Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEU Doctorado en Química Médica Diseño de Fármacos. Tema 1 Ana Ramos Relación Estructura-Actividad USP-CEU BASF AG Professor of Pharm Chem University of Heidelberg Relación Estructura-Actividad USP-CEU Objetivo de las Relaciones Estructura-Actividad (REA): Identificar qué grupos funcionales son importantes para la unión al receptor y/o para la actividad Farmacóforo: El grupo farmacóforo es el fragmento estructural mínimo necesario para que el fármaco presente una actividad concreta, es decir, la parte de la estructura que interacciona con la diana farmacológica y que, por tanto, explica la acción biológica a nivel molecular Farmacóforo 3D: Representa las posiciones relativas en el espacio de los grupos claves en la interacción fármaco-receptor, pasando por alto el esqueleto molecular que coloca esos grupos en esas posiciones. Así, el farmacóforo 3D para el sitio de unión de un determinado receptor debería ser común a todos los ligandos que se unen a él Relación Estructura-Actividad USP-CEU Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3 Diseño racional basado en el ligando FARMACÓFORO Cabeza hidrofóba Cl Cl N Grupo hidrófobo N O N O Aceptor de enlace de hidrógeno Relación Estructura-Actividad USP-CEU Patrick G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Oxford University Press. 2ª Ed., 2001 Relación Estructura-Actividad USP-CEU Establecimiento de la Relación Estructura-Actividad (MC1.pdf) Enlaces de Hidrógeno Hidroxilos Carbonilos Amidas Aminas 1ª, 2ª y 3ª Nitrógenos aromáticos Ácidos carboxílicos Éteres Nitrilos Interacciones iónicas Aminas y ácidos carboxílicos Interacciones hidrofóbicas Anillos y cadenas Tamaño de los bolsillos hidrofóbicos Polaridad de los bolsillos hidrofóbicos Geometría de los ligandos Enlace de hidrógeno Buen aceptor O O H N H3C O O Aceptor débil O CH 3 No aceptor O CH 3 H No aceptor Aceptor débil O N H O H N O Aceptor débil O- Aceptor débil dador aceptor H N N H dador N N aceptor H H N H N N N N H Enlace de Halógeno: un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno D H A D X A Enlace de Halógeno: un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno D H A D X A Halogen Bonding. A Novel Interaction for Rational Drug Design? J. Med. Chem., 2009, 52 (9), pp 2854–2862 Enlace de Halógeno: un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno Cation-π Interactions in Structural Biology .One cation-π interaction for every 77 amino acids .Arginine preferred over lysine .Over 25% of all tryptophans involved in a cation-π interaction J. P. Gallivan and D. A. Dougherty, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 9459-9464. Cation-π Contributions to Protein-Ligand/Drug-Receptor Interactions Multidrug resistance protein and related transporters (MDR/Pglycoprotein) Antibody hypervariable regions Factor XA (coagulation factor; serine protease) Alkylamine dehydrogenases Cationic polyene cyclization of terpene/steroid biosynthesis Glutamate receptors SH2 domains - bind phosphotyrosine mRNA cap recognition (7-Me-G) S-Adenosylmethionine (SAM, Ado-Met) reactions G protein-coupled receptors for ACh, dopamine, epinephrine .Cys-loop receptors binding ACh, serotonin, and GABA Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3 Diseño racional basado en el ligando FARMACÓFORO Cabeza hidrofóba Cl Cl N Grupo hidrófobo N O N O Aceptor de enlace de hidrógeno Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3 Hydrophobic head X Cl O X O Cl HN HN O S O database mining of Maybridge Initial Targets O O O R NH H-Bond acceptor NH X X Cl Hit from data base mining O HN New designed compounds NH O R Evaluación Biológica •Ensayo radiométrico para la determinación de la actividad inhibitoria, usando una línea celular 293-EBNA establemente transfectada con el gen de 17β-HSD3 humana Cl Cl O O Cl O O Cl N O Ph N CF 3 Cl O N O O Cl O Cl N STX1623 64% @ 10 µM Ph O Cl O Ph N O HN O STX1613 45% @ 10 µM O STX1615 14% @ 10 µM Cl O O HN HN N N Ph O O STX1629 89% @ 10 µM Ph Cl HN HN N O STX1616 83% @ 10 µM N O O STX1617 32% @ 10 µM HN Cl Cl HN O O STX1614 66% @ 10 µM O STX1607 38% @ 10 µM O O N HN Cl Cl Cl N HN O STX1606 51% @ 10 µM O Ph HN O N HN O STX1605 27% @ 10 µM O STX1604 31% @ 10 µM O O HN HN Cl Cl CF3 STX1630 67% @ 10 µM IC50 = 750 nM Selectivo frente a HSD1 y HSD2 N O STX1631 43% @ 10 µM Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3 Cl Cl O O HN HN N O N Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 301, 259-265 O Prueba de concepto Efecto de STX2171 a 500 nM sobre el crecimiento de células LNCaP[HSD·3] estimulado por Androstendiona Ensayos in vivo: STX2171 (25 mg/(kg día) inhibe en 81% el crecimiento estimulado por Androstendiona (100 µg/día) en tumores LNCaPwt xenoimplantados en ratones castrados MF-1 Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 301, 259-265 Cl O HN STX2171 N O Actividad inhibitoria en 293-EBNA[HSD3] IC50 = 208 nM Inactivo frente a 17β-HSD1 y 17β-HSD2