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Enfermedades asociadas a mutaciones estructurales
El cariotipo humano
A partir de un cultivo de sangre periférica, y posterior tratamiento con Giemsa para
obtener un bandeo G, puede obtenerse el cariotipo de un ser humano. La dotación
cromosómica normal de la especie humana es de 46 cromosomas, 22 de los cuales son
autosómicos y los dos restantes, sexuales (XX para las mujeres y XY para los varones).
En el cariotipo humano los cromosomas se ordenan de mayor a menor. Hay
cromosomas grandes, medianos y pequeños. Al ordenarlos se constituyen 7 grupos
atendiendo no sólo al tamaño sino también a la forma de las parejas cromosómicas. Así,
podemos encontrar cromosomas metacéntricos (tienen los dos brazos aproximadamente
iguales en longitud), submetacéntricos (con un brazo más pequeño que otro) y
acrocéntricos (con un brazo corto muy pequeño).
Concretamente, en el cariotipo humano hay 7 grupos de cromosomas. Dentro de
cada uno de ellos vamos a ordenar y reconocer los cromosomas con la ayuda de un
idiograma:
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Un idiograma es la representación esquemática del tamaño, forma y patrón de
bandas de todo el complemento cromosómico. En él, los cromosomas se sitúan alineados
por el centrómero y con el brazo largo siempre hacia abajo.
Los grupos que comprende el cariotipo humano son los siguientes:
- Cromosomas grandes
Grupo A, (cromosomas 1, 2 y 3), metacéntricos.
Grupo B, (cromosomas 4 y 5), submetacéntricos
- Cromosomas medianos
Grupo C, (cromosomas 7, 8, 9, 10, 11, 12 y además los cromosomas X),
submetacéntricos
Grupo D, (cromosomas 13, 14 y 15), acrocéntricos
- Cromosomas pequeños
Grupo E, (cromosomas 16, 17 y 18), submetacéntricos
Grupo F, (cromosomas 19 y 20), metacéntricos
Grupo G, (cromosomas 21, 22 y además el cromosoma Y), acrocéntricos
Por acuerdo, los cromosomas sexuales X e Y se separan de sus grupos
correspondientes y se ponen juntos al final del cariotipo.
Anomalías Cromosómicas
Aunque las anomalías cromosómicas pueden ser muy complejas, hay dos tipos
básicos: numéricas y estructurales. Ambos tipos pueden darse simultáneamente.
Las anomalías numéricas implican la pérdida y/o ganancia de uno o varios
cromosomas completos y pueden incluir tanto a autosomas como a cromosomas
sexuales. Generalmente, la pérdida de cromosomas tiene mayor repercusión en un
individuo que la ganancia, aunque ésta también puede tener consecuencias serias. Las
células que han perdido un cromosoma presentan monosomía para el mismo, mientras
que aquéllas con un cromosoma extra muestran trisomía para el cromosoma implicado.
Casi todas las monosomías autosómicas llevan a la muerte poco después de la
concepción y sólo unas pocas trisomías permiten llegar al nacimiento. La anomalía
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autosómica numérica más común es el Síndrome de Down o trisomía 21. Los individuos
con trisomía en los cromosomas 13 y 18 pueden también sobrevivir hasta el nacimiento,
pero están más seriamente afectados que aquéllos con Síndrome de Down.
Curiosamente, los individuos con una condición llamada triploidía, en la cual hay una
copia extra de todos los cromosomas (69 en total), pueden ocasionalmente sobrevivir
hasta el nacimiento, aunque normalmente mueren durante el periodo neonatal.
Otra regla general es que la pérdida o ganancia de un autosoma tiene
consecuencias más graves que la de un cromosoma sexual. La anomalía de cromosomas
sexuales más común es la monosomía del cromosoma X (45,X), o Síndrome de Turner.
Otro ejemplo bastante común es el Síndrome de Klinefelter (47,XXY). Aunque hay
variaciones considerables dentro de cada síndrome, los individuos afectados a menudo
llevan vidas bastante normales.
En ocasiones, un individuo porta un cromosoma extra que no se puede identificar
por su patrón de bandas; a éstos se les llama cromosomas marcadores. La introducción
de las técnicas FISH ha sido de gran ayuda en la identificación de estos cromosomas
marcadores.
Las anomalías estructurales implican cambios en la estructura de uno o varios
cromosomas. Pueden ser increíblemente complejas, pero para el propósito de esta
discusión nos centraremos en tres de los tipos más comunes:
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Las deleciones implican la pérdida de material de un solo cromosoma. Los
efectos son típicamente graves, puesto que hay pérdida de material genético.
Las inversiones tienen lugar cuando se dan dos cortes dentro de un mismo
cromosoma y el segmento intermedio gira 180° (se invierte) y se vuelve a unir,
formando un cromosoma que estructuralmente tiene la secuencia cambiada.
Normalmente no hay riesgo de problemas para el individuo si la inversión es de
origen familiar (es decir, se ha heredado de uno de los progenitores). Hay un
riesgo algo mayor si es una mutación de novo (nueva), debido posiblemente a la
interrupción de una secuencia clave de un gen. Aunque el portador de una
inversión puede ser completamente normal, tiene un riesgo ligeramente mayor de
producir un embrión con un desequilibrio cromosómico. Esto se debe a que un
cromosoma invertido tiene dificultad en emparejarse con su homólogo normal
durante la meiosis, lo que puede producir gametos que contengan derivados
cromosómicos desequilibrados si ocurre un entrecruzamiento desigual.
Las translocaciones implican el intercambio de material entre dos o más
cromosomas. Si una translocación es recíproca (equilibrada) el riesgo de
problemas para el individuo es similar al de las inversiones: normalmente nulo si
es familiar y ligeramente mayor si es de novo. Surgen problemas con las
translocaciones cuando a partir de un progenitor equilibrado se forman gametos
que no contienen ambos productos de la translocación. Cuando tal gameto se
combina con un gameto normal del otro progenitor, el resultado es un embrión
desequilibrado que es parcialmente monosómico para un cromosoma y
parcialmente trisómico para el otro.
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Las anomalías numéricas y estructurales se pueden dividir a su vez en dos
categorías principales: constitutivas, aquéllas con las que se nace, y adquiridas, las que
surgen como cambios secundarios a otras enfermedades, tales como el cáncer.
A veces se encuentran personas que tienen tanto líneas celulares normales como
anormales. A estos individuos se los denomina mosaicos y en la inmensa mayoría de los
casos la línea celular anormal tiene una anomalía cromosómica numérica. Los mosaicos
estructurales son extremadamente infrecuentes. El grado en el cual un individuo resulta
afectado clínicamente depende habitualmente del porcentaje de células anormales. Un
análisis citogenético de rutina incluye típicamente el examen de al menos 15 o 20 células,
con el fin de descartar cualquier mosaicismo clínicamente significativo.
Ejemplos de Anomalías Cromosómicas
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Síndrome de Down, una anomalía numérica frecuente.
Inversión en el cromosoma 10.
Deleción del cromosoma 16.
Translocación entre los cromosomas 2 y 15.
Translocación entre los cromosomas 5 y 8.
Inversión sutil en el cromosoma 3.
Deleción intersticial en el cromosoma 7.
Translocación desequilibrada entre los cromosomas 13 y 14.
El cariotipo que se muestra a continuación es un ejemplo del Síndrome de Down, la
anomalía numérica más frecuente en recién nacidos. Se caracteriza por un cromosoma
21 extra y el cariotipo se escribe así: 47,XX,+21.
La clave de la descripción de cariotipo es:
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47: el número total de cromosomas (46 es lo normal).
XX: los cromosomas sexuales (femeninos).
+21: indica que el cromosoma extra es un 21.
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Enfermedades asociadas a mutaciones en un solo gen
Otro tipo de anomalías genéticas involucra a aquellas donde la mutación afecta a un
solo gen, y no, como en los casos anteriores, donde se ven afectadas porciones o
unidades cromosómicas enteras. Estos genotipos se asocian con cambios nucleotídicos
puntuales o con mutaciones estructurales en pequeña escala. A su vez, podemos
diferenciar a estas enfermedades en autosómicas dominantes (el gen mutado está
ubicado en un cromosoma autosómico y su fenotipo es dominante), autosómicas
recesivas (el gen mutado está ubicado en un cromosoma autosómico y su fenotipo se
expresa en homocigosis recesiva), o ligadas al sexo.
Enfermedades autosómicas dominantes
Dentro de esta familia de enfermedades se ubican aquellas donde la sola presencia
del alelo mutado produce el fenotipo de la patología. Es decir, tanto el heterocigota como
el homocigota dominante expresan la enfermedad. Sin embargo, muchas veces el grado
de la misma no es equivalente, siendo más grave, en general, el estado de homocigocis.
Es muy común que este tipo de enfermedades se deba a mutaciones de novo, y no a una
herencia mendeliana típica.
En la siguiente figura se muestra una familia donde el padre presenta una mutación
en uno de los dos alelos de un gen, con consecuencias dominantes en el fenotipo.
Algunos ejemplos de patologías genéticas caracterizadas en este grupo son:
-Acondroplasia
Enfermedad debida a mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos tipo 3 (FGFR3), localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). El
diagnóstico molecular se basa en la detección de los cambios nucleotídicos 1138 G→A y
1138 G→C en dicha secuencia.
-Síndrome de Marfan (tipo I)
Enfermedad debida a mutaciones en el gen FBN1, localizado en el brazo mayor del
cromosoma 15 (15q21). El diagnóstico molecular se basa en el rastreo de mutaciones en
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los exones 13, 15, 21, 23, 24, 25 26, 27, 28, 43, 44, 55, 62, 63 y 65 del gen implicado o la
secuenciación completa del mismo.
Enfermedades autosómicas recesivas
Dentro de esta familia de enfermedades se ubican aquellas donde el fenotipo de la
patología sólo se expresa cuando están presentes los dos alelos mutantes. Esto significa
que el genotipo heterocigota sólo es portador de la enfermedad, pero no enfermo. Esta
característica hace que estas enfermedades sean más frecuentes en los niños, pues son
ciegas en fenotipo para sus padres.
En la siguiente figura se muestra una familia donde ambos progenitores son
portadores de un alelo mutante para un gen dado y cuyo efecto fenotípico sólo es
apreciable en el estado de homocigosis.
Algunos ejemplos de patologías genéticas caracterizadas en este grupo son:
-Fibrosis quística
Enfermedad debida a mutaciones en los genes CFTR (Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator), localizados en el brazo largo del cromosoma 7
(7q31). Se hayan caracterizadas alrededor de 1300 mutaciones, lo cual complica su
diagnóstico molecular. Sin embargo, existen sistemas de rastreo de dichos cambios
nucelotídicos puesto que tienen distinta frecuencia poblacional en los grupos étnicos
humanos.
-Enfermedad de Tay Sachs
Enfermedad debida a mutaciones que afectan la cadena alfa de la betahexosaminidasa A, codificada por un gen ubicado en el brazo largo del cromosoma 15
(15q23-q24). El diagnóstico molecular puede realizarse detectando las mutaciones
implicadas.
Trastornos ligados al sexo
Las enfermedades genéticas ligadas al sexo son aquellas donde los genes
involucrados se encuentran posicionados en los cromosomas sexuales. Las más
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comunes son las asociadas al X, puesto que las asociadas al Y, en general, están
implicadas en problemas de fertilidad y por ende, no prosperan en la población humana,
sino que suceden de novo.
Puesto que los hombres portan un solo cromosoma X suelen verse más afectados
que las mujeres. Esto es así porque la carga genética otorgada por el cromosoma X en el
hombre es haploide y, por ende, siempre equivalente a una homocigosis. En cambio en
las mujeres, la expresión de la enfermedad suele ser menos frecuente porque, en general,
el estado de heterocigosis no expresa la patología.
En la siguiente figura se muestra una familia donde la madre posee un alelo mutante
para un gen ubicado en el cromosoma X.
Algunos ejemplos de patologías genéticas caracterizadas en este grupo son:
-Distrofia muscular de Duchenne
Enfermedad debida a mutaciones en el gen de la distrofina, cuya longitud es de
2,4 Mpb conteniendo 79 exones (mayor al cromosoma de E. coli !!), ubicado en el brazo
corto del cromosoma X (Xp2.13.3). Puesto que existen muchas mutaciones asociadas a la
enfermedad, un sistema de diagnóstico molecular utilizado es la Multiplex-PCR.
-Hemofilia B
Enfermedad causada por una mutación que altera el factor IX de la cascada de la
coagulación, produciendo un fenotipo hemorrágico. El gen que codifica para dicha
proteína (F9) se encuentra en el brazo largo del cromosoma X, abarcando 33 kpb de
longitud y conteniendo ocho exones (Xq26). El diagnóstico molecular puede ser llevado a
cabo mediante la secuenciación completa del gen, o mediante la detección de mutaciones
específicas mediante PCR. Existe una Hemofilia A, donde la afección se localiza en el gen
F8 del mismo cromosoma, de 186 kpb (Xq28).
-Microdeleciones del Y
Enfermedad causada por la presencia de deleciones en las regiones AZFa, AZFb,
AZFc del cromosoma Y. Todas ellas se asocian a la infertilidad masculina.
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