El sistema inmune está formado por elementos celulares y

DROGAS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA
INMUNE
Cabrera, C.1, Vera, E. 1, Lavaroni, O. 1.
INTRODUCCIÓN
El sistema inmune está formado por elementos celulares y humorales que tienen como
función principal la defensa de la integridad del organismo, con capacidad de reconocimiento
de lo propio y lo ajeno.
Si un microorganismo logra atravesar las barreras defensivas de un organismo la
primera reacción es la inflamación. Durante las primeras 12 a 24 horas, las células que actúan
son los polimorfonucleares neutrófilos, con gran poder fagocitario, y en menor grado los
eosinófilos. Pasado este tiempo, aparecen los mononucleares macrófagos, también con poder
fagocitario, digiriendo a los antígenos y a los neutrófilos que fagocitaron antígenos. Sumado
a esto, el fibrinógeno se transforma en fibrina formando pequeños coágulos locales que tratan
de impedir la diseminación del antígeno.
Los macrófagos (células presentadora de antígenos), procesan y presentan el antígeno a los
linfocitos T y B. Se secretan citocinas como la Interleucina 1 que activa a los linfocitos, la
Interleucina 2 que inicia y mantiene la proliferación de linfocitos T, la Interleucina 6 que en
los linfocitos B estimula la síntesis de anticuerpos, la Interleucina 12 que estimula la
actividad de los linfocitos T auxiliares, y el Factor α de Necrosis Tumoral.
Cuando los linfocitos T reciben la información de la presencia del antígeno, se activan,
multiplican y diferencian en tres subpoblaciones:
1) Linfocitos T de memoria: encargados de mantener en el organismo la memoria
inmunológica sobre un antígeno.
2) Linfocitos T efectores
- de acción indirecta: liberan factores solubles como: factor quimiotáctico de
neutrófilos, factor quimiotáctico de macrófagos, interferón gamma y factor inhibidor de
macrófagos
- de acción directa: actúan por citotoxicidad directa es decir por contacto con la
superficie del antígeno, liberando linfotoxinas que destruyen al antígeno por citotoxicidad
anticuerpo dependiente.
3) Linfocitos T reguladores: regulan la respuesta inmune celular y sirven a la humoral.
Cuando los linfocitos B reciben la información, se activan, una población queda como
linfocitos B memoria y otra se diferencia en células plasmáticas, las que tienen la capacidad
de sintetizar anticuerpos.
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Cátedra de Inmunología II. F.C.V.- U.N.L.
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Las alteraciones en la regulación y funcionamiento del aparato inmunológico llevan a
enfermedades que presentarán distintos signos según el tipo de disfunción. La disminución
de la vigilancia del sistema inmune se relaciona con una mayor frecuencia y gravedad de
infecciones así como con el desarrollo de tumores. Otras veces el organismo carece de
recursos inmunitarios en cantidad o variedad suficientes para contrarrestar la penetración de
agentes externos como virus, bacterias, hongos, o la generación de células tumorales, en
estos casos nos encontramos ante una inmunodeficiencia y necesitamos agentes que
estimulen la respuesta inmunitaria. Por el contrario la actividad exagerada del aparato
inmunológico puede resultar no deseable cuando produce reacciones frente a elementos
externos (alergias), propios (autoinmunidad), o contra un organismo injertado o trasplantado
terapéuticamente (rechazo de trasplantes o injertos).
La inmunoterapia pretende regular los mecanismos inmunológicos que puedan
encontrarse alterados, empleando fármacos que deriven de elementos biológicos, o ser
sustancias sintetizadas químicamente.
Los inmunoestimulantes pueden tener utilidad en tres situaciones clínicas: cuadros de
inmunodeficiencia adquirida, enfermedades infecciosas crónicas y cáncer, en particular
cuando afectan el sistema linfático.
Existe una enorme cantidad de sustancias que han demostrado capacidad estimuladora del
sistema inmune, en general consideramos tres grupos:
a) Productos naturales, obtenidos de bacterias y escasamente purificados.
b) Sustancias con estructura química definida, algunas son naturales y otras obtenidas por
síntesis.
c) Factores biológicos.
Existen situaciones en que se desea suprimir la respuesta inmunitaria como en el caso de
trasplante de órganos o tejidos; lo que ha llevado a la producción de sustancias que suprimen
o al menos deprimen la reacción inmunitaria: fármacos inmunosupresores.
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PASIVOS
♦
Sueros
ACTIVOS
♦
Vacunas
ESPECÍFICOS
Hormonas tímicas
Complemento de
individuos normales
♦
PASIVOS
Grupo Nº1
♦
Lactoterapia
♦
Hidrolizados
♦
Terapia celular
♦
Hemoterapia
ESTIMULANTES
DROGAS
QUE
ACTÚAN
SOBRE
EL
SISTEMA
INMUNE
♦
INESPECÍFICOS
ACTIVOS
Grupo Nº2
♦
Levamisol
♦
Vitamina E
♦
Citocinas
♦
Isoprinosina
♦
Dietilditiocarbamato
♦
Carbohidratos
♦
Polirribonucleótidos
♦
Propóleos
♦
Auridina
Grupo Nº3
♦
Derivados de virus
♦
Derivados de bacterias
♦
Derivados de Hongos
♦
♦
FÁRMACOS NO
CITOSTÁTICOS
♦
♦
♦
Ciclosporinas
FK 506
Rapammicina
15-deoxispergualina
Glucocorticoides
♦
INHIBIDORES
♦
FÁRMACOS
CITOSTÁTICOS
♦
♦
♦
♦
Azatioprina
Metotrexato
Mizoribina
Brequinar sódico
Micofenolato de
mofetil
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ESTIMULANTES
Se administran para provocar una intensificación de la respuesta inmune, por ello,
deben usarse en animales con inmunodeficiencias secundarias o reversibles. Actúan elevando
el Guanosín Monofosfato cíclico (GMP-c) lo que estimula a los linfocitos.
Específicos
Pasivos: no estimulan la respuesta inmune ni guardan memoria de ésta.
Sueros: contienen inmunoglobulinas. Se obtienen por purificación del plasma de varios
donadores sanos con títulos altos de anticuerpos contra patógenos bacterianos, virales o
micóticos comunes. Generalmente estos preparados contienen todas las subclases de
inmunoglobulinas y se suministran al receptor inmunodeficiente por vía intramuscular o
intravenosa y su vida media es de tres o cuatro semanas.
Indicación terapéutica: Las inmunoglobulinas se utilizan en diversos estados de
inmunodeficiencia, como agammaglobulinemia, inmunodeficiencia variable combinada e
inmunodeficiencia tumoral primaria. También en cuadros hematológicos, como púrpura
trombocitopénica idiopática y anemia hemolítica autoinmunitaria, en enfermedades
infecciosas como sarampión y hepatitis. Además se usan para evitar infecciones en leucemia
linfocítica crónica y mieloma múltiple.
Las posibles toxicidades incluyen reacciones alérgicas como por ejemplo anafilaxia.
Activos: estimulan la respuesta inmune y guardan memoria inmunológica.
Vacunas: el caso más señalado es la vacuna contra la enfermedad de Marek, los antígenos
virales específicos provocan inmunidad antitumoral que actúa junto a la respuesta antiviral
para proteger a las aves. También se consiguieron resultados satisfactorios con vacunas a
base de verrugas tratadas con formol en el ganado.
Inespecíficos
Pasivos
Hormonas Tímicas: son sustancias solubles obtenidas del timo (Timopoyetina,
Timoestimulina, Timosina, Timulina, etc.), a las que se les atribuyó efecto favorecedor de la
maduración de linfocitos T (LT) en éste órgano.
El tratamiento in vitro de los linfocitos con timosina eleva el número de células que
manifiestan marcadores y función de superficie en las células T. Se considera que esta
hormona induce la maduración de células pre-T, por lo tanto, la hormona purificada tiene
aplicaciones terapéuticas potenciales en diversos estados de deficiencia de células T. Un
péptido recombinante derivado de esta hormona, la timosina alfa-1 induce incrementos en la
producción de interleucina 2 (IL-2) y la expresión de receptores de IL-2 en los LT; este
péptido está siendo estudiado en experimentaciones clínicas para los tratamientos del cáncer
y de la hepatitis activa crónica.
Otros péptidos relacionados, como la timopentina y el factor humoral tímico, tienen también
propiedades estimulantes de células T y están bajo investigación para el tratamiento del
SIDA, cáncer y hepatitis.
De modo general, las hormonas tímicas podrían tener utilidad en inmunodeficiencias
primarias y secundarias provocando la diferenciación de precursores no funcionales en
células T inmunocompetentes. También serían de utilidad en enfermos de cáncer.
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Entre los efectos secundarios observados con estos factores se destacan las reacciones
alérgicas, sobre todo con preparados poco purificados.
Complemento de individuos normales. También es un estimulante inespecífico pasivo del
sistema inmune.
Activos
Se dividen en tres grupos:
Grupo Nº 1: productos naturales, derivados de órganos y/o bacterias escasamente
purificados.
Lactoterapia: la leche tindalizada ha sido utilizada como un efectivo estimulante
inespecífico de defensas orgánicas.
Mecanismo de acción: hay diversas acciones a nivel orgánico como el aumento de los títulos
de anticuerpos, aumento de metabolismo y mayor actividad hepática. La reacción orgánica se
divide en tres fases:
a- fase de estímulo.
b- fase de provocación.
c- fase pan-energética.
Las fases a y c son las más favorables para los efectos terapéuticos. Estas reacciones, se
resumen en cuanto a su actividad terapéutica inespecífica en cuatro efectos
principales:1)aumento de la leucocitosis y fagocitosis, 2) aumento de los títulos de
anticuerpos en sangre, 3) eliminación de gérmenes patógenos de la sangre periférica y
aumento de los procesos de desintoxicación y 4) fuerte estímulo al Sistema Retículo
Endotelial. Todo esto hace que se reactive el sistema mielógeno debilitado o inactivado.
Es eficaz como coadyuvante en tratamientos curativos o preventivos de enfermedades
bacterianas como la queratoconjuntivitis, neumonías, enteritis, o víricas como IBR, DVB y
Aftosa; como coadyuvante en antibiótico-terapia, parasitosis internas y externas, situaciones
de estrés y pacientes seniles inmunodeprimidos.
Hidrolizados: son productos de fragmentación tisular constituidos por polipéptidos,
aminoácidos y electrolitos. Aportan elementos necesarios al organismo para formar nuevas
sustancias y se obtienen por precipitación con ácidos, álcalis, enzimas o calor.
Mecanismo de acción: aumentan la capacidad de absorción del Sistema Retículo Endotelial.
Actúan en los trastornos producidos por las noxas y se los combinan con el tratamiento
etiológico. El hidrolizado actúa como antígeno pero su efecto es reducido por eso tiene que
repetirse. También favorece la retención de nitrógeno y mejora el balance proteico.
En una experiencia que se realizó sobre bovinos se observó un aumento de beta y
gammaglobulinas con aparición rápida y duración aproximada de 48 hs. y una duración de
hasta 11 días si se repite la dosis. El aumento de gammaglobulinas se efectúa merced al
aumento de las proteínas totales y no por disminución de la fracción albúmina.
Terapia celular: la base fundamental de la terapia celular es la incorporación de sustancias
sanas y activas al organismo enfermo para regeneración de tejidos, órganos o glándulas en
disfunción.
Resulta de la utilización de las células, tejidos, órganos y glándulas en el tratamiento de
diversas patologías. Deben provenir de fetos a término o de animales recién nacidos, o bien
de células en cultivo y ser conservadas liofilizadas por técnicas de criopreservación. Tienen
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que conservar la integridad estructural, o sea identificarse con el órgano del que provienen e
integridad biológica, estar constituidas por todos sus componentes.
La proteinoterapia y peptonoterapia derivan de órganos adultos, es una suspensión de
proteínas enteras, puras, antígenos proteicos. Para lograrlas se somete al tejido a diversos
ácidos, enzimas o calor.
La lisadoterapia se basa en la desproteinización del tejido celular para eliminar antígeno
proteico, pero la fragmentación de la proteína mantiene una cadena de péptidos capaz de
inducir información inmunógena molecular, preservando la órgano especificidad y cualquiera
sea su cadena de información péptica se configura el complejo hapténico que induce la
formación del isoanticuerpo.
La aminoácidoterapia es consecuencia de la hidrólisis tisular hasta la base de las proteínas.
La terapia de implantes, puede ser con tejidos embrionarios o adultos y se los identifica
como proteinoterapia.
La terapia de los ácidos nucleicos se puede emplear en cada órgano en particular a fin de que
sea órgano-específico para servir de fijación de los aminoácidos en la cadena de albúmina y
brindar información genética adecuada a cada célula. Carece de inducción inmunológica.
Mecanismo de acción: se sabe que las células sufren recambios y ocurren desde la secuencia
molecular o subcelular por factores endógenos o exógenos negativos. Hay que proveer
sustancias celulares sanas y activas que penetren hasta el núcleo del sistema en disfunción
con el fin de que las células tomen sus tendencias normales regenerativas. Las células
inyectadas son asimiladas por macrófagos. Dicho objetivo se cumple por:
a) reorganización del aparato genético, enzimático y proteico.
b) la información necesaria a las células que corrigen las síntesis alteradas.
c) el aporte de sustancias reguladoras del metabolismo
d) la inducción inmunobiológica de isoanticuerpos que influyen en la síntesis alterada por
sustancias extrañas.
Tanto la terapia celular como la citoplasmática son un tratamiento de secuencias biológicas
para establecer qué tejidos o glándulas serán utilizados dada la órgano-especificidad de las
sustancias inyectadas.
Hemoterapia y Bacterinas: también actúan como estimulantes inespecíficos del sistema
inmune.
Grupo Nº 2: sustancias con estructura química definida, naturales o sintéticas
Levamisol: es un compuesto químico simple, activo frente a nemátodes y actúa sobre ovejas,
vacas, cerdos, caballos, perros y gatos. Posee propiedades inmunorreguladoras y es también
un agente antialérgico.
El levamisol es el enantiómero levógiro del tetramisol, fue inicialmente comercializado como
antihelmíntico, luego se separó el tetramisol en sus dos isómeros y se descubrió que la
actividad caía sobre el isómero levógiro y que la dosis podía ser reducida a la mitad lo que
incrementó su margen de seguridad. Las formas comerciales son como clorhidrato
(cristalino, hidrosoluble, estable a ph ácido) utilizadas como brebajes, bolos e inyectables; y
como fosfato usado por vía parenteral.
Mecanismo de acción: el levamisol actúa principalmente sobre la inmunidad celular
estimulando a los precursores de LT y favoreciendo su diferenciación en células T maduras.
Restablece las funciones efectoras de los LT periféricos cuando previamente éstas están
deprimidas, sus efectos son en cierto modo similares a las hormonas tímicas. También
normaliza funciones deprimidas de fagocitos mono y polimorfonucleares, como la
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quimiotaxis, y fagocitosis. Su acción es la de un potenciador ya que sus efectos son positivos
cuando se administra junto con un estímulo antigénico.
Actúa directamente sobre el GMP-c de los leucocitos aumentando los niveles intracelulares
e indirectamente disminuyendo la concentración intracelular de Adenosín Monofosfato
cíclico (AMP-c), inhibiendo los agentes elevadores de éste último, como la histamina,
teofilina, alfa adrenérgicos y prostaglandinas. Esta
modificación entre los nucleótidos
cíclicos se debe a su acción colinérgica, la que realiza actuando sobre los receptores de este
tipo presentes en los linfocitos.
El GMP-c aumenta las funciones inmunológicas e
inflamatorias (toxicidad celular, fagocitosis, etc.) y el AMP-c tiene efecto opuesto
disminuyendo las funciones efectoras de los linfocitos.
El levamisol induce la producción de factores humorales, sustancias que estimulan a los LT,
macrófagos y neutrófilos; pero no amplifica una respuesta inmunitaria normal. Estimula la
reactividad inmunitaria celular mediante la potenciación de la velocidad de la diferenciación
de LT, la respuesta a antígenos y mitógenos, y la actividad de linfocitos efectores. Aumenta
la producción de interferón y la actividad de los receptores FC en los macrófagos de bovinos.
Es probable que también aumente la citotoxicidad mediada por células, la producción de
citocinas y la función de células supresoras. Sus efectos son mayores en animales con
disminución de la función de LT y tiene poco o ningún efecto sobre el sistema inmunitario de
individuos normales. Por eso puede ayudar en el tratamiento de las infecciones crónicas y en
las enfermedades neoplásicas, pero puede exacerbar las enfermedades producidas por exceso
de la función de LT.
El medicamento no es tóxico para bacterias, virus, protozoos, hongos ni para células
normales o tumorales, no influye sobre la resistencia a la invasión primaria por parte de
gérmenes patógenos o de células tumorales; sin embargo administrado bajo ciertas
condiciones, aumenta la resistencia a la invasión secundaria de los agentes microbianos o de
las células tumorales en individuos previamente sensibilizados, además evita la recidiva
tumoral en animales cuando se lo administra durante un período después de un tratamiento
citostático. Cuando se lo utiliza como inmunosupresor ejerce influencia favorable sobre la
evolución de las enfermedades autoinmunitarias en los animales pero con respecto a los
injertos, aumenta la agresión en el rechazo de los mismos.
Indicaciones terapéuticas: hay cuatro grupos de afecciones para las cuales el levamisol se
revela útil, ellas son:
1. Infecciones crónicas y recidivantes de piel, mucosas, ojos, aparato respiratorio y
urogenital; infecciones graves por virus, bacterias y hongos patógenos.
2. Enfermedades inflamatorias crónicas: como artritis reumatoidea.
3. Anergia post viral: período que sigue a una infección viral caracterizado por una lenta
convalescencia y persistencia de la astenia.
4. Cáncer: estabilización de la remisión.
Los efectos benéficos se han observado en algunos casos de inmunodeficiencias, infecciones
crónicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades malignas como melanoma, cáncer de
mama y carcinoma broncogénico. Aumenta la respuesta a una segunda exposición al agente,
especialmente si el fármaco y el agente se dan juntos.
Farmacocinética: esta droga se absorbe rápidamente. Tiene buena distribución a nivel del
conjunto de tejidos. La vida media en el plasma es de aproximadamente cuatro horas. El
levamisol se metaboliza en gran parte en hígado y queda casi completamente eliminado del
organismo en dos días. Los metabolitos, así como pequeñas cantidades del medicamento sin
modificar se excretan por orina y por heces. A los siete días ya no es detectable en músculo,
hígado, riñones, grasa, sangre, y orina.
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Dosificación y Administración: el tratamiento intermitente es más eficaz que el continuo. En
animales se recomienda un régimen de tres días de tratamiento, seguidos de tres días de
descanso. Después de cuatro semanas de aplicación ya hay respuesta de LT. Las
enfermedades crónicas o recurrentes pueden necesitar continuar con este régimen para
facilitar la remisión.
La dosis es de 2,5 a 5 mg / kg. Una sobredosis puede producir supresión inmunitaria y
exacerbar la enfermedad. La granulocitopenia transitoria es espontáneamente reversible
después de la suspensión del tratamiento, lo que indicaría que la misma se debe a una
reacción alérgica que no afectaría la médula ósea.
El tratamiento con levamisol no excluye el tratamiento de cada afección en particular, la
dosis y administración es independiente del estado parasitario y conviene aclarar que será
buena la respuesta si el animal tiene una buena alimentación.
Vitamina E: una deficiencia de vitamina E causa inmunosupresión y una disminución de la
resistencia a enfermedades. La suplementación dietaria con vitamina E puede intensificar
ciertas respuestas inmunitarias y causar un incremento de la resistencia a enfermedades.
Mecanismo de acción: la inmunomodulación que realiza es a través de la estimulación de
tipo humoral. Esta vitamina promueve la proliferación de células B, en algunos casos este
incremento de la producción de anticuerpos puede causar un aumento de la resistencia a
enfermedades. Las vitaminas no tienen efecto evidente sobre la morbilidad sino que
aumentan el índice de recuperación. Eleva el GMP-c, aumenta la actividad de hepatocitos,
linfocitos, neuronas; la propiedad más notable es su capacidad antioxidante. En los tejidos
pueden formarse, como productos del metabolismo, peróxidos, superóxidos y radicales libres
que desarrollan una acción nociva en las células. Son particularmente sensibles a esta acción
los ácidos grasos poliinsaturados que constituyen los lípidos complejos de membranas
celulares, por ejemplo, la fragilidad de los eritrocitos de pacientes con avitaminosis E es un
índice de la alteración estructural de las membranas.
Es eficaz en enfermedades crónicas como por ejemplo brucelosis y tuberculosis.
Citocinas: son proteínas solubles producidas por células inmunocompetentes que actúan
como factores hormonales regulando la respuesta inmune. Ejercen sus efectos en forma
autócrina o parácrina actuando a muy corta distancia, tienen una vida media muy corta. La
tecnología del ADN recombinante ha permitido la producción de citocinas purificadas
posibilitando su uso como inmunorreguladores.
Actúan como citocinas: interferones, interleucinas, factores que producen necrosis tumoral y
factores estimulantes de colonias.
-Interferones: (IFN) Son proteínas o glicoproteínas producidas por las células humanas y
animales tras la exposición a virus. Provocan en la célula resistencia a la infección viral por
inducción de enzimas que interfieren en la transcripción y traducción de genes virales.
Existen tres clases de interferones: IFN-alfa, secretado por leucocitos, IFN-beta, secretado
por fibroblastos; e IFN-gamma, o interferón inmune, secretado por LT estimulados
inmunológicamente.
Farmacocinética: Se administra por vía IM o IV (el IFN-beta preferiblemente IV). La
semivida de estas sustancias es de unas 8 horas. El IFN-alfa no atraviesa la barrera
hematoencefálica.
Mecanismo de acción y acciones farmacológicas: activan a la oligonucleótido sintetasa para
interferir e inhibir la replicación de DNA y RNA-virus. También son capaces de inhibir la
replicación de células normales y malignas por prolongación del ciclo celular y la
disminución de la transcripción y expresión de varios oncogenes. Esta actividad
antiproliferativa es la responsable de la mielosupresión reversible secundaria a la terapia ya
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que afecta a las células hematopoyéticas progenitoras. Como inmunomodulador estimula, en
dosis bajas, el sistema inmune aumentando la actividad citotóxica de células NK, macrófagos
y LT. A dosis altas inhiben la proliferación de linfocitos T y B, reduciendo así las respuestas
celular y humoral.
Indicación terapéutica: los interferones han mostrado clínicamente actividad antiviral frente a
hepatitis B, herpes simple, varicela-zoster y rinovirus. También se han utilizado en ciertos
tumores: sarcoma de Kaposi, leucemia mieloide crónica, linfoma, papilomatosis laríngea,
mieloma múltiple, tumores renales, melanoma maligno; así como en enfermedades
autoinmunes como artritis reumatoide y esclerosis múltiple
Reacciones adversas y precauciones: tras la administración de IFN es típica la aparición de
un síndrome pseudogripal con fiebre, escalofríos y mialgias. También se han descrito
náuseas, vómitos, cefalea, anorexia, alopecía, insuficiencia renal, alteraciones hepáticas,
depresión, convulsiones y ataxia.
Debe evitarse su administración en enfermedades severas cardíacas, renales, hepáticas, o del
sistema nervioso central. Los interferones pueden bloquear el metabolismo oxidativo
hepático de otras drogas.
-Interleucinas: (IL) La más utilizada es la IL-2, desempeña un papel fundamental en la
activación de la respuesta inmunitaria antígeno específica.
Mecanismo de acción: la IL-2 se fija a los receptores en la superficie de las células reactivas,
y en ellas induce proliferación y diferenciación de células Th, Tc, células B, estimula la
actividad de macrófagos e intensifica la toxicidad de células NK.
Indicación terapéutica: Se ha demostrado actividad antitumoral en melanoma metastásico y
en el carcinoma de células renales. En estos casos se utiliza un régimen con venoclisis de
células asesinas activadas por citocinas autólogas.
-Factor de Necrosis Tumoral: (TNF-alfa) Se ha usado en pacientes con leucemia y tumores
sólidos como cáncer gastrointestinal y de vejiga. Entre los efectos indeseables se encuentran
fiebre, escalofríos, cefaleas, hipotensión leve y leucopenia transitoria.
-Factores Estimulantes de Colonias: (CSF) se han descrito factores estimulantes de la
formación de colonias granulocíticas (G-CSF), de monocitos (M-CSF) o ambos (GM-CSF).
Se las utiliza en el tratamiento de procesos que cursan con deficiencia de eritropoyetina y en
caso de anemia ocasionada por procesos neoplásicos. También en el tratamiento de la
mielosupresión inducida por quimioterapia anticancerosa. G-CSF ha demostrado acelerar la
recuperación de neutrófilos y monocitos tras el trasplante de médula ósea de forma dosisdependiente.
Isoprinosina: agente antivírico, antitumoral e inmunomodulador con propiedades
superiores al levamisol.
In vitro induce la diferenciación de linfocitos T y potencia la respuesta linfoproliferativa,
modula la citotoxicidad de LT y células NK, y también tiene funciones supresoras y
cooperadoras. Aumenta el número de marcadores de superficie para IgG y complemento,
potencia la producción de IL-1 y 2, la quimiotaxis y fagocitosis de neutrófilos, monocitos
y macrófagos, especialmente si estas funciones se encuentran deprimidas.
Farmacocinética: la isoprinosina se absorbe rápidamente tras su administración oral. Se
metaboliza rápidamente, la inosina da lugar a ácido úrico, y la otra parte sufre oxidación y
glucuronidación. Los metabolitos se eliminan por orina.
Mecanismo de acción: su efecto antiviral consiste en el estímulo de la síntesis de ARNr y de
proteínas en las células en que están inhibidas por la acción vírica. Inmunológicamente
funciona como una hormona timomimética, promoviendo la producción de un factor que
activa las funciones de las diversas citocinas. Aumenta la producción de IL-1, IL-2 e
interferón. Facilita la diferenciación de LT y el aumento de sus receptores, además es capaz
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de aumentar la función de fagocitosis de los macrófagos y las respuestas celular y humoral,
particularmente en los individuos en que están deprimidas, probablemente actuando sobre
células T cooperadoras.
Indicación terapéutica: se utiliza en el tratamiento de infecciones virales, como herpes simple
y encefalitis de origen viral.
Dietilditiocarbamato: es un derivado de síntesis del levamisol. Tiene propiedades quelantes
del talio y del níquel, se ha demostrado que es capaz de estimular los LT.
Mecanismo de acción: aumenta la producción de LT, su acción citotóxica y la producción de
IL2. También aumenta la actividad de células NK y de macrófagos.
Carbohidratos: ciertos carbohidratos complejos derivados de levaduras, como el zimosano,
glucano y lentinano, pueden incrementar la capacidad fagocitaria al activar macrófagos; así
pueden funcionar como coadyuvantes y potenciar la resistencia a agentes infecciosos. El
acemanano, un carbohidrato complejo derivado del aloe vera, es un potente intensificador de
la síntesis de citocinas con actividad antitumoral y antiviral. Se ha utilizado para el
tratamiento de la leucemia en felinos y fibrosarcomas en perros y gatos. El acemanano
también tiene importante propiedad de estimular la cicatrización.
Polirribonucleótidos, propóleos y auridina también pertenecen al Grupo Nº 2 de los
estimulantes inespecíficos del sistema inmune.
Grupo Nº 3: derivados purificados de microorganismos.
Derivados de virus: actúan aumentando el GMP-c de los LT, la síntesis de IL-2 y de IFN
gamma. Son semejantes al levamisol y no producen toxicidad. El más representativo y
utilizado dentro de este grupo es el Parapoxvirus que actúa sobre las células pluripotenciales
del sistema linfopoyético induciendo la formación de macrófagos, neutrófilos, linfocitos,
células NK, monocitos y eosinófilos. Las NK están estrechamente vinculadas en la
prevención de infecciones y en la lucha contra las células tumorales del organismo.
Favorecen la activación de las opsoninas permitiendo una mayor actividad de los
macrófagos.
Derivados de bacterias: se han utilizado diversas bacterias como inmunoestimulantes, las
que son fagocitadas con facilidad por macrófagos y así estimulan la síntesis de citocinas.
Entonces, su efecto inmunoestimulador es atribuible a la liberación de una mezcla de
citocinas. El más potente de estos intensificadores de la síntesis de citocinas es el bacilo
Calmette-Guérin, la vacuna viable atenuada de Mycobacterium bovis. El BCG produce un
aumento generalizado de las respuestas mediadas por los linfocitos B (LB) y T, de la
fagocitosis, del rechazo de transplantes y de la resistencia a las infecciones. A fin de prevenir
la sensibilización, se han utilizado fracciones de la pared celular purificadas de BCG para
tratar sarcoide equino y carcinoma ocular de células escamosas. También sirve para el
tratamiento de infecciones de las vías respiratorias superiores en caballos. El dimicolato de
trehalosa es uno de ellos el cual promueve inmunidad específica contra infecciones
bacterianas y puede provocar la regresión de tumores. Otro es el muramil dipéptido el cual
aumenta la producción de anticuerpos y estimula la activación de linfocitos y macrófagos.
Propionibacterium acnes: son corineformes anaerobios que se administran en una suspensión
de células muertas. Estas bacterias son intensificadoras de la síntesis de citocinas al ser
fagocitadas por macrófagos y promueven la formación de Ac.
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Muestra una actividad compleja porque estimula a los macrófagos y la respuesta de Ac
contra Ag timodependientes, pero tiene un efecto variable en la respuesta a Ag
timoindependientes. Estos microorganismos tienen una acción inmunoestimuladora general,
que causa intensificación de la actividad antibacteriana y antitumoral. La utilización de
células muertas de Propionibacterium acnes ha sido beneficiosa en el tratamiento del
melanoma oral maligno en perros, la leucemia en felinos y la enfermedad respiratoria equina.
Corynebacterium parvum: su efecto estimulante es muy importante ya que aumenta el
número de LT activos y de los NK, así como la activación de macrófagos. Provoca un
aumento en inmunoglobulinas y en los niveles de complemento, IL e IFN.
Ribosomas bacterianos: activan las moléculas de adhesión que permiten el aumento de la
fagocitosis y estimulan la producción de IL. Incrementa la presentación antigénica
favoreciendo la expresión en los macrófagos del complejo mayor de histocompatibilidad.
Aumenta la actividad citotóxica de LT, ayuda a activar LB y activa su maduración
favoreciendo la producción de anticuerpos.
Indicación terapéutica: adyuvante en las vacunaciones de rutina; terapéutica de apoyo en
enfermedades virales, bacterianas y parasitarias; tratamiento de apoyo en animales sometidos
a factores inmunosupresores (estrés del transporte, animales gerontes, animales en
tratamiento con drogas inmunosupresoras, corticoides); apoyo en antibioticoterapias.
Lipopolisacáridos: fracción lipohapténica de enterobacterias Gram -. Sustancias capaces de
aumentar la concentración de IFN endógeno, estimular la blastogénesis y por lo tanto las
citocinas e inducir aumento de la properdina, que es una proteína sanguínea que juega un
papel muy importante como mecanismo de defensa contra diferentes gérmenes sobre todo
enterobacterias. Es activador del complemento desencadenando la activación de otras
fracciones.
Las paredes celulares de estafilococos, algunos componentes estreptocócicos y productos de
Bordetella pertussis, Brucella abortus, Bacillus subtilis y Klebsiella pneumoniae tienen
actividad inmunoestimuladora.
Derivados de hongos: el polisacárido de origen fúngico Glicofosfopeptical, unido a una
proteína vegetal y absorbido todo en una matriz orgánica de sulfofosfato cálcico, activa el
Sistema Retículo Endotelial, aumentando la función de macrófagos, la citotoxicidad de las
células NK, y el quimiotactismo de las células activadas hacia el foco de la lesión en
animales inmunodeprimidos.
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INHIBIDORES
La mayoría de los inmunodepresores actúan en la fase de inducción de la respuesta
inmunológica, reduciendo la proliferación de linfocitos o inhibiendo aspectos de la fase
efectora. Los fármacos utilizados para la inmunodepresión se dividen en:
-Inhibidores de la producción o la acción de la IL-2.
-Inhibidores de la expresión genética de las citocinas.
-Citotóxicos.
-Inhibidores de la síntesis de purina o pirimidina.
-Bloqueadores de las moléculas de la superficie de las células T implicadas en la
señalización.
Los inmunosupresores se utilizan en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en el
rechazo de trasplantes. Debido a la alteración en la respuesta inmunológica disminuyen la
respuesta a infecciones y pueden facilitar la aparición de células malignas. Sin embargo, la
relación entre los efectos adversos y la potencia para evitar rechazos de injertos varía entre
los diferentes fármacos.
Fármacos no citostáticos
• Ciclosporina
Es un polipéptido de 11 aminoácidos extraído del hongo Tolypocladium inflatum Gams. Es
un profármaco que se activa al unirse a una proteína citoplasmática conocida como
inmunofilina, especialmente la ciclofilina. El complejo droga-inmunofilina formado inhibe la
calcineurina, enzima activada por la calmodulina y el calcio que cataliza reacciones de
fosforilación necesarias para la transcripción citocinas y por lo tanto, activación de células T.
Por este motivo, la inhibición de la calcineurina resulta en el bloqueo de las señales de
transducción del factor nuclear de células T activadas, permaneciendo éstas en reposo e
inhibiendo la transcripción para la síntesis de IL-2. También inhibe la producción de otras
citocinas con reducción de la función de las células T efectoras. Induce inmunosupresión
inhibiendo la primera fase de activación de las células T, pero no afecta la producción de
anticuerpos.
Su uso está indicado en la prevención del rechazo de trasplantes de riñón, corazón, pulmón,
hígado y médula ósea. También para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, síndrome
nefrótico, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico. Entre sus efectos adversos cabe
destacar fundamentalmente nefrotoxicidad por vasoconstricción renal por lo que se requiere
estricto control de los niveles de creatinina del paciente. Estos efectos dependen de la dosis y
son reversibles. Puede usarse en forma aislada o asociada a otros fármacos con lo que es más
eficaz y se puede disminuir la dosis.
• FK 506 (tacrólimus)
Es un macrólido obtenido del hongo Streptomyces tsukubaensis estructuralmente diferente a
la ciclosporina pero que también se une a una inmunofilina del citosol. En este caso la
proteína se denomina FKBP12 que al unirse con el fármaco inhibe la activación de células T
en sus primeras fases también por inhibición de la calcineurina. Otro mecanismo de esta
droga es unirse a receptores esteroides de la superficie de las células inhibiendo la liberación
de mediadores de los mastocitos, disminuyendo la adhesión intracelular y la expresión de
selectinas en vasos sanguíneos. Todo esto resulta en una disminución del reconocimiento de
los antígenos y en una regulación de la cascada inflamatoria. Es cien veces más potente que
la ciclosporina y menos tóxico e inhibe selectivamente la producción de distintos tipos de
citocinas.
Está indicado en el trasplante de hígado, riñón, corazón, pulmón en pacientes que no han
respondido a otros inmunosupresores. Posee un espectro de toxicidad semejante a la
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ciclosporina, el principal problema es la nefrotoxicidad, pero también puede producir
neurotoxicidad, problemas gastrointestinales, cardiovasculares y metabólicos.
• Rapamicina ( sirolima )
Es un antibiótico derivado del Streptomyces higroscopicus, de estructura similar al
tacrolimus pero sin ser nefrotóxico. Al igual que este se une a la proteína FKBP12, pero el
complejo que se forma no inhibe la actividad de la calcineurina, sino que se liga a una
proteína denominada TOR. La inhibición de esta proteína no bloquea la síntesis de IL-2 ni la
de su receptor, pero si impide la entrada de las células T activadas en la primera fase de
replicación mediada por el complejo IL2-receptor de IL-2. Suprime en un espectro más
amplio las vías de activación de LB y T pero no inhibe de forma constante la síntesis de IL-2
y otras citocinas.
Esta droga esta indicada en el rechazo agudo del trasplante de riñón. Tiene como ventaja la
de prolongar la supervivencia del injerto ya que no produce nefrotoxicidad. Además al
inhibir la proliferación endotelial y la migración de células musculares lisas constituye un
beneficio potencial en el tratamiento del rechazo crónico. También disminuye el riesgo de
desarrollar tumores que es una de las graves consecuencias de este tipo de terapia. Su
toxicidad es fundamentalmente hematológica y puede ocasionar alteraciones lipídicas. El
principal inconveniente es su elevado costo.
• 15-deoxispergualina
Obtenido de un filtrado de cultivos de Bacillus laterosporus. Este fármaco aumenta la
concentración intracelular de ornitina, lo que frena la maduración de LT citotóxicos, la de LB
en células plasmáticas y afecta a las células dendríticas en su capacidad para presentar los
antígenos del injerto a la célula T. Se utiliza en pacientes con trasplante renal con rechazo
corticorresistente.
• Glucocorticoides
Se usaban como tratamiento preventivo del rechazo o para la reversión de los episodios de
rechazo agudo ya establecidos. Los más usados son la prednisolona oral y la
metilprednisolona endovenosa. Su acción consiste en la inhibición de la expresión de genes
relacionados con la respuesta inmune, como la IL-1 y la IL-6 de monocitos y macrófagos, los
cuales ejercen un papel primordial en la activación de LT y B. Su administración tiene una
doble ventaja: interfiere tanto la respuesta inmune celular como la humoral y además posee
un efecto inmunosupresor mediado por su acción antiinflamatoria potente.
Los efectos adversos potenciales, incluyendo la supresión suprarrenal, son relevantes cuando
se utilizan de manera prolongada como inmunosupresores.
Fármacos citostáticos
• Azatioprina
Fue el inmunosupresor más usado en trasplantes de órganos hasta la introducción de la
ciclosporina. Posteriormente quedó relegado a un segundo plano como asociado de la
ciclosporina y en la actualidad con la incorporación de nuevos inmunosupresores su uso es
aún mas limitado y es mas bien empleada en el tratamiento de la artritis reumatoide
refractaria a otros tratamientos. Es un análogo de la 6-mercaptopurina que actúa inhibiendo la
síntesis de purinas en todas las células en crecimiento rápido alterando su ADN y ejerce su
efecto inmunosupresor inhibiendo la proliferación de LB y T. Esto explica su eficacia en el
trasplante de órganos, al deprimir en dosis bajas la reacción inmune de mediación celular.
Tiene también propiedades antiinflamatorias.
Los efectos secundarios incluyen: mielosupresión con neutropenia, trombocitopenia y
anemia, toxicidad hepática y pancreática. Estos son dosis-dependientes y desaparecen al
suspender el tratamiento.
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• Metotrexato
Es un antimetabolito de la familia de los folatos. Los antifolatos fueron introducidos en la
terapia del cáncer, particularmente para inducir remisiones en la leucemia linfoblástica. En la
actualidad se emplea también en el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide. El
metotrexato es un análogo funcional del ácido fólico interfiriendo con su metabolismo. El
resultado final es la inhibición de la síntesis de ADN y ARN afectando así la proliferación
celular, lo cual bloquea numerosas funciones biológicas. Inhibe las respuestas inmunológicas
que requieren proliferación celular T o B y además inhibe la función de macrófagos y su
producción de IL-1, IFN gamma, TNF y otras citocinas que intervienen en la función de los
neutrófilos. Una exposición prolongada, incluso a dosis baja produce citotoxicidad y
toxicidad significativas.
• Mizoribina
Es un nucleótido aislado del hongo Eupenicillium brefeldianum. Inhibe la síntesis de purinas
inhibiendo varias enzimas, entre ellas la inosin monofosfato deshidrogenasa. Inhibe la
proliferación de linfocitos más eficazmente que en las otras células de rápida división. Su
mecanismo y potencia inmunosupresores son similares a los de la azatioprina aunque sus
efectos hepatotóxicos y mielosupresores son menores por lo que se la ha usado en reemplazo
de esta en la prevención del rechazo de trasplantes renales.
• Brequinar sódico
Es un derivado del ácido carboxílico e inhibe en forma no competitiva la enzima responsable
de la síntesis mitocondrial de novo de las pirimidinas por lo que bloquea en forma reversible
la proliferación celular y la respuesta de LT y B. Bloquea por un lado la diferenciación de LB
en células plasmáticas productoras de anticuerpos y, por otro lado, puede impedir la
glicosilación de moléculas de adhesión.
Se ha empleado en el tratamiento del cáncer junto con la ciclosporina.
• Micofenolato de mofetil
Es un producto natural derivado de hongos del género Penicillium que se convierte in vivo en
ácido micofenólico que es el metabolito activo. Actúa inhibiendo en forma selectiva,
reversible y no competitiva a la inosin monofosfato deshidrogenasa con la consecuente
inhibición en la síntesis de ADN y proliferación de LT y B. Actúa alterando la glicosilación
de manosa y fructosa constituyentes de membrana necesarios para la activación del linfocito.
Inhibe la síntesis de anticuerpos, disminuye la capacidad de fijación de los linfocitos al
endotelio que junto con la interferencia con otros procesos reguladores de la expresión de
moléculas de adhesión en la célula endotelial se lo usa en el tratamiento del rechazo agudo de
riñón e hígado refractario o persistente. Se lo emplea en combinación con otros fármacos. La
asociación más frecuente es la triple terapia con ciclosporina o tacrolimus y corticoides. Es
bien tolerado y con efectos adversos leves y reversibles.
Anticuerpos como inmunosupresores
Anticuerpos monoclonales: en 1975 Milstein y Kohler demostraron la posibilidad de
obtener experimentalmente un anticuerpo monoespecífico para un epítope, un anticuerpo
monoclonal, mediante la técnica del hibridoma. Estos anticuerpos se obtienen en laboratorio
a partir de ratones a los que se les inyecta el antígeno frente al que se pretende desarrollar el
correspondiente anticuerpo. A las semanas se extirpa el bazo del animal y se fusionan los
linfocitos de este con ciertas variantes celulares de mielomas capaces de proliferar en forma
indefinida, dando lugar al hibridoma, célula capaz de producir un determinado tipo de
anticuerpo y de reproducirse continuamente. Posteriormente se realiza una selección,
investigación y clonación para producir anticuerpos monoclonales uniformes.
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Anticuerpos policlonales: los anticuerpos se originan como respuesta del organismo a
antígenos de complejos macromoleculares con múltiples epítopes. Cada epítope genera un
clon celular de respuesta y múltiples clones celulares anticuerpos policlonales. Para obtener
estos anticuerpos se debe administrar un antígeno determinado a un animal de gran tamaño
(caballo) con el objetivo de obtener una cantidad de suero considerable y dos o tres semanas
después se realiza la sangría. Para evitar el rechazo inmune celular en el trasplante de
órganos, los antígenos son células linfoides humanas (timocitos, linfoblastos o células T
periféricas) y del suero se obtienen fracciones purificadas de gammaglobulinas. Si el
inmunógeno usado son linfoblastos obtenemos globulina antilinfocítica y si son timocitos
globulinas antitimocítica.
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Bibliografía:
-Almeida, V.M., Matta, J.J., Hernández, D.D., Campos, M.G. 1999. “Efecto
inmunomodulador de una glicoproteína de Klebsiella versus Levamisol en pacientes
con deficiencia fagótica”. Publ. Alergia e Inmunología Pediátrica 8 (3): 85-89.
-Arrébola, F. 1996. “Efecto del Tacrolimus y Ciclosporina A sobre la expresión de
glicoproteína P en células tubulares renales en cultivo”. Departamento de Anatomía
Patológica, Facultad de Medicina y Hospital Universitario de Granada, España. Publ.
Nº 048.
-Booth, Mc Donald.1992. “Farmacología y Terapéutica Veterinaria”. Vol. II
-Delespesse, G. 1977. “Modo de acción del Levamisol y sus perspectivas terapéuticas”.
Investigaciones clínicas, Nº 1.
-Fernandez-Caldas, E. 2001. “Presente y futuro de la Inmunoterapia”. Publ. Alergol
Inmunología Clínica; 16 (Extraordinario Nº 1): 6-12.
-Florez, J., Armijo, J.A., Mediavilla, A. 1997. “Farmacología Humana”. 3º edición.
Editorial Masson.
-Fuentes,V. 1992. “Farmacología y Terapéutica Veterinaria”. 2º edición.
-Goodman, L., Gilman, A. 1996. “Bases Farmacológicas de la Terapéutica”. 9º
edición. Editorial Mc Graw-Hill Interamericana.
-Katzung, B.C. 1996. “Farmacología Básica y Clínica”. 6º edición. Editorial Manual
Moderno.
-Mórtola, E.C., Endo, Y., Risso, M., Gimeno, E. 1999. “Estudio comparativo de los
efectos antivirales de agentes antioxidantes e inmunosupresores en la infección con el
virus de la Inmunodeficiencia Felina”. Facultad de Ciencias Veterinarias, U.N.L.P.
-Rang, H.P., Dale, M.M. , Ritter, J.M. 2000. “Farmacología”. 4º edición. Editorial
Harcout.
-Tizard, I.R. 1996.” Inmunología Veterinaria”. 5º edición. Editorial Mc Graw-Hill
Interamericana.
-Velasco, A., Lorenzo, P., Serrano, J, Trellez, F.A. 1993. “Velásquez Farmacología”.
16º edición. Editorial Mc Graw-Hill Interamericana.
-Velasco Pastor, A.M. 2001. “Inmunomoduladores tópicos”. Servicio de Dermatología,
Hospital Arnau de Vilanova, Valencia. Vol. 4, Nº 1.
"SELECCIONES VETERINARIAS VIRTUAL”, disponible en internet:
http://www.seleccionesveterinarias.com/articulos
"Ciclosporina - Wikipedia, la enciclopedia libre”, disponible en internet:
http://es.wikipedia.org/wiki/Ciclosporina
"Clinica Universitaria de Navarra: CICLOSPORINA”, disponible en internet:
http://www.cun.es/areadesalud/medicamentos/sistemainmunologico/inmunodepresores/ciclosporina/
"VADEMECUM:de la A a la Z", disponible en internet:
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04
"Ciclosporina versus tacrolimus para los pacientes con trasplante hepático (Revisión
Cochrane traducida)", disponible en internet:
http://www.cochrane.org/reviews/es/
16
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"Tacrolimus - Wikipedia, la enciclopedia libre", disponible en internet:
http://es.wikipedia.org/wiki/Tacrolimus
"CEO - Rapamune, el hongo milagroso", disponible en internet:
http://www.ceo.cl/609/printer-32581.html
"Azatioprina - Wikipedia, la enciclopedia libre", disponible en internet:
http://es.wikipedia.org/wiki/Azatioprina
"Metotrexato", disponible en internet: http://www.socreum.sld.cu/farmacos/metotrexato.htm
"Metotrexato - Wikipedia, la enciclopedia libre", disponible en internet:
http://es.wikipedia.org/wiki/Metotrexato
"Ciclosporina versus tacrolimus para los pacientes con trasplante hepático (Revisión
Cochrane traducida)", disponible en internet:
http://www.cochrane.org/reviews/es/ab005161.html
"Clinica Universitaria de Navarra: TACROLIMUS", disponible en internet:
http://www.cun.es/areadesalud/medicamentos/sistemainmunologico/inmunodepresores/tacrolimus/
17
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