético atrial que a su vez inciden sobre el V o las RP y en definitiva sobre la PA (tabla 2). Sobre estas bases no parece extraño que el riñón pueda estar en la génesis de algunas for- Presión arterial Resistencias periféricas Sustancias vasoactivas Fig. 1. Riñón Volemia Balance Na TABLA 1 Sustancias vasoactivas de origen renal AUMENTO DEL TONO VASCULAR SRA AII Endotelina Tromboxano Otros DISMINUCIÓN DEL TONO VASCULAR Prostaglandinas Bradiquinina EDRF (NO) Otros SRA: síndrome renal agudo. mas de hipertensión y/o participando en su mantenimiento. Clásicamente aceptamos que la hipertensión de origen renal puede dividirse en hipertensión derivada de procesos renales parenquimatosos o dependientes de nefropatías que desencadenan mecanismos vasculorenales, pero, como expondremos más adelante, las vías por las que el riñón puede ser cómplice de la hipertensión arterial (HTA) son más amplias y están todavía por explorar. Por otro lado, el riñón también puede ser víctima de la HTA a través de un proceso de nefroangioesclerosis, que en el momento actual constituye un diagnóstico muy frecuente entre los enfermos que comienzan un tratamiento sustitutivo con diálisis. TABLA 2 Riñón órgano efector Aldosterona Arginina-vasopresina Péptido natriurético auricular Hormonas natriuréticas Otros 409 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. REVISIONES TABLA 3 Hipertensión de origen renal Aumento de la resorción renal de Na Enfermedad de Liddle Aldosteronismo sensible a glucocorticoides Síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides Otros aldosteronismos/aumento de mineralocorticoides HTA esencial sal sensibles Polimorfismo de α aduccina Nefropatías parenquimatosas Nefropatías unilaterales Hipertensión de origen renal Conceptualmente la hipertensión de origen renal sería aquella que se genera en el riñón a partir de un determinado proceso y que debería ser controlable definitivamente si fuéramos capaces de eliminar la causa. Sin embargo, en la práctica clínica estas premisas sólo serían confirmatorias ante procesos agudos reversibles o nefropatías unilaterales tras cirugía reparadora o radical. En la tabla 3 planteamos una clasificación conceptual que más adelante desarrollaremos por apartados. Hipertensión por aumento de la resorción tubular de Na Conocemos tres formas de hi pertensi ón condicionadas por la mutación de un gen úni- co1 (monogénicos) en las que la clave patogénica reside en un aumento de la resorción de Na. En el síndrome de Liddle se ha demostrado una activación constitutiva del canal de Na sensible a amiloride. En el síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides habría una sobreexpresión del receptor mineralocorticoide a nivel tubular, y finalmente en el aldosteronismo sensible a glucocorticoides la producción de aldosterona se hace dependiente de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). En este caso como en el resto de aldosteronismos e hipermineralocorticismos, la resorción de Na no depende inicialmente de una alteración renal, sino que se produce por ser el ri ñón el órgano efector de hormonas retenedoras de Na. En la HTA esencial, el papel del riñón como órgano retenedor de Na parecería más claro si aceptamos la hipertensión sensible a la sal como forma independiente, pero, en todo caso, a través de mecanismos que inicialmente inducen vasoconstricción sistémica y renal también podemos incorporar el aumento secundario de resorción de Na a nuestro esquema patogénico (fig. 2). Enfermedad de Liddle Descrita en 1963 en una familia, se caracteriza por HTA severa con síndrome bioquímico de hipokalemia y alcalosis, pero con nivlees de aldosterona suprimida. Este proceso es hereditario con arreglo a un patrón autosómico dominante. Los preparados de espirolactona resultan ineficaces, pero la HTA y el síndrome bioquímico se controlan con triamterene y el problema Enfermedad de Liddle Enfermedad de Liddle Canal Na amiloide Na/Ka asa Resorción tubular de Na ¿Sal sensible? Receptor mineralocorticoide Vasoconstricción renal HTA esencial Aldosterona HTA con SRA Fig. 2. 410 HIPERTENSIÓN. VOL. 17, NÚM. 9, 2000 Aldosteronismo Sensible a gluco Aldosteronismo primario Mineralocorticoides 11 beta 17 alfa Aparente exceso de mineralocorticoide Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. REVISIONES desaparece si se hace un trasplante renal. Esto indica que el defecto reside en el túbulo renal, en el cual se ha demostrado una activación constitutiva de canal de Na sensible a amiloride que determina una resorción sódica aumentada que aceptamos como mecanismo determinante de HTA. Más recientemente los estudios genéticos han demostrado un defecto en el cromosoma 16 con mutaciones que alteran la configuración molecular de este canal 2. Aldosteronismo sensible a glucocorticoides Este proceso detectable desde el nacimiento se hereda también con un patrón autosómico dominante y se caracteriza por un cuadro de hipertensión con hiperaldosteronismo manifiesto. La peculiaridad fisiopatológica de esta enfermedad es que la secreción de aldosterona se perpetúa a nivel de la capa fasciculada de la suprarrenal bajo el control de la ACTH. Estudios actuales demuestran que la clave patogénica reside en la aparición un gen quimérico que codifica la 11-B-hidroxilaxa y la aldosterona sintasa3 con el resultado de una secreción ectópica dealdosterona bajo el control de la ACTH. Síndrome de aparente hiperproducción de mineralocorticoide Se trata también de un defecto monogénico que cursa con hipertensión y síndrome bioquímico de hiperaldosteronismo. Se hereda con carácter autosómico recesivo y el problema esencial reside en un déficit de la enzima 11-B-hidroxiesteroide dehidrogenasa que también a nivel de las células tubulares transforma el cortisol en cortisona, esteroide también, pero incapaz de activar el receptor mineralocorticoide. En estas circunstancias el cortisol alcanza el receptor citado a nivel del núcleo y se pronuncia como potente mi neral ocorti coi de. Recientemente se han descubierto mutaciones del gen correspondiente4. Un mecanismo semejante se ha descrito en el cuadro de intoxicación por regaliz, ya que este producto tambi én i nhi be l a expresi ón de l a enzi ma 11-B-hidroxiesteroide dehidrogenasa. HTA esencial-HTA sal sensible Aceptamos que la HTA esencial es un proceso que incluye diferentes formas de hipertensión y que se desarrolla en favor de mecanismos hereditarios poligénicos y factores ambientales que al interactuar desarrollan el cuadro de HTA. Según constatan amplios estudios epidemiológicos la relación entre la ingesta crónica de sal y la PA, aunque débil, existe, siendo demostrable al estudiar comunidades con hábitos diferentes y en consecuencia con consumos de sal muy variables. Experimentalmente está bien demostrado que existen cepas de ratas sal sensibles, ya que desarrollan HTA cuando reciben sal y parece claro que la HTA es dependiente de una disfunción renal y se transmite cuando se trasplanta el riñón a un animal normotenso previamente resistente a la sal 5. Clínicamente existen datos de sujetos con nefroangioesclerosis evolucionada que curan su HTA sólo cuando reciben un riñón trasplantado procedente de un sujeto normotenso y sin antecedentes6. En la HTA esencial estudios puntuales demuestran que variando la ingesta de sal algunos sujetos elevan más su PA en favor de una dieta con > 200 mEq/Na, por lo que cabría cualificarlos de HTA sensibles a la sal, aunque realmente no forman un grupo separado, sino sólo el extremo de un espectro. Un comportamiento semejante se ha encontrado en sujetos normotensos sometidos a diferentes aportes de Na, significando que aunque algunos estudios sitúan a este fenómeno dentro de coordenadas hereditarias, esto no siempre se detecta. Además, la sensibilidad a la sal parece estar ligada a otros factores como la edad o el sexo femenino. Con respecto a los factores fisiopatológicos, heredados o no, que puedan favorecer el fenómeno de la sensibilidad tensional a la carga salina, se han barajado distintas posibilidades7 que enunciamos en la tabla 4. En cualquier caso, en la HTA esencial hay una relación anormal presión-natriuresis y este fenómeno, que tiene respaldos experimentales, también se ha demostrado en sujetos normotensos descendientes en primer grado de hipertensos en los cuales se produce un aumento de PA, necesario para adecuar la excreción de sodio ante una sobrecarga de sal. Esto sugiere que en el riñón los mecanismos de resorción de Na estarían activados probablemente por alteraciones hemodinámicas de vasoconstricción a nivel medular y papilar8 o bien por alteraciones de las células tubulares, como pueden ser el polimorfismo de la alfa aduccina, descrito recientemente en una serie de pacientes hipertensos. Este trastorno altera el citoesqueleto ceTABLA 4 Hipertensión sensible a la sal. Mecanismos que aumentan la resorción de Na Alteraciones funcionales glomerulares Disminución de la modulación del SRA Disminución del péptido natriurético auricular Aumento de la actividad simpática Aumento de la endotelina Aumento de la resistencia insulina Disminución de la producción renal de NO SRA: síndrome renal agudo; NO: óxido nítrico. S. CASADO PÉREZ ET AL—HIPERTENSIÓN Y RIÑÓN 411 PRIMARIA: IMPORTANCIA DE UNA CORRECTA TOMA DE LAS CIFRAS DE PRESIÓN ARTERIAL8299 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. REVISIONES lular que se traduce en aumento de la actividad de la Na/K/ATPasa, con el consiguiente aumento de la resorción tubular de Na9. Nefropatías evolutivas Nefropatías parenquimatosas e HTA La hipertensión inducida por enfermedades renales parenquimatosas es la causa más frecuente de HTA, de tal forma que entre el 10.% y 40.% de las nefropatías sin insuficiencia renal (IR) o con IR ligera ya tendrían HTA. Cuando se trata de nefropatías evolucionadas con IR severa la prevalencia de HTA se eleva hasta el 80.%, siendo más frecuente en el curso de nefropatías glomerulares y vasculares. Además, la presencia de HTA dejada a su evolución acelera el curso hacia IR terminal. Los mecanismos fisiopatológicos que concurren en el desarrollo de este tipo de HTA no se conocen con precisión, pero todo parece indicar que una alteración precoz en la excreción renal de Na debe ser un hecho crucial en el desarrollo de la HTA y en su mantenimiento, ya que un porcentaje importante consigue normalizar su PA cuando comienza un tratamiento sustitutivo con hemodiálisis y se controla el balance de Na/H 2O con ultrafiltración. No obstante, y teniendo en cuenta que estos pacientes también presentan un aumento de resistencias periféricas, es preciso incorporar al esquema patogénico la operatividad de otros mecanismos que actúen a ese nivel. Actualmente sabemos que el balance positivo de Na no sólo incrementa la volemia y el volumen de expulsión cardíaco, sino que activaría el sistema simpático y la sensibilidad vascular a las sustancias presoras además de alterar el metabolismo celular de Na y calcio, facilitando, en suma, la vasoconstricción (fig. 3)10. Si ya mencionamos que la HTA acelera el curso de la IR, parece lógico que desde las etapas iniciales implementemos un tratamiento antihipertensivo, si endo actual mente recomendabl e conseguir descensos suficientes para mantener los niveles de PA < 130/85, e incluso más bajos si existe proteinuria > 1 g/24 horas. Nefropatías unilaterales e HTA Sin duda, la HTA que se desarrolla en el seno de nefropatías unilaterales conservando intacto el riñón contralateral tiene connotaciones fisiopatológicas propias que la diferencian de las nefropatías bilaterales. En líneas generales se considera que en el riñón afecto se generan mecanismos hipertensivos que en un planteamiento implícito pueden ser una combinación de aumento de liberación de sustancias vasopresoras con disminución de las depresoras. También el riñón afecto tendrá dificultades en la excreción de sal, pero el balance de Na esta412 HIPERTENSIÓN. VOL. 17, NÚM. 9, 2000 Mecanismos de HTA Retención de Na Volemia VE Resistencias periféricas HTA Actividad simpática Alteraciones metabolismo iónico celular Sustancias presoras Sustancias vasodepresoras Resistencias periféricas Volemia VE Fig. 3. ría equilibrado gracias al riñón sano. El problema se plantea si aceptamos que existe un desplazamiento hacia la vasoconstrición renal, de la que también participaría el riñón sano, con la consiguiente repercusión sobre los mecanismos hemodinámicos medulares que finalmente gobiernan la excreción de Na. En la tabla 4 enumeramos las nefropatías unilaterales que pueden cursar con HTA. Nefroangioesclerosis Entendemos por nefroangioesclerosis (NAE) la afectación renal inducida por HTA y que se concreta en una serie de lesiones inicialmente vasculares, pudiendo progresar hacia una esclerosis glomerular y fibrosis intersticial (tabla 5). Los datos del Multiple Risk Factor Intervention-Trial11 ofrecen datos inequívocos TABLA 5 Nefroangioesclerosis/ Mecanismos de la lesión renal Degeneración hialina Insudación proteica Hipertrofia muscular Factores mecánicos y humorales Lesiones glomerulares Isquemia Fibrinosis intersticial Mecanismos de progresión IR Isquemia circulación medular IR: insuficiencia renal. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. REVISIONES TABLA 6 Hipertensión renal parenquimatosa (esquema terapéutico) Medidas generales Inhibidores de la IECA (si no hay contraindicación) Añadir diuréticos Asociar escalonadamente otros hipertensivos Calcioantagonista α1-inhibidores Betabloqueantes IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. sobre la relación positiva y continua desde niveles de normotensión entre las cifras de PA y la aparición de IR renal a lo largo del tiempo, aunque ésta es más significativa para la PA sistólica. La incidencia real de NAE es variable, y aunque actualmente reciben tratamiento farmacológico antihipertensivo un importante porcentaje de pacientes hipertensos, las estadísticas confirman un incremento de los pacientes que comienzan tratamiento sustitutivo con diálisis con este diagnóstico. Las causas habría que buscarlas en la mayor edad de los pacientes y en la asociación de otros factores como hiperglucemia o alteraciones lipídicas, habiéndose señalado que la hiperuricemia en pacientes hipertensos puede ser un marcador de riesgo de desarrollo de NAE. Clínicamente la enfermedad puede ser poco expresiva, siendo la sintomatología finalmente dependiente de la gravedad de la HTA y del grado de la IR. Tratamiento El tratamiento de la HTA en pacientes que sufren una nefropatía parenquimatosa evolutiva implica una estrategia combinada de medidas generales, limitando sobre todo la ingesta de sodio, con una ingesta ponderada de proteínas, que tenga en cuenta el grado de uricemia y su estado nutricional. Además se deben administrar fármacos antihipertensivos solos o combinados con el objetivo de normalizar la PA hasta cifras de 130/85 mmHg o incluso 125/75 mmHg si se detecta proteinuria > 1 g/24 horas (tabla 6). Estudios recientes parecen indicar que los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) desarrollan mecanismos renoprotectores no sólo en pacientes diabéticos, sino también en otras nefropatías evolutivas in- dependientemente de su efecto antihipertensivo, por lo que se consideraron como fármacos de primera línea. No obstante, hay que tener presente que inducen incrementos del K sérico y en algunas circunstancias, como en la nefropatía isquémica, episodios de fracaso renal funcional. Los diuréticos son muchas veces imprescindibles, siendo sinérgicos como los IECA. En presencia de IR se deben evitar los ahorradores de K, siendo preferibles los diuréticos del asa solos o asociados a tiazidas. Los betabloqueadores pueden producir, aunque no todos, cierto grado de vasoconstricción renal con descensos del flujo plasmático renal. Los betabloqueantes hidrosolubles por metabolizarse en el riñón alargan su vida media. El bisoprolol nadolol y los de acción dual como carvedilol serían excepción. De los calcioantagonistas, los derivados dihidropiridínicos como nifedipina se pueden utilizar sin limitación de dosis, lo mismo que verapamilo o diltiazén. Todos tienen un débil efecto diurético, pero según algunos datos de la literatura el nifedipino podría aumentar la proteinuria en la nefropatía diabética. Bibliografía 1. Lifton PR. Molecular genetics of human blood pressure variation. 2. H ansson JH , N el son Wi l l i ams C, Suzuki H , Schi l d L, Shimkets R, Lu Y, et al. Hypertension caused by truncated epithelial sodium channel gamma subunit: genetics heterogeneity of Liddle’s syndrome. Nature Genet 1995; 11:76-80. 3. Lifton RP, Dluny RG, Power H, Rich GM, Cook S, Ulich S, Labovel JM. A chimeric 11 beta hydroxilasa-aldosterone syntase gene causes glucocorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension. Nature 1992; 355:262-265. 4. Mune T, Rogerson FM, Nikkile H, Agornal AL, White PC. Human hypertension caused by mutations in the kidney isozyme of 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase. Nature Genet 1995; 10:394-399. 5. Roman RJ. Alterations in renal medullary hemodynamics and the pressure-natriuretic response in genetic hypertension. Am J Hypertension 1990; 3:893-900. 6. Curtis JJ, Luke RG, Dustay HP, Kashgarian N, Whelchel JD. Remission of essential hypertension after renal transplantation. Neur Eng J Med 1983; 309:1.009-1.013. 7. Neinberger MH. Solt sensitivity of blood pressure in humans. Hypertension 1996; 27:481-490. 8. Neolfson RG, Warderner HE. Primary renal defects in hereditary hypertension. Kidney Int 1996; 50:717-731. 9. Cusi D, Barlassine C, Tiziana A, Casari G, Citterio L, Devoto M, et al. Polymorphisms of α adducin and solt sensitivity in patients with hypertension. Lancet 1997; 349:1.353-1.357. 10. Casado S. Hipertensión nefrógena. En: Alcázar JM, ed. Toma de decisiones en HTA. Madrid: Ed. IDEPSA, 1993; 26-30. 11. Klag MJ, Whelton RK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med 1996; 334:1318. S. CASADO PÉREZ ET AL—HIPERTENSIÓN Y RIÑÓN 413 PRIMARIA: IMPORTANCIA DE UNA CORRECTA TOMA DE LAS CIFRAS DE PRESIÓN ARTERIAL8299