TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

COMUNICACIÓN CELULAR
Las células establecen contacto y se separan del ambiente, a través de su membrana citoplasmática.
La información que la membrana y otros organelos celulares puede reconocer, se encuentra en la
forma de moléculas cargadas eléctricamente. Los iones son el alfabeto bioquímico de las células. La
comunicación entre las células y su ambiente, es el desplazamiento de iones entre las áreas intra y
extracelulares. Las células de los pluricelulares se encuentran estrechamente vinculadas, formando
conjuntos coherentes en forma y función, denominados tejidos.
En estos tejidos, el principal
componente de ese medio extracelular es un conjunto de células semejantes o los productos derivados
de la acción de tejidos (v.g., hormonas).
Para que las señales que entrega el medio tengan sentido y puedan ser usadas por la célula, es
necesario que estas sean transducidas por las estructuras celulares, es decir, puestas en el lenguaje
electroquímico.
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Para que los procesos metabólicos se coordinen, se producen señales moleculares dentro de la célula
que indican cuando hay que activar una vía metabólica y cuando no. Las moléculas intracelulares
encargadas de transmitir señales y regular el metabolismo se conocen como efectores alostéricos o
segundos mensajeros. Un efector alostérico es una molécula cuya unión a una enzima o factor
transcripcional cambia su conformación e induce un cambio en su funcionalidad. Un segundo
mensajero siempre actúa en respuesta a la unión de una molécula a receptores de superficie celular y
pasa la señal de un receptor activado a la regulación del metabolismo celular.
SEÑALES INTRACELULARES
La regulación intracelular del metabolismo puede estar mediada por varios mecanismos:
a) Regulación alostérica, mediante el cambio de concentración de una molécula que se une a un
sitio en una enzima o factor de transcripción alterando su funcionalidad.
b) Regulación por modificación enzimática, cuando una enzima recibe la señal o estímulo
intracelular y modifica a una enzima limitante de una vía metabólica o a un regulador
transcripcional, activándolo o desactivándolo.
c) Combinación de ambos.
SEÑALES EXTRACELULARES
La comunicación de señales extracelulares involucra 6 pasos:
1) Síntesis y 2) liberación de la molécula señal por parte de la célula que emite el mensaje; 3)
transporte de la señal a la célula blanco; 4) detección de la señal
por una proteína receptora
específica; 5) cambio en el metabolismo celular o la expresión génica en respuesta al complejo
receptor-molécula señal y 6) remoción de la señal, lo que frecuentemente termina la respuesta celular .
La comunicación extracelular se clasifica en 3 tipos de señales:
a)Señales endocrinas: en este caso las moléculas mensajeras, llamadas hormonas, actúan sobre
células blanco lejanas de su sitio de síntesis en células de órganos endocrinos y normalmente es
transportada por la sangre.
b)Señales paracrinas, las moléculas señal secretadas por una célula únicamente afectan células muy
cercanas. La conducción de un impulso eléctrico de una neurona a otra o a una célula muscular, ocurre
mediante señales paracrinas.
c)Señales autócrinas: las células responden a sustancias secretadas por ellas mismas. Muchos
factores de crecimiento actúan así, por ejemplo en la génesis de tumores.
Estas clasificaciones son independientes entre ellas y una misma sustancia puede estar en
varias, por ejemplo existen moléculas que pueden actuar como neurotransmisores (parácrinos) y
hormonas sistémicas (endócrinas) a la vez, por ejemplo la adrenalina. Algunas hormonas peptídicas
como el factor de crecimiento epidérmico se sintetizan como la parte exoplásmica de una proteína de
membrana plasmática. El EGF unido a membrana se puede unir y señalizar a una célula adyacente por
contacto directo y al ser liberado por una proteasa actúa como señal endocrina en células lejanas.
La respuesta celular a una señal particular depende de su unión a un receptor proteico
particular, el cual tiene especificidad de unión para un ligando particular y el complejo resultante va a
producir una respuesta celular específica. Tipos de célula diferentes pueden tener distintos receptores
para el mismo ligando, que inducirán respuestas distintas, o puede haber el mismo receptor en varios
tipos celulares, y la unión del mismo ligando puede resultar en respuestas distintas. Por ejemplo, la
acetilcolina induce contracción del músculo estriado, reduce la velocidad de contracción del músculo
cardiaco e induce la liberación de enzimas digestivas de células pancreáticas acinares.
Generalmente los ligandos o moléculas señal, tienen por función exclusiva alterar las
propiedades del receptor de modo que señalice a la célula su presencia. Las células blanco
normalmente modifican o degradan el ligando, y con ello, modifican o terminan su respuesta y la de
células vecinas.
HORMONAS
TIPOS DE HORMONAS
HORMONAS LIPOFÍLICAS DE RECEPTOR INTRACELULAR
Las hormonas transforman los organismos a través de la capacidad de algunas de ellas de ingresar en
las células y activar genes. Las hormonas esteroideas, la tiroxina y el ácido retinóico son hormonas
lipofílicas pequeñas, que difunden a través de la membrana plasmática e interactúan con receptores
intracelulares. Estos receptores son proteínas con dominios de unión a DNA que se encuentran en el
citoplasma unidas a un inhibidor. Cuando la hormona penetra la célula y se une con el receptor,
desplaza al inhibidor y el complejo completo es translocado al núcleo celular, donde el dominio de
interacción con DNA reconoce un elemento de respuesta en genes y activa su transcripción.
Estos efectos se observan en la forma de alteraciones en el funcionamiento de la célula.
Particularmente, en el caso de las neuronas, dichos cambios se producen y consolidan en forma
continua, llevando a severas variaciones en el comportamiento del tejido. En esta propiedad se
encuentra la base histobioquímica del aprendizaje a nivel de tejidos.
Por otra parte, las reacciones químicas intracelulares pueden actuar sobre los oncogenes.
Dichos genes codifican proteinas que promueven la pérdida de control del crecimiento y reproducción
celular. Si esta pérdida de control no es contenida, se constituye una neoplasia, un tejido nuevo y
maligno, un intruso del propio cuerpo. Un tumor canceroso.
Entre las sustancias capaces de elicitar la activación de oncogenes, se encuentran productos de
uso frecuente entre el público menos culto, tales como algunos conservantes de alimentos y
componentes de odorizantes ambientales.
El curso insidioso del cancer lleva a que sustancias tan perjudiciales como las mencionadas
sean usadas cotidianamente. Y a sorpresas desagradables e irreparables en la vida de las personas.
HORMONAS HIDROFÍLICAS CON RECEPTOR DE SUPERFICIE
Las moléculas señal hidrofílicas se unen a receptores de superficie. En esta categoría entran las
hormonas peptídicas, como la insulina, glucagon y hormonas de crecimiento de tamaños muy variados
y moléculas pequeñas con carga como la epinefrina e histamina.
HORMONAS LIPOFÍLICAS DE RECEPTOR DE SUPERFICIE
Las principales hormonas liposolubles que se unen a receptores de superficie son las prostaglandinas.
Muchas prostaglandinas actúan como señales paracrinas y se destruyen cerca de su sitio de síntesis.
Modulan la respuesta a otras hormonas y pueden regular muchos procesos celulares, por ejemplo,
regulan la acción de la hormona antidiurética, inducen la contracción del músculo liso, etc.
Las hormonas y neurotransmisores se producen en las células y se almacenan en vesículas.
Las hormonas peptídicas se generan como pre-hormonas que una vez en la vesícula son activadas por
una proteasa. Las vesículas vacían su contenido cuando se emite la señal. Las catecolaminas,
neurotransmisores y hormonas peptídicas tienen efectos rápidos, pues alcanzan su blanco rápidamente
y son degradadas pronto. Las hormonas esteroideas y lipofílicas son de acción más lenta y prolongada
ya que requieren de transportadores en la sangre que las protegen de ser degradadas rápidamente.
Los efectos de muchas hormonas están mediados por un aumento o disminución breve en la
concentración intracelular de segundos mensajeros. Entre los segundos mensajeros más importantes
se encuentran el 3’,5’- AMPc; 3’,5’- GMPc; 1,2-diacilglicerol; inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y Ca++.
Mucha de la acción hormonal se realiza actuando sobre los receptores de la superficie de las
membranas plasmáticas. Diversas hormonas se combinan con receptores ubicados en la membrana
plasmática de las células blanco, provicando luego la intervención de segundos mensajeros.
RECEPTORES DE SUPERFICIE
Los principales receptores de superficie celular se pueden clasificar en cuatro tipos:
1. Receptores unidos a proteínas G, que activan o inhiben una enzima generadora de un segundo
mensajero o canal iónico, ocasionando un cambio en el potencial de membrana. Algunos
ejemplos son los receptores para epinefrina y glucagon.
2. Receptores de canal iónico, cuya conformación cambia al unirse al ligando, de manera que
fluyan a través de ellos ciertos iones, alterando el potencial eléctrico de la membrana. Un
ejemplo es el receptor de acetilcolina.
3.
Receptores sin actividad catalítica intrínseca, pero asociados directamente a tirosín cinasas
citoplasmáticas, cuya unión al ligando causa que se formen dímeros de receptor, que
interactúan y activan proteín tirosín cinasas citoplasmáticas. Algunos ejemplos son los
receptores para citocinas y factor de crecimiento humano.
Receptores con actividad catalítica intrínseca, cuya unión al ligando activan actividad de guanilato
ciclasa o proteín fosfatasa en el dominio citoplasmático. En la mayoría de los casos hay
dimerización y activación de serín/treonín cinasa o tirosín cinasa (RTK), que autofosforilan ciertos
residuos en su dominio citoplasmático, creando sitios de unión para varias enzimas citoplasmáticas,
acercándolas a sus sustratos en la membrana plasmática, y en algunos casos generan así
segundos mensajeros, como DAG.
SEGUNDOS MENSAJEROS
a) AMPc
Su acción está mediada por proteín cinasas dependientes de AMPc. La unión de AMPc causa la
liberación y activación de las subunidades catalíticas. Estas fosforilan proteínas usando ATP y
esta fosforilación causa cambios funcionales. Por ejemplo la acción de una proteín cinasa
dependiente de AMPc en respuesta a adrenalina, inactiva a la glucógeno sintetasa hepática y
activa a la glucógeno fosforilasa cinasa. Esta última activa a la glucógeno fosforilasa, que
degrada glucógeno.
b) Ca++
La mayor parte del Ca++intracelular se encuentra encerrado en la mitocondria, RE u otras vesículas
citoplasmáticas y su concentración citoplasmática es muy baja. Las Ca2+-ATPasas bombean Ca2+ al
exterior o a las vesículas. Los aumentos localizados en el nivel citoplasmático de Ca2+ libre es crítico
para su función como 2º mensajero. El Ca2+ induce la exocitosis de vesículas secretoras de insulina
en células • del páncreas, en músculo induce contracción y gluogenólisis (activa a la glucógeno
fosforilasa cinasa) para proporcionar combustible para la contracción prolongada.
Muchas de los efectos celulares del Ca2+ están mediados por la calmodulina. Cada calmodulina
une 4 Ca2+, lo que le produce un cambio conformacional que la hace unirse a varias enzimas y
activarlas. La AMPc fosfodiesterasa, que degrada el AMPc es activada por la calmodulina.
c) IP3
Resulta, junto con DAG, de la hidrólisis de fosfatidil inositol 4,5-bifosfato (PIP2, un fosfolípido de
membrana), a efecto de la fosfolipasa C, activada por proteínas G. Se libera al citosol y actúa
uniéndose a un canal de calcio en las vesículas de calcio del RE, provocando la liberación de
Ca2+. Su vida media es muy corta.
d) DAG
Se queda en la membrana y activa a una familia de proteín cinasas de membrana plasmática
que se conocen colectivamente como proteín cinasa C. En ausencia de estímulo se encuentran
en una forma citoplasmática inactiva. Si se elevan los niveles citoplasmáticos de Ca2+, la proteín
cinasa C se une a la cara interna de la membrana plasmática, donde es activada por el DAG.
e) NO.
Se produce enzimáticamente por la óxido nítrico sintasa . Tiene múltiples efectos:
vasodilatación, agente quimiotáctico, explosión oxidativa. Se sabe que inactiva proteínas con
centros 4S-4Fe, produciendo bajas en los niveles de NADH2, lo que activa reguladores génicos.
Proteínas Ras
Las proteínas Ras pertenecen a la superfamilia de GTPasa de proteínas de “interruptor” intracelular que
cambian de manera cíclica del estado activado a inactivado.
Las proteínas ras se unen a GTP en respuesta a un RTK (receptor con actividad de proteín
quinasa), al interactuar con otra proteína que se llama Sos (son of seven) se une preferencialmente al
GTP. El complejo Ras-GTP puede interactuar con una serín/treonín quinasa citoplasmática, activando
su actividad y transmitiendo así la señal al siguiente paso de la vía transductora de señal.
La primera STK a su vez, fosforila a otras quinasas creando una cascada de eventos de
fosforilación que finalmente llevan a la fosforilación de factores de transcripción que desencadenan
cambios en el fenotipo celular que van de crecimiento a diferenciación, dependiendo del tipo celular.
Otros blancos de las quinasas incluyen a proteínas del citoesqueleto que pueden influir directamente en
la estructura celular.
Básicamente la secuencia es :
1. Ras activada se une al dominio N-terminal de Raf, una serín/treonín quinasa
2. Raf se une y fosforila a MEK, una proteín quinasa de especificidad dual que fosforila residuos
de tirosina y de serina.
3. MEK fosforila y activa a la MAP quinasa, otra serín/treonín quinasa.
4. La quinasa MAP fosforila muchas proteínas diferentes incluyendo a los factores de transcripción
que regulan la expresión de proteínas muy importantes para el ciclo celular y la diferenciación.
COMUNICACIÓN CELULAR – Guía de autoaprendizaje de elementos claves.
Las células establecen contacto con el ambiente, a través de su --------------- citoplasmática. membrana
La comunicación entre las células y su ambiente, es el desplazamiento de ------------- entre iones
las áreas ----------- y extracelulares.
intra
Un efector ---------------- es una molécula cuya unión a una enzima o factor transcripcional alostérico
cambia su conformación e induce un cambio en su funcionalidad.
Un ---------------- ------------- actúa en respuesta a la unión de una molécula a receptores de segundo mensajero
superficie celular.
La comunicación de señales extracelulares involucra:
célula blanco
1) Síntesis y 2) liberación de la molécula señal por parte de la célula que emite el mensaje;
3) transporte de la señal a la ---------------- --------------- ; 4) detección de la señal; 5)
cambio en el metabolismo celular o la expresión génica y 6) remoción de la señal.
La respuesta celular a una señal -------------- depende de su unión a un receptor proteico extracelular
particular, el cual tiene especificidad de unión para un ligando particular y el complejo
resultante va a producir una respuesta celular específica.
Los ------------------- o moléculas señal, tienen por función exclusiva alterar las propiedades ligandos
del receptor de modo que señalice a la célula su presencia.
Las ------------------- transforman los organismos a través de la capacidad de algunas de ellas hormonas
de ingresar en las células y activar genes.
Las reacciones químicas intracelulares pueden actuar sobre los oncogenes que codifican --- proteinas
-------------- que promueven la pérdida de control del crecimiento y reproducción celular.
Entre las sustancias cancerígenos, se encuentran productos tales como algunos
odorizantes
conservantes de alimentos y componentes de --------------- ambientales.
Las moléculas señal hidrofílicas se unen a ---------------- de superficie.
receptores
Las principales hormonas liposolubles que se unen a receptores de superficie son las -------. prostaglandinas
Los efectos de muchas hormonas están mediados por un aumento o disminución breve en concentración
la ----------------- intracelular de segundos mensajeros.
Mucha de la ------------ --------------- se realiza actuando sobre los receptores de la superficie acción hormonal
de las membranas plasmáticas.
Diversas hormonas se combinan con receptores ubicados en la membrana -------------- de
plasmática
las células blanco, provocando luego la intervención de segundos mensajeros.
Receptores de canal iónico, cuya conformación cambia al unirse al ligando, de manera que potencial eléctrico
fluyan a través de ellos ciertos iones, alterando el -------------- --------------- de la membrana.
La unión de ------------ causa la liberación y activación de las subunidades catalíticas.
Los aumentos localizados en el nivel citoplasmático de ---------- libre es crítico para su
AMPc
Ca2+
función como 2º mensajero.
Muchas de los efectos celulares del Ca2+ están mediados por la --------------- .
calmodulina
Las proteínas Ras pertenecen a la superfamilia de GTPasa de proteínas de ------------------- interruptor
intracelular que cambian de manera cíclica del estado activado a inactivado.