Tema 18.- Lipólisis y oxidación de ácidos grasos

Tema 18.- Lipólisis y oxidación de ácidos grasos
- Hidrólisis de triacilgliceroles (TAG) y su regulación. Destino de los productos de la LIPÓLISIS
(A.G. y glicerol). Activación y entrada de ácidos grasos a la mitocondria.
β-oxidación de los Ac. Grasos: ( reacciones, balance energético y regulación). Metabolismo de
cuerpos cetónicos.
Funciones de los lípidos
Reserva
●
Grasas de reserva energética :: triacilgliceroles o TAG
●
Reserva de ácidos grasos para obtener energía
●
Elevado rendimiento energético
●
Forma compacta, hidrófoba, anhidra
●
Especialización del tejido adiposo; contiene las enzimas para la regulación de la síntesis y la
degradación
Estructural
●
Componentes de membranas :: fosfolípidos, colesterol
●
Anclaje de algunas proteínas a la membrana
Señalización
●
Hormonas (esteroides sexuales, corticosteroides, ...)
●
Vitaminas (D, E, K… )
●
PG (prostaglandinas)
Digestión, absorción y transporte
Metabolismo:
LIPOLISIS: Hidrólisis de
triacilgliceroles
hasta ácidos grasos y
glicerol
Los Ac. Grasos, que provienen de
los triacilglicéridos almacenados en
el tejido adiposo o de la
circulación, entran en las células y
se degradan por
B-oxidación hasta Acetil-CoA en las
mitocondrias de los tejidos
Desde el acetil-CoA se pueden
generar los cuerpos cetónicos
LIPOGÉNESIS: Biosíntesis de Ac.
grasos y esterificación con glicerol
Metabolismo de triacilgliceroles
Dieta: triacilgliceroles (TAG)
Digestión: asistida por sales
biliares (acción detergente)
lipasas del páncreas:
triacilglicerol lipasa
TAG
1,2-DAG
2-MAG
y fosfolipasa A2
PL
lisofosfolípidos
(1,3-diacil)
Absorción
AG + MAG + DAG +
liso-PL
se absorben en la
mucosa intestinal,
ENTEROCITO,donde
se convierten a TAG
Transporte: (solubilidad)
Mucosa enterocito: (TAG
+ Col + PL) + prot
quilomicrones
sistema linfático
sangre
Los A.G. circulan unidos
a albúmina
DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LÍPIDOS
Capilares en adiposo y muscular:
lipoproteína lipasa: TAG
glicerol +
AG
QUILOMICRONES (Lipoproteínas)
LIPOLISIS en adipocitos:
Movilización de TAG
TAG lipasa
TAG
glicerol + AG
Transporte:
Importante: solubilidad
Mucosa (enterocito): lípidos (TAG + Col + PL) + prot
quilomicrones (un tipo de lipoproteínas)
sistema
linfático
sangre
Hígado: se intercambian lípidos (TAG)
VLDL
(“lipoproteínas de densidad muy baja”)
sangre
Capilares en adiposo y muscular:
lipoproteína lipasa: TAG glicerol + AG
ADIPOSO: los AG son reesterificados a TAG y acumulados
MUSCULAR: los AG se utilizan como combustible
Hidrolisis de TAG
Metabolismo de los triacilgliceroles: LIPOLISIS
DE SANGRE A TEJIDOS
La lipoproteinlipasa o LPL es una enzima que hidroliza a
los triglicéridos de los quilomicrones y lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL),y los descompone a ácidos grasos
libres y glicerol, liberándolos en músculo y tejido adiposo.
3.1.1.3 Triacilglicerol lipasa
ADIPOSO
La movilización de los TAG se inicia por la acción del
glucagón y la adrenalina. La proteín kinasa A
fosforila a triacilglicerol lipasa o lipasa sensible a
hormonas activándola.
El TAG se degradan a Ac. Grasos que pasan a la
sangre y circulan unidos a albúmina.
Lipólisis:
degradaciónde
TAG
TAG
•
REGULACIÓN HORMONAL
•
Glucagón y adrenalina
activan la TAG lipasa en adipocito (por fosforilación de la enzima)
•
Insulina
inactiva la TAG lipasa en adipocito
estimula la lipoproteína lipasa en adipocito (captación de AG)
estimula glucólisis
Acetil-CoA
síntesis de TAG
glicerol + AG
LIPOLISIS: Catabolismo de los triacilgliceroles
(depósito)
insulina
músculo cardiaco y esquelético,
glándulas mamarias
lipoproteína
y adiposo
{ TAG }
lipoproteína
(TAG lipasa)
lipasa MAG
lipasa sensible a
hormonas
TAG
adiposo
glicerol
AG
albúmina
{ AG }
G3P
GA3P
glucagón
adrenalina
glicerol AG
hígado y riñón
DHAP
(movilización)
lipogénesis
(biosíntesis de lípidos)
glucolisis
gluconeogénesis
G3P = glicerol-3P
GA3P = gliceraldehído-3P
DHAP = dihidroxiacetona-P
AG
catabolismo
por β-oxidación
tejidos
Almacenamiento
movilización y
uso de
combustibles en
distintos tejidos y
en diferentes
situaciones
Hígado
Intercambio de AG
en las lipoproteínas
Músculo
consume Ac grasos
Corazón
es aeróbico; A G,
CC, lactato y
glucosa
T Adiposo Almacena
TAG
Etapas previas a la degradación de Ac. grasos
Una vez liberados desde los adipocitos, los ácidos grasos, son transportados
por el torrente sanguíneo en el complejo albúmina-ácidos grasos hasta los tejidos.
Los ácidos grasos en los tejidos son utilizados por la célula para la producción de
energía. La utilización de esta energía, varía de tejido a tejido, en función del estado
metabólico del organismo.
El músculo cardiaco y el esquelético son los que más dependen de los ácidos grasos
como fuente de energía.
1.- ACTIVACIÓN
En el citoplasma de los células son activados por la acil-CoA sintasa (tiocinasa),
reacción dependiente de ATP.
El carboxilo se “activa” como tioéster acil-CoA
2.- PASO A LA MITOCONDRIA
Para pasar al interior mitocondrial hace falta un sistema transportador: carnitina
(“lanzadera”)
3.- β-OXIDACIÓN
Una vez en la matriz mitocondrial, el acil-CoA se degrada para obtener fragmentos de
2 carbonos, acetil-CoA en abundancia.
1.- ACTIVACIÓN DE AC GRASOS --> ACIL-CoA
Una vez en el interior de
las células, los AG se
activan en la membrana
mitocondrial externa por
conversión a tioésteres
acil graso-CoA.
El carboxilo de los AG se
“activa” como tioéster en
acil-CoA por acción de:
acil-CoA sintetasa
en dos pasos y con gasto
de ATP
2.- TRANSPORTE DE AC GRASOS AL INTERIOR MITOCONDRIAL
Los acil graso-CoA que se han de oxidar entran en la mitocondria por la vía de la
LANZADERA DE CARNITINA.
Para pasar el A.G. al interior
mitocondrial hacen falta un sistema
transportador (“lanzadera”) : carnitina.
FUNCIÓN DE LA CARNITINA
una enzima: carnitina aciltransferasa
con dos formas isoenzimáticas: I y II.
Además una proteína de membrana para
el transporte o intercambio.
estructura química de la Carnitina
β-oxidación
Reacciones en cada iteración (de Cn a Cn-2)
palmitoil-CoA
(C16)
acil-CoA
deshidrogenasa
membrana
mt. interna
1ª oxidación
L-β-hidroxiacil-
CoA
trans-∆2enoil-CoA
enoil-CoA
hidratasa
β-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa
2ª oxidación
hidratación
β-cetoacil-CoA
acil-CoA
acetiltransferasa
L-β-hidroxiacil= cetoacil-CoA tiolasa
CoA
= tiolasa
miristoil-CoA
(C(C14
))
14
ruptura
acetil-CoA
β-OXIDACIÓN DE AC GRASOS
palmitoil-CoA
Acil-CoA
deshidrogenasa
Trans-∆
∆2enoil-CoA
Enoil-CoA
hidratasa
B-hidroxiacil-CoA
B-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa
β-ceto-Acil-CoA
Acil-CoA
Acetiltransferasa
tiolasa
(C14)
14) Acil-CoA
Miristoil-CoA
Balance de la β-oxidación de ácidos grasos
•
Cn
(n/2) -1 iteraciones / repeticiones / rondas / “vueltas”
•
cada iteración:
FAD
●
FADH2
NADH + H+
NAD
•
última:
acetil-CoA
•
acetil-CoA, FADH2, NADH
al ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa
n/2 acetilCoA
• n/2 -1 FADH2
...... ATP
• n/2 -1 NADH
...... ATP
• Pero...
palmítico
8
80 ATP
7
10,5 ATP
7
17,5 ATP
108 ATP
• eso es desde acil-CoA
• ácido graso + 2 ATP
acil-CoA + 2ADP + 2 Pi
• Balance total: ....... -2 ATP
106 ATP
DESTINO DEL GLICEROL
glicerol
El glicerol hepático puede seguir dos vías:
Integrarse en la glucólisis y formar piruvato
o en la gluconeogénesis y formar glucosa.
Glicerol
kinasa
Glicerol-3-P
Se puede utilizar para resintetizar TAG.
Glicerol-3-P
deshidrogenasa
Los AG liberados se unen a la albúmina
sérica y son transportados a través de la
sangre al corazón, músculo esquelético y
otros tejidos que utilizan los AG como
combustible.
Dihidroxiacetona-P
Triosa-P
isomerasa
Recordar la localización de la isoenzima de
la glicerol-3-P deshidrogenasa en la
membrana mitocondrial interna (complejo
II) y su papel como lanzadera del NADH
citoplasmático.
Gliceraldehido-3-P
Glucolisis
gluconeogénesis
Degradación de otros ácidos grasos
• con nº impar de C:
(n/2-1) Acetil-CoA + propionil-CoA
• Insaturados. oleico 18:1∆9,
linoleico 18:2∆9,12
Ciclos de β-oxidación + acciones de
enoil-CoA isomerasa
para cambiar cis a trans
• ramificados
ej.: ácido fitánico (deriva del fitato)
ruta de α-oxidación
(genera propionil-CoA
en las ramificaciones)
Degradación de ácidos grasos de nº impar de C
•
•
•
en algunos vegetales y microorganismos (estómago de rumiantes)
…
acetil-CoA + propionil-CoA
propionil-CoA
succinil-CoA
Krebs
propionil-CoA + CO2 + ATP
ADP + Pi + succinil-CoA
3 rondas de
β-oxidación
Degradación de ácidos
grasos insaturados
3 acetil-CoA
linoleoil-CoA
(cis-∆9,cis∆12)
∆3,∆2-enoil-CoA
isomerasa
2,4-dienoil-CoA
reductasa
1 ronda de
β-oxidación
+ 1ª etapa de
oxidación de
la siguiente
acetil-CoA
∆3,∆2-enoil-CoA
isomerasa
4 rondas de
β-oxidación
5 acetil-CoA
TERMOGÉNESIS: UCP1: PROTEINA DESACOPLANTE O TERMOGENINA
HSL: Lipasa sensible a hormona
LTGL: Triacilglicerido lipasa
Desacoplador natural – Proteína integral de la membrana interna mitocondrial que forma un canal de H+
El gradiente de H+ se disipa y no se sintetiza ATP, generándose calor.
Presente en el tejido adiposo marrón de los mamíferos y permite mantener la temperatura en hibernación
Cuerpos cetónicos
•
En LIPOLISIS se producen elevadas cantidades de
Acetil-CoA.
• Destinos del acetil-CoA:
acetona
ciclo de Krebs
síntesis isoprenoides: colesterol y derivados
síntesis ác. grasos (y lipogénesis)
•
Un exceso de acetil-CoA: cuerpos cetónicos
•
“cetogénesis”
•
En la matriz mitocondrial, en especial hepatocitos
Un déficit en el aporte de carbohidratos induce el
catabolismo de las grasas a fin de obtener
energía, generando los denominados cuerpos
cetónicos, una situación metabólica de cetosis.
acetoacetato
D-β-hidroxibutirato
Cuando algún problema metabólico impide expulsar estos cuerpos cetónicos, se entraría en otro
estado metabólico llamado cetoacidosis, acidosis por cuerpos cetónicos ( diabetes I).
La cetoacidosis es un estado metabólico peligroso que puede desencadenar una larga lista de
problemas de salud, incluso causar fallos serios en el organismo.
Generación de
cuerpos
cetónicos
2 acetil-CoA
Utilización de
cuerpos cetónicos
tiolasa
succinato
acetoacetil-CoA
abundante en hígado
HMG-CoA sintasa
biosíntesis de
terpenos y
esteroides
(en citosol)
β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
HMG-CoA liasa
acetoacetato
descarboxilasa
o bien no enzimática
acetona
acetil-CoA
acetil-CoA
acetoacetato
succinil-CoA
β-hidroxibutirato
deshidrogenasa
β-hidroxibutirato