Continuación y bibliografía

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Capítulo 448 Anemias megaloblásticas & e448-1
ETIOLOGÍA
La deficiencia de ácido fólico puede ser consecuencia de un aporte
insuficiente, de una disminución de la absorción de folatos o de
trastornos congénitos o adquiridos de su metabolismo.
Aporte insuficiente de folato
La anemia secundaria a la disminución del aporte de folatos suele
manifestarse en situaciones clínicas asociadas a un incremento de las
necesidades vitamínicas (p. ej., embarazo, crecimiento durante la lactancia y la infancia, hemólisis crónica). Las necesidades de folato
aumentan de manera importante durante el embarazo, en parte para
satisfacer las necesidades fetales, por lo que las deficiencias son frecuentes en las madres, especialmente en situaciones de pobreza o desnutrición. Los suplementos de folato se recomiendan desde el comienzo del embarazo para evitar defectos del tubo neural y para satisfacer
las necesidades del feto en desarrollo. Afortunadamente, las madres
con déficit de folato no suelen dar a luz niños con déficit clínico de
folato porque existe transferencia selectiva de folato al feto a través de
receptores de folato placentarios.
El rápido crecimiento tras el nacimiento aumenta las demandas
de ácido fólico. La leche humana, las fórmulas para lactantes y la
leche de vaca pasteurizada proporcionan cantidades adecuadas de
ácido fólico. La leche de cabra es deficitaria, por lo que si éste es el
alimento básico, deberán administrarse suplementos. También la
leche en polvo puede ser una fuente insuficiente de ácido fólico,
salvo que se le añadan suplementos. Los lactantes prematuros o
enfermos y los que sufren algunos trastornos hemolíticos presentan
mayores necesidades de folato.
La causa más frecuente de déficit de folato en los niños mayores
es la malnutrición. Los pacientes con hemoglobinopatías, infecciones y/o malabsorción presentan un riesgo superior.
Disminución de la absorción de folato
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La malabsorción por diarrea crónica o por enfermedad inflamatoria
intestinal difusa puede causar deficiencia de folato. En ambas situaciones, una parte de la reducción de absorción de folatos podría deberse a
una alteración de la actividad de la folato conjugasa. La diarrea
crónica también interfiere con la circulación enterohepática de folatos,
potenciando así la pérdida de éstos a causa de su rápido tránsito intestinal. En la enfermedad celíaca, en las enteritis infecciosas crónicas y en
las fístulas enterointestinales pueden producirse anemias megaloblásticas por deficiencia de folato. La cirugía intestinal previa es otra causa potencial de disminución de la absorción de folato.
Algunos fármacos antiepilépticos (p. ej., fenitoína, primidona,
fenobarbital) pueden alterar la absorción de ácido fólico y muchos
pacientes tratados con estos medicamentos tienen concentraciones
séricas bajas. La anemia megaloblástica franca es rara y responde de
modo eficaz a la administración de ácido fólico incluso cuando se
sigue administrando el fármaco responsable. La ingesta alcohólica
abusiva también se ha asociado con la malabsorción del folato.
Alteraciones congénitas del metabolismo y el transporte del folato
Los errores congénitos del transporte y el metabolismo del folato son
raros pero pueden ser mortales. Entre los que cursan con anemia
megaloblástica se encuentran la malabsorción hereditaria de folato y
ciertas deficiencias enzimáticas sumamente raras. La malabsorción
hereditaria de folato (MHF) se ha asociado con la incapacidad para
absorber ácido fólico, 5-tetrahidrofolato, 5-metiltetrahidrofolato o
5-formiltetrahidrofolato (ácido folínico). Puede debutar a los 2-6
meses de edad con anemia megaloblástica y otras deficiencias debidas
al déficit de folato. Las concentraciones de folato en plasma y líquido
cefalorraquídeo (LCR) son muy bajas, perdiéndose la relación normal
3:1 entre el folato del LCR y el plasma. En los pacientes con MHF se
han identificado diversas mutaciones asociadas con pérdida de función en el gen del transportador de folato acoplado a proteínas (PCFT/
SLC46A1). La anemia megaloblástica de la MHF puede ceder con
concentraciones relativamente bajas de folato sérico, pero se deben
mantener concentraciones adecuadas de folato tanto en plasma como
en LCR para evitar otras complicaciones importantes. Puede ser muy
difícil lograr concentraciones adecuadas de folato en el LCR, pudiendo
ser necesario administrar dosis muy elevadas de folato por vía oral,
parenteral o intratecal. El déficit de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es la alteración congénita más frecuente del metabolismo del folato; los casos graves cursan con complicaciones neurológicas y vasculares, pero no se asocian con anemia megaloblástica.
Anomalías del metabolismo de los folatos
producidas por fármacos
Existen varias sustancias cuyo efecto farmacológico primordial es la
actividad antifolato, por lo que producen habitualmente anemia
megaloblástica. El metotrexato se une a la dihidrofolato reductasa
e impide la formación de tetrahidrofolato, la forma activa del folato.
La pirimetamina, utilizada en el tratamiento de la toxoplasmosis, y
el trimetoprim, usado como tratamiento de varias infecciones, pueden inducir una deficiencia de ácido fólico y, ocasionalmente, una
anemia megaloblástica. El tratamiento con ácido folínico (5-formiltetrahidrofolato) suele dar buenos resultados.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En lactantes de muy bajo peso al nacimiento se describe una anemia
megaloblástica leve, por lo que se recomienda un aporte suplementario
de ácido fólico. Aunque es rara en la actualidad, la anemia megaloblástica por déficit de folato tiene una incidencia máxima hacia los 4-7
meses, a edad algo menor que la anemia ferropénica, aunque las dos
pueden afectar al mismo tiempo a lactantes malnutridos. Además de
las características habituales de la anemia, los lactantes con déficit
de folato se encuentran irritables, no ganan peso de forma adecuada
y tienen diarrea crónica. En los casos avanzados aparecen hemorragias
por trombopenia. La malabsorción congénita de folato y otras causas
raras de déficit de folato pueden asociarse con hipogammaglobulinemia, infecciones graves, retraso del crecimiento, alteraciones neurológicas y retraso cognitivo.
PRUEBAS DE LABORATORIO
La anemia es macrocítica (volumen corpuscular medio >100 fl). Es
común encontrar eritrocitos de forma y tamaño variados (v. fig.
441-2). El recuento reticulocitario es bajo y a menudo se encuentran
eritrocitos nucleados que muestran la morfología megaloblástica en
sangre periférica. Raramente puede existir neutropenia y trombocitopenia, sobre todo en pacientes con deficiencias graves y de larga
duración. Los neutrófilos son grandes y algunos tienen núcleos
hipersegmentados. La concentración sérica normal de ácido fólico
es de 5-20 ng/ml, pero en los casos de deficiencia estas cifras son
<3 ng/ml. La concentración de folato en los eritrocitos indica mejor
la deficiencia crónica. En condiciones normales, la concentración
eritrocitaria de folato es de 150-600 ng/ml de concentrado celular.
Las concentraciones séricas de hierro y vitamina B12 suelen ser
normales o altas. La actividad sérica de la lactato deshidrogenasa (LDH), un marcador de eritropoyesis inefectiva, está muy elevada.
La médula ósea es hipercelular, debido a la hiperplasia eritroide,
y las alteraciones megaloblásticas son importantes. También se reconocen grandes precursores de neutrófilos anormales (metamielocitos gigantes) con citoplasma vacuolado.
TRATAMIENTO
Una vez establecido el diagnóstico de deficiencia de folato, el ácido
fólico se puede administrar por vía oral o parenteral en dosis de 0,5 a
1 mg/día. Si el diagnóstico es dudoso, se pueden administrar pequeñas
dosis de ácido fólico (0,1 mg/día) durante 1 semana, como prueba
diagnóstica, ya que es de esperar una respuesta hematológica en 72
horas. Las dosis de folato >0,1 mg pueden corregir la anemia por
déficit de vitamina B12 pero tienden a agravar las alteraciones neurológicas asociadas. En la mayoría de las ocasiones en los países desarrollados, rara vez se precisa esta prueba terapéutica para diferenciar estas
dos causas de anemia megaloblástica, porque suele ser fácil determinar
las concentraciones sanguíneas de vitamina B12 y de ácido fólico. La
e448-2 & Parte XXI Enfermedades hematológicas
administración de ácido fólico (0,5-1 mg/día) debe mantenerse durante 3-4 semanas hasta que se haya logrado una respuesta hematológica
definitiva. Se recomienda un tratamiento de mantenimiento con un
preparado multivitamínico (que contenga 0,2 mg de folato). En los
pacientes con MHF pueden ser necesarias dosis muy elevadas de folato. Las transfusiones sólo están indicadas cuando la anemia es grave
o el niño está muy enfermo.
BIBLIOGRAFÍA
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