TRATAMIENTO MÉDICO DE LA ENDOMETRIOSIS

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TRATAMIENTO
MÉDICO
ENDOMETRIOSIS
DE
LA
Jorge Fernández Parra, José Puerta Sanabria, Aida González Paredes
La endometriosis es una enfermedad crónica de etiología desconocida que
afecta aproximadamente al 10% de las mujeres en edad reproductiva. Sus
principales secuelas son la infertilidad y el dolor pélvico crónico. Se estima que hasta
el 40% de las mujeres infértiles y un tercio de las mujeres a las que se les realiza
una laparoscopia por dolor pélvico recidivante, presentan endometriosis.
En la última década se han llevado a cabo múltiples estudios con el fin de
introducir nuevos fármacos en la práctica clínica para el tratamiento del dolor
asociado a la endometriosis. A continuación se analizarán los más relevantes,
distinguiendo el tratamiento médico de elección de aquel que se halla aún en
proceso de investigación.
1.- TRATAMIENTO MÉDICO DE LA ENDOMETRIOSIS
Anticoncepción hormonal combinada (ACHC)
Concepto y mecanismos: a pesar de la limitada evidencia que existe acerca
de su efectividad, la ACHC se considera la primera línea del tratamiento médico para
el control del dolor pélvico asociado a la endometriosis. Su uso se basa en la
evidencia de la mejoría clínica de la enfermedad durante la gestación, provocando la
toma de estos fármacos un ambiente hormonal similar en la paciente.
Inhiben la producción gonadal de estrógenos mediante un mecanismo de feedback
negativo, lo cual también repercute en una reducción de la producción de
prostaglandinas inducida por estrógenos, disminuyendo de tal forma la inflamación
asociada a la endometriosis.
Posología: las alternativas en pautas de tratamiento son múltiples. Un reciente
ensayo clínico randomizado ha demostrado que el uso de anticonceptivos orales con
dosis muy bajas de estrógenos (15mcg de etinil-estradiol asociado con 60 mcg de
gestodeno) es tan eficaz en el control de la dismenorrea y en la disminución del
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tamaño de los endometriomas como los análogos GnRH. Puede ser administrada en
regímenes de 24 días + 4 días de descanso. De esta forma la fase en la que se
reanuda la síntesis de estrógenos (típicamente 7 días) se reduce; y no solo eso, sino
que también se consigue una inhibición más estable de la producción de hormonas
ováricas así como una supresión del crecimiento endometrial (tanto eutópico como
ectópico) más estable.
La alternativa de una pauta continua de ACHC se ha asociado a una mayor
reducción del dolor pélvico crónico, en especial tras la cirugía, disminuyendo
también en estos casos la recurrencia de los endometriomas.
Progestágenos:
Son compuestos que gracias a su efecto antiproliferativo provocan la
decidualización del tejido endometrial eutópico y ectópico, y su posterior atrofia,
siendo así útiles en el tratamiento de la endometriosis.
- Implantes: el DIU-LNG provoca una importante reducción de la dismenorrea
y el dolor pélvico, en especial en pacientes con endometriosis rectovaginal y
dispareunia profunda. Además ha demostrado lograr una reducción del tamaño de
los implantes endometriósicos superior a la obtenida con los análogos de la GnRH,
comprobado con laparoscopia de segunda mirada. Su buena tolerancia y su menor
tasa de efectos secundarios con respecto a otros gestágenos lo sitúa en una
posición aventajada con respecto al resto de fármacos de esta familia.
El implante de etonogestrel
reduce el dolor de forma comparable a otros
gestágenos, con un perfil de efectos secundarios similar.
- Gestágenos orales: la pauta de administración contínua tanto de acetato de
medroxiprogesterona (100mg/día), como de acetato de noretisterona (2,5mg/día) ha
demostrado ser una buena opción para el control del dolor en estas pacientes al
compararlos con placebo, análogos GnRH ó ACHC. Su principal desventaja son los
efectos secundarios, menos acusados con la noretisterona: irregularidades
menstruales, ganancia de peso, amenorrea, tensión mamaria…
El dienogest (2mg/día) es un derivado de la noretisterona con una alta
afinidad por los receptores de progesterona. Consiguen una reducción del dolor
asociado a la endometriosis superior al placebo y comparable a los análogos GnRH.
Si además se emplea de forma continua durante un periodo largo de tiempo (2-3
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años), sus efectos en la reducción del dolor pélvico perduran varios meses después
de su retirada. Se puede administrar sólo ó asociado a estrógenos como ACHC.
El danazol es un andrógeno sintético que inhibe la secreción de
gonadotropinas, la esteroidogénesis e incrementa el aclaramiento del estradiol y la
progesterona, generando un ambiente hipoestrogénico e hiperandrogénico, situación
muy hostil para el crecimiento endometriósico. Su uso oral está en desuso,
consecuencia de sus múltiples efectos adversos derivados de la acción androgénica;
sin embargo está en estudio su administración por vía vaginal a través de anillos
vaginales, geles y dispositivos intrauterinos, con resultados alentadores.
Antiinflamatorios no esteroideos:
No hay evidencias que demuestren que los AINEs sean eficaces frente al
dolor causado por la endometriosis, a pesar del frecuente uso de estos fármacos en
la dismenorrea y en pacientes con sospecha de endometriosis.
Análogos GnRH:
Consiguen reducir los síntomas en aproximadamente un 50% de los casos, y
su administración tras el tratamiento quirúrgico prolonga el intervalo libre de dolor.
Su uso durante tres meses es tan efectivo para la mejoría de la dismenorrea como el
tratamiento seis meses.
Presentan una serie de limitaciones que los sitúan por detrás los
anticonceptivos hormonales y los gestágenos en la escala terapéutica de la
endometriosis: alta tasa de recurrencia del dolor pélvico, hasta del 75% a los 5 años
de su retirada; efectos secundarios a la deprivación hormonal (bochornos, sequedad
vaginal y fundamentalmente osteopenia). Esto último puede evitarse mediante la
terapia “add-back”, que engloba el uso de terapia hormonal sustitutiva de forma
aislada ó en combinación con bifosfonatos u otros agentes antirresortivos.
Tratamiento médico y fertilidad: ninguno de los tratamientos propuestos ha
demostrado eficacia para la mejora de la fertilidad. La Guía de Diagnóstico y
Tratamiento de la Endometriosis de la European Society of Human Reproduction
and Embriology (ESHRE) establece que la supresión de la función ovárica para
mejorar la fertilidad en pacientes con endometriosis mínima y leve no es eficaz, no
existiendo evidencia sobre su posible eficacia en estadios más avanzados.
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La supresión aislada de la actividad ovárica, sin técnicas de reproducción
asistida (TRA), no parece ofrecer beneficios a la fertilidad. Si se utilizan previamente
a las TRA puede ser efectivo para favorecer la gestación, en concreto los
análogosGnRH.
2.- TRATAMIENTO EN INVESTIGACIÓN DE LA ENDOMETRIOSIS
Antagonistas GnRH: reducen los niveles de estrógenos para así disminuir
los síntomas derivados del dolor, pero con la ventaja de no asociar los efectos
secundarios a la deprivación hormonal. Además, a diferencia de los análogos GnRH,
los antagonistas no producen una estimulación hipofisaria inicial, evitando así el pico
de gonadotropinas que ello conlleva. Son necesarios más estudios que determinen
si son capaces de mejorar los resultados con respecto a los análogos.
Inhibidores de la aromatasa: la aromatasa es la principal responsable de la
síntesis de estrógenos local en el tejido endometrial ectópico. Estos estrógenos
promueven el crecimiento e invasión de la lesión endometrial, y su síntesis a nivel
local puede explicar la progresión de la endometriosis durante la terapia con
análogos GnRH, que actúan únicamente inhibiendo la producción de estrógenos a
nivel ovárico. Los niveles plasmáticos de estrógenos tomando 1-5mg/día de letrozol
ó anastrozol se reducen en un 97-99%.
Se recomienda su uso asociado a un fármaco que reduzca la actividad
ovárica, como los anticonceptivos hormonales combinados ó los análogos GnRH,
puesto que la reducción de estrógenos plasmáticos induce un aumento en la
producción de FSH y un aumento del reclutamiento folicular que puede derivar en la
aparición de quistes ó “super-ovulaciones”. Además, inhibiendo también la
producción ovárica de estrógenos, la reducción de los síntomas será mucho más
significativa. También se ha de asociar una terapia “add-back” para evitar los efectos
secundarios derivados del hipoestrogenismo.
Los resultados en cuanto a reducción del dolor pélvico y disminución del
tamaño de las lesiones endometriales son esperanzadores, planteándose incluso
como primera línea de tratamiento en pacientes postmenopáusicas. Sin embargo la
tasa de recurrencias tras su retirada es alta, como ocurre con los análogos de la
GnRH.
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Moduladores selectivos de los receptores de progesterona (SPRMs):
representan un tipo de ligando a los receptores de progesterona, que presenta
diferente actividad (agonista, antagonista ó mixta) en función del tejido sobre el que
actúe. Su administración diaria induce amenorrea e inhibición de la ovulación,
aunque sin verse afectada la secreción de estradiol, manteniendo niveles fisiológicos
en sangre. Se están estudiando diversos compuestos a distintas dosis, habiendo
demostrado mejorar los síntomas con respecto a placebo a dosis bajas (5mg/día),
siendo en general bien tolerados por las pacientes.
Inmunomoduladores:
el
tejido
endometriósico
tiene
una
serie
de
características que le permite escapar de determinados mecanismos inmunológicos.
Basándose en ello, existen dos tipos de fármacos inmunomoduladores:
- Estimuladores de la respuesta inmune celular: la IL-12, el IFN y dos
compuestos sintéticos. Han demostrado en animales poder reducir el dolor y el
tamaño de la lesión endometriósica; sin embargo, en humanos han aportado datos
contradictorios, precisándose aún más estudios para conocer bien sus mecanismos.
- Reductores de la respuesta inflamatoria: la pentoxifilina inhibe la acción del
TNF (sobreexpresado en la endometriosis), suprime la angiogénesis y presenta
características antioxidantes, lo cual parece que puede mejorar las tasas de fertilidad
en estas pacientes, además de conseguir una mejoría sintomática, aunque son
necesarios más ensayos clínicos en humanos.
Inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC): recientemente se han
descrito la existencia de alteraciones epigenéticas en las células endometriósicas,
relacionadas con los receptores hormonales. Los HDAC pueden reactivar genes
patológicamente silenciados en estas células, pudiendo de esta forma inhibir la
proliferación descontrolada de las mismas. En humanos se ha experimentado con el
ácido valpróico, que ha demostrado ser muy eficaz en la reducción del dolor
asociado a la adenomiosis, así como a una reducción del tamaño uterino. Otros
HDAC están siendo estudiados en animales con resultados prometedores.
Otros: agentes antiangiogénicos, melatonina, los receptores activados por los
proliferadores de peroxisomas… Han demostrado su eficacia en estudios animales,
pero aún han de ser estudiados en ensayos clínicos sobre humanos.
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3.- THS TRAS OOFORECTOMÍA POR ENDOMETRIOSIS
En aquellas pacientes a las que se les ha inducido una menopausia quirúrgica
debido a la endometriosis, el tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos y
progesterona, ó el tratamiento con tibolona, puede ser una terapia eficaz para el
control de los síntomas menopáusicos hasta al menos alcanzar la edad natural de la
menopausia.
A pesar de que no es posible conocer el riesgo de que la THS en estas pacientes
condicione una recurrencia del dolor ó de la propia enfermedad endometriósica, no
hay evidencia que apoye privar de este tratamiento a pacientes con síntomas
menopáusicos severos.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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