Capítulo 448 Anemias megaloblásticas & e448-1 ETIOLOGÍA La deficiencia de ácido fólico puede ser consecuencia de un aporte insuficiente, de una disminución de la absorción de folatos o de trastornos congénitos o adquiridos de su metabolismo. Aporte insuficiente de folato La anemia secundaria a la disminución del aporte de folatos suele manifestarse en situaciones clínicas asociadas a un incremento de las necesidades vitamínicas (p. ej., embarazo, crecimiento durante la lactancia y la infancia, hemólisis crónica). Las necesidades de folato aumentan de manera importante durante el embarazo, en parte para satisfacer las necesidades fetales, por lo que las deficiencias son frecuentes en las madres, especialmente en situaciones de pobreza o desnutrición. Los suplementos de folato se recomiendan desde el comienzo del embarazo para evitar defectos del tubo neural y para satisfacer las necesidades del feto en desarrollo. Afortunadamente, las madres con déficit de folato no suelen dar a luz niños con déficit clínico de folato porque existe transferencia selectiva de folato al feto a través de receptores de folato placentarios. El rápido crecimiento tras el nacimiento aumenta las demandas de ácido fólico. La leche humana, las fórmulas para lactantes y la leche de vaca pasteurizada proporcionan cantidades adecuadas de ácido fólico. La leche de cabra es deficitaria, por lo que si éste es el alimento básico, deberán administrarse suplementos. También la leche en polvo puede ser una fuente insuficiente de ácido fólico, salvo que se le añadan suplementos. Los lactantes prematuros o enfermos y los que sufren algunos trastornos hemolíticos presentan mayores necesidades de folato. La causa más frecuente de déficit de folato en los niños mayores es la malnutrición. Los pacientes con hemoglobinopatías, infecciones y/o malabsorción presentan un riesgo superior. Disminución de la absorción de folato © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. La malabsorción por diarrea crónica o por enfermedad inflamatoria intestinal difusa puede causar deficiencia de folato. En ambas situaciones, una parte de la reducción de absorción de folatos podría deberse a una alteración de la actividad de la folato conjugasa. La diarrea crónica también interfiere con la circulación enterohepática de folatos, potenciando así la pérdida de éstos a causa de su rápido tránsito intestinal. En la enfermedad celíaca, en las enteritis infecciosas crónicas y en las fístulas enterointestinales pueden producirse anemias megaloblásticas por deficiencia de folato. La cirugía intestinal previa es otra causa potencial de disminución de la absorción de folato. Algunos fármacos antiepilépticos (p. ej., fenitoína, primidona, fenobarbital) pueden alterar la absorción de ácido fólico y muchos pacientes tratados con estos medicamentos tienen concentraciones séricas bajas. La anemia megaloblástica franca es rara y responde de modo eficaz a la administración de ácido fólico incluso cuando se sigue administrando el fármaco responsable. La ingesta alcohólica abusiva también se ha asociado con la malabsorción del folato. Alteraciones congénitas del metabolismo y el transporte del folato Los errores congénitos del transporte y el metabolismo del folato son raros pero pueden ser mortales. Entre los que cursan con anemia megaloblástica se encuentran la malabsorción hereditaria de folato y ciertas deficiencias enzimáticas sumamente raras. La malabsorción hereditaria de folato (MHF) se ha asociado con la incapacidad para absorber ácido fólico, 5-tetrahidrofolato, 5-metiltetrahidrofolato o 5-formiltetrahidrofolato (ácido folínico). Puede debutar a los 2-6 meses de edad con anemia megaloblástica y otras deficiencias debidas al déficit de folato. Las concentraciones de folato en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) son muy bajas, perdiéndose la relación normal 3:1 entre el folato del LCR y el plasma. En los pacientes con MHF se han identificado diversas mutaciones asociadas con pérdida de función en el gen del transportador de folato acoplado a proteínas (PCFT/ SLC46A1). La anemia megaloblástica de la MHF puede ceder con concentraciones relativamente bajas de folato sérico, pero se deben mantener concentraciones adecuadas de folato tanto en plasma como en LCR para evitar otras complicaciones importantes. Puede ser muy difícil lograr concentraciones adecuadas de folato en el LCR, pudiendo ser necesario administrar dosis muy elevadas de folato por vía oral, parenteral o intratecal. El déficit de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es la alteración congénita más frecuente del metabolismo del folato; los casos graves cursan con complicaciones neurológicas y vasculares, pero no se asocian con anemia megaloblástica. Anomalías del metabolismo de los folatos producidas por fármacos Existen varias sustancias cuyo efecto farmacológico primordial es la actividad antifolato, por lo que producen habitualmente anemia megaloblástica. El metotrexato se une a la dihidrofolato reductasa e impide la formación de tetrahidrofolato, la forma activa del folato. La pirimetamina, utilizada en el tratamiento de la toxoplasmosis, y el trimetoprim, usado como tratamiento de varias infecciones, pueden inducir una deficiencia de ácido fólico y, ocasionalmente, una anemia megaloblástica. El tratamiento con ácido folínico (5-formiltetrahidrofolato) suele dar buenos resultados. MANIFESTACIONES CLÍNICAS En lactantes de muy bajo peso al nacimiento se describe una anemia megaloblástica leve, por lo que se recomienda un aporte suplementario de ácido fólico. Aunque es rara en la actualidad, la anemia megaloblástica por déficit de folato tiene una incidencia máxima hacia los 4-7 meses, a edad algo menor que la anemia ferropénica, aunque las dos pueden afectar al mismo tiempo a lactantes malnutridos. Además de las características habituales de la anemia, los lactantes con déficit de folato se encuentran irritables, no ganan peso de forma adecuada y tienen diarrea crónica. En los casos avanzados aparecen hemorragias por trombopenia. La malabsorción congénita de folato y otras causas raras de déficit de folato pueden asociarse con hipogammaglobulinemia, infecciones graves, retraso del crecimiento, alteraciones neurológicas y retraso cognitivo. PRUEBAS DE LABORATORIO La anemia es macrocítica (volumen corpuscular medio >100 fl). Es común encontrar eritrocitos de forma y tamaño variados (v. fig. 441-2). El recuento reticulocitario es bajo y a menudo se encuentran eritrocitos nucleados que muestran la morfología megaloblástica en sangre periférica. Raramente puede existir neutropenia y trombocitopenia, sobre todo en pacientes con deficiencias graves y de larga duración. Los neutrófilos son grandes y algunos tienen núcleos hipersegmentados. La concentración sérica normal de ácido fólico es de 5-20 ng/ml, pero en los casos de deficiencia estas cifras son <3 ng/ml. La concentración de folato en los eritrocitos indica mejor la deficiencia crónica. En condiciones normales, la concentración eritrocitaria de folato es de 150-600 ng/ml de concentrado celular. Las concentraciones séricas de hierro y vitamina B12 suelen ser normales o altas. La actividad sérica de la lactato deshidrogenasa (LDH), un marcador de eritropoyesis inefectiva, está muy elevada. La médula ósea es hipercelular, debido a la hiperplasia eritroide, y las alteraciones megaloblásticas son importantes. También se reconocen grandes precursores de neutrófilos anormales (metamielocitos gigantes) con citoplasma vacuolado. TRATAMIENTO Una vez establecido el diagnóstico de deficiencia de folato, el ácido fólico se puede administrar por vía oral o parenteral en dosis de 0,5 a 1 mg/día. Si el diagnóstico es dudoso, se pueden administrar pequeñas dosis de ácido fólico (0,1 mg/día) durante 1 semana, como prueba diagnóstica, ya que es de esperar una respuesta hematológica en 72 horas. Las dosis de folato >0,1 mg pueden corregir la anemia por déficit de vitamina B12 pero tienden a agravar las alteraciones neurológicas asociadas. En la mayoría de las ocasiones en los países desarrollados, rara vez se precisa esta prueba terapéutica para diferenciar estas dos causas de anemia megaloblástica, porque suele ser fácil determinar las concentraciones sanguíneas de vitamina B12 y de ácido fólico. La e448-2 & Parte XXI Enfermedades hematológicas administración de ácido fólico (0,5-1 mg/día) debe mantenerse durante 3-4 semanas hasta que se haya logrado una respuesta hematológica definitiva. Se recomienda un tratamiento de mantenimiento con un preparado multivitamínico (que contenga 0,2 mg de folato). En los pacientes con MHF pueden ser necesarias dosis muy elevadas de folato. Las transfusiones sólo están indicadas cuando la anemia es grave o el niño está muy enfermo. BIBLIOGRAFÍA Babior Bernard M: Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. In Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, et al, editors: Williams hematology, ed 7, New York, 2006, McGraw-Hill. Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, et al: Update on cobalamin, folate and homocysteine, Hematology Am Soc Hematol Educ Program62-81, 2003. Rosenblatt DS, Whitehead VM: Cobalamin and folate deficiency: acquired and hereditary disorders in children, Semin Hematol 36: 19-34, 1999. 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