Fisiología del útero y del cuello uterino

CAPÍTULO
3
Fisiología del útero
y del cuello uterino
Eric J. Bieber
El útero, y específicamente el endometrio, es un órgano dinámico
que cambia constantemente a lo largo de una gran parte de la vida
de la mujer. Los procesos fisiológicos fundamentales que ocurren
desde la menarquia hasta la menopausia deben ser bien entendidos por los médicos de tal manera de permitir el apropiado diagnóstico y tratamiento de los desórdenes subyacentes. Siendo el órgano terminal del eje hipotálamo-hipófisis-ovario-útero, el útero
y el endometrio pueden afectarse significativamente por aquellos
desórdenes que tengan impacto a cualquier nivel de este eje.
Aun cuando el cuello uterino no sea tan intrínsecamente sensible como el endometrio a los cambios hormonales, si ocurre variación importante en él en relación con la edad, la paridad y, en menor
grado, con la variación esteroidea. El histeroscopista debe conocer
las variaciones de la fisiología uterina y cervical de tal manera de
optimizar la visualización histeroscópica y minimizar las complicaciones que puedan hacer la diferencia entre mirar dentro de un
«mar rojo» o tener un campo cristalino y transparente que proporcionará la mejor oportunidad de hacer el diagnóstico correcto.
Este capítulo se enfocará en los eventos endocrinos que
afectan al endometrio y al cuello uterino tanto en los estados
fisiológicos como patológicos. La relación y el significado de estos estados en relación con la realización y optimización de la
cirugía histeroscópica será discutida después.
Eje hipotálamo-hipófisis-ovario-útero
En la mujer que menstrúa normalmente, la secuencia coordinada de eventos que comienza a nivel del hipotálamo y la pituitaria
es lo que permite el apropiado desarrollo folicular, la secreción
esteroidea, la ovulación y la función del cuerpo lúteo. El endometrio está íntimamente relacionado con la función o disfunción
del hipotálamo, la pituitaria o el ovario como un órgano terminal
que responde al estímulo estrogénico y progestacional.
El hipotálamo
El hipotálamo se encuentra ubicado a nivel de la base y a los
lados del tercer ventrículo. Las condensaciones de neuronas forman el núcleo arcuato y otras áreas de importancia, tales como
los núcleos paraventricular y supraóptico y la región preóptica.
Estas localizaciones a nivel de la base del diencéfalo reciben una
comunicación neuronal importante proveniente de regiones cerebrales más elevadas. Las investigaciones han documentado los
efectos estimulantes de la norepinefrina y el efecto inhibitorio
de la dopamina sobre la liberación de la hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH) (Fig. 3.1). También se ha documentado que los péptidos opioides tienen un efecto inhibitorio directo
sobre la secreción de GnRH, al igual que modulan las vías de la
norepinefrina y la dopaminérgica. Las consecuencias clínicas de
los cambios en estos sistemas pueden verse como la oligoovulación o anovulación inducidas vía eventos tales como los cambios
importantes del peso, el ejercicio y el estrés.
La GNRH es un péptido 10-amino-ácido relativamente
pequeño. Es liberado hacia dentro de la circulación portal, la
cual entonces fluye hasta la pituitaria anterior y estimula a los
gonadotropos.
La GnRH es secretada de una forma pulsátil cada 60 a 90
minutos, dependiendo de la fase del ciclo. Se ha demostrado
que los pulsos durante la fase folicular precoz ocurren cada 70
minutos para el momento de la ovulación y luego disminuyen
a cada 200 o más minutos durante la fase lútea tardía. En investigaciones robustas sobre la fisiología de la GnRH, Knobil
et al. demostraron la capacidad que tiene la GnRH pulsátil exógena de simular el efecto de la GnRH nativa. De gran relevancia clínica fue el descubrimiento de que la estimulación crónica
continua de la GnRH causaba lo que parecía una disminución
paradójica de las gonadotropinas y del estrógeno (Fig. 3.2). Esto
ocurre cuando los gonadotropos son sumergidos continuamente
en GnRH versus el patrón episódico normal de la liberación.
Se ha demostrado que la regulación negativa de los sitios de
los receptores y la desensibilización a la GnRH constituyen los
mecanismos involucrados en esta respuesta. Se han desarrollado
múltiples análogos de la GnRH que permiten la modificación
farmacológica de la liberación de gonadotropinas; estos se discuten en la sección sobre la preparación hormonal del útero.
La pituitaria y el ovario
Las fisiologías de la pituitaria y el ovario son mucho más complejas de lo que inicialmente se creyó, desempeñando papeles
importantes tanto para el control paracrino como para los numerosos factores de crecimiento. Lo intrincado de estos cambios
está fuera del objetivo de este libro y se han descrito detalladamente en otras partes. En respuesta a la GnRH los gonadotropos
dentro de la pituitaria anterior liberan directamente la hormona
folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) hacia
dentro de la circulación sistémica. Mientras que la vida media de
la GnRH es de sólo 2 a 4 minutos, la vida media de la LH es
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PARTE I - ANATOMÍA, FISIOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA
Opioides
Regulación negativa
y desensibilización
Dopamina
Norepinefrina
Hipotálamo
FSH
LH
GnRH
Pituitaria
posterior
GnRH
pulsátil
Pituitaria
anterior
GnRH
continua
GnRH
pulsátil
TIEMPO
FSH
LH
Ovario
Folliculogénesis
Esteroidogénesis
Figura 3.1 Representación esquemática del eje hormonal hipotálamo-pituitaria-ovario-útero.
mucho más prolongada. La modulación de la GnRH es lo que
causa la liberación variable de las gonadotropinas permitiendo el
apropiado desarrollo folicular ovárico. Durante la fase folicular, los
niveles de la FSH afectan al desarrollo de las células de la granulosa, conduciendo en última instancia a que se seleccione un folículo
dominante de entre una cohorte de folículos en desarrollo. Existe
un incremento concomitante en la producción de 17ß-estradiol.
En última instancia, los niveles séricos de estradiol que sean > 200
pg/ml durante > 24 a 48 horas producen una retroalimentación
positiva sobre el hipotálamo y la pituitaria, resultando en el pico
de LH a mitad del ciclo con ovulación subsiguiente.
Después de la ovulación, ocurre la luteinización de las células
de la granulosa y de teca y un marcado aumento en la vascularidad de tal forma de dar origen al cuerpo lúteo. El cuerpo lúteo
continúa secretando progesterona por sólo 12 a 14 días a menos
que sea rescatado por la producción de gonadotropina coriónica
humana (hCG) debida a un embarazo.
El útero y el endometrio
Morfología uterina
El útero y el endometrio constituyen entidades dinámicas que
cambian marcadamente a partir del nacimiento pasando por la
pubertad y hasta la menopausia. Para el momento del nacimiento el útero es pequeño, midiendo sólo la mitad del tamaño del
cuello uterino siendo que todo el útero incluyendo su cuello mide sólo 3 a 4 cm de longitud (Fig. 3.3). El endometrio neonatal
Figura 3.2 Representación esquemática de la liberación intermitente
de FSH y LH en respuesta a la GnRH esporádica. La GnRH constante produce una disminución reversible de ambas gonadotropinas
después de 7 a 10 días. El regreso a la liberación intermitente produce una respuesta normal de la hormona folículo-estimulante (FSH)
y la hormona luteinizante (LH).
para el momento del nacimiento puede mostrar cambios debidos a la exposición in utero a los esteroides maternos. En un estudio se vio endometrio proliferativo en el 16% de las pacientes,
cambios secretorios en el 27% y endometrio menstrual en el 5%,
todo esto consistente con el hecho de que puede verse un sangrado tipo menstrual que no sea patológico en un recién nacido
femenino. Después del nacimiento, el endometrio regresa hasta
ser un epitelio cuboide bajo que se encuentra en reposo a menos
que sea estimulado por esteroides exógenos.
En la menarquia, el útero y el cuello interino responden a
incrementos del estrógeno circulante. A los trece años de edad,
el cuello uterino y el útero miden cada uno 3 cm de largo. A
medida que se llega a la adultez, la relación uterina/cervical se
aproxima a 2:1, teniendo el útero una longitud aproximada de 8
cm, una anchura de 5 cm y un peso de 50 a 60 gm (véanse la Fig.
3.3 y el Capítulo 2).
Histología uterina y endometrial
El útero está compuesto histológicamente por miometrio y endometrio. El miometrio consiste de fibras musculares lisas dentro de un armazón estructural con una rica irrigación sanguínea
arterial y venosa soportado por un tejido conectivo denso subyacente. El miometrio normal de la adulta no-embarazada varía de
grosor entre 1,5 a 2,5 cm.
El endometrio en la mujer con ciclos menstruales es una estructura que cambia constantemente (véase el Capítulo 1). Está
compuesto de un epitelio simple columnar y ciliado que es soportado por una matriz subyacente de un estroma de tejido conectivo celular, el cual incluye glándulas simples. El endometrio
se divide estructuralmente en tres capas: el estrato basal, el estrato esponjoso y el estrato compacto. El estrato basal constituye
la capa más profunda, y cambia poco durante el ciclo menstrual
quedando intacta durante la menstruación. Esta es la capa que
CAPÍTULO 3 - Fisiología del útero y del cuello uterino
Pubertad
Nacimiento
29
Adultez
0,5
1,0
1,0
1,0
1,0
0,5
Radio
Cuello
uterino
0,25-0,5
Figura 3.3 Representaciones esquemáticas del cambio en cuanto a la longitud uterina y la relación cuello/cuerpo para el momento del nacimiento, la pubertad y la adultez.
es importante para el histeroscopista durante la ablación endometrial. Si no se destruye completamente, ocurrirá la regeneración endometrial. La segunda y la tercera capa son consideradas
colectivamente como el estrato funcional. Estas son las capas
que responden a los esteroides ováricos y se desprenden en el
momento de la menstruación. La capa intermedia, el estrato esponjoso, es descrita como tal debido a la apariencia esponjosa del
estroma, versus el estroma del estrato compacto, el cual tiene una
apariencia extremadamente densa y compacta.
Estas capas son irrigadas por la vasculatura que proviene de
las arterias uterinas. Las arterias rectas son cortas y proporcionan
la irrigación arterial al estrato basal más estático. Las arterias
espirales, al contrario de las arterias rectas, presentan una respuesta esteroidea elevada e irrigan a la rica vasculatura capilar
del estrato funcional.
Receptores uterinos de estrógeno y de progesterona
La ciclicidad del endometrio del útero premenopáusico en respuesta a las hormonas circulantes estrógeno y progesterona requiere de la presencia de receptores de hormonas esteroideas en
el tejido. Los receptores esteroideos son proteínas intracelulares
que captan y enlazan sus respectivas hormonas de manera específica y con una elevada afinidad. Por definición, un receptor estrogénico es una proteína que capta y enlaza con gran afinidad sólo a
los estrógenos pertenecientes al grupo de compuestos conocidos
como hormonas esteroideas. Una elevada afinidad implica que la
avidez del receptor por la hormona es lo suficientemente grande
como para que los cambios en las concentraciones circulantes de
las hormonas sean reflejados por la variación en la porción de
receptores ocupados por las hormonas. La afinidad de receptor
por su hormona es usualmente presentada como una constante
de disociación, una concentración molar. La disociación constante es igual a la concentración de la hormona en la cual cualquier
población de receptores está ocupada en su mitad.
Los modelos del mecanismo de la acción de hormona esteroidea son los mismos para todas las especies, todos los esteroides
y todos los tejidos blancos. Desarrollos recientes, dilucidando los
mecanismos de acción de la hormona esteroidea, han recalcado
que los modelos bioquímicos evolucionan a lo largo del tiempo.
Es útil recordar que cualquier modelo es sólo una herramienta
que asiste en el manejo de problemas prácticos. En la actualidad,
existen dos modelos que explican cómo los esteroides se unen a
sus receptores y producen una respuesta de los tejidos blanco (Fig.
3.4). En todos los estudios publicados antes de 1984, la data fue
interpretada de acuerdo con el modelo original desarrollado en el
trabajo pionero de Jensen y Gorski. Estudios publicados después
de 1984, aunque eran similares en diseño e idénticos en método a los estudios más tempranos, reportaron data interpretada
de acuerdo con ambos modelos. El segundo modelo ha ganado
recientemente una gran aceptación y pudiera superar pronto al
original. Este segundo modelo fue propuesto originalmente por
Sheridan et al., en 1979 (Fig. 3.4). Una revisión del desarrollo histórico de ambos métodos fue presentada por Walters en 1985.
La distribución de receptores estrogénicos y de progesterona
dentro del útero humano no es uniforme. Ha sido reportado que
la cantidad de ambos receptores en el miometrio es dos a diez
veces menor qué en el endometrio. También se ha reportado que
existe una distribución desigual de los receptores estrogénicos y
de progesterona dentro del endometrio propiamente dicho. Una
disminución pronunciada de ambos receptores, en aproximadamente 10 veces, existe a medida que se transcurre desde las secciones del fondo hasta las secciones cervicales. Este pronunciado
gradiente de receptores persiste a lo largo del ciclo menstrual y
después de la menopausia.
Existe un patrón cíclico en cuanto a la cantidad de receptores
estrogénicos y de progesterona en el útero durante el ciclo menstrual. En los humanos, al igual que en otras especies, el receptor
de progesterona es una proteína inducida por el estrógeno. El