HERENCIA MULTIFACTORIAL Dra. Elena Alvarado León Area de Genética Dpto. de Morfología Humana Algunas características normales determinadas por múltiples genes • • • • Estatura Inteligencia Color de la piel Huellas de la mano Herencia multifactorial • Fenotipo determinado por los genes (herencia poligénica) y por el medio ambiente, ej: estatura, peso, colesterolemia, presión arterial, etc. • ¿Cómo medir la importancia relativa del genotipo y el ambiente? Distribución de un carácter en una población asumiendo que es controlado por un unico locus Distribución de un carácter en una población asumiendo que es controlado por dos locus Distribución de un carácter en una población asumiendo que es controlado por multiples locis Rasgos multifactoriales en el hombre Normales • Estatura • Peso • Color de piel • CI`? Patologías • Enfermedades comunes de la edad adulta: HTA, Diabetes, Dislipemias, Arteriosclerosis, Obesidad • Enfermedades Autoinmunes • Asma• Patologías Psiquiátricas • Cáncer Susceptibilidad a infecciones • Malformaciones congénitas simples Características importantes que influyen en la herencia multifactorial: 1. Regresión a la media: Parejas extremas tienden a tener progenie menos 2. Heredabilidad: la medida o grado en que un set de genes determinan un fenotipo 3. Umbrales de rasgos: desarrollo se determina por razones genéticas y ambientales, si no se llega a un punto en el desarrollo en un momento particular, se puede desarrollar una anomalía Distribución de predisposición de una enfermedad multifactorial en la población Modelo del umbral Características del riesgo en familiares de un individuo afectado 1. La frecuencia de recurrencia en un pariente de un individuo afectado es mayor cuanto mas rara es la enfermedad. √F Características del riesgo en familiares de un individuo afectado 2. Cuanto mas grave es la enfermedad en el individuo afectado mayor es el riesgo de recurrencia en un pariente 3. El riesgo de recurrencia aumenta con el incremento de número de hermanos de afectados 4. El riesgo de recurrencia es mayor cuando el sexo del probando corresponde al sexo menos afectado TABLA 1. Probabilidades de ocurrencia y recurrencia de algunas enfermedades multifactoriales Diagnóstico Incidencia en RN vivos Recurrencia para parientes de primer grado (hermanos, hijos) Defectos de cierre de tubo neural 1/700 3-5% (0,5-1 % para parientes de 2° grado- sobrinos, tíos) Fisura labial o labiopalatina 1/1000 5% (0,5% para parientes de 2° grado) Estenosis hipertrófica del píloro 1/500 3% Cardiopatías congénitas 0,5-1% 2-5% (1-2% para parientes de 2° grado) ¿ Cómo demostrar que factores genéticos participan en una patología humana ?: • Estudio de la agregación familiar • Método de mellizos • Estudios de adopción • Estudios de inmigración • Asociaciones con polimorfismos genéticos Estudio de gemelos Permiten demostrar la semejanza familiar y proporcionan una estimación de la heredabilidad Método de mellizos (Galton 1876) Mellizos monocigóticos: igual ambiente e igual genotipo Mellizos dicigóticos: igual ambiente pero distinto genotipo Estudio de hijos adoptivos En los estudios de adopción se estima el riesgo para la enfermedad entre los individuos de alto riesgo para el trastorno, es decir, hijos de padres biológicos afectados, que han sido criados en familias adoptivas sanas Qué tanto aporta el componente genético y qué tanto el componente ambiental en la expresión de los fenotipos multifactoriales? Cálculo de la heredabilidad. h2=s2G/s2T . h2= 2 (CGM - C GD) Por lo tanto, cuanto mayor sea el valor de h2, mayor es la contribución genética fenotipos monogénicos o mendelianos tengan heredabilidades mayores o iguales a 0,1 o 100% los fenotipos multifactoriales presenten heredabilidades menores de 0,1 . Coeficiente de correlación entre parientes Parentesco Coeficiente medido Coef. Teórico Padre/hijo 0,49 +/- 0.04 0.5 Madre/hijo 0,48 +/- 0.04 0.5 Hermano/hermano 0.50 +/- 0.04 0.5 Gemelos monocigóticos 0.95 +/- 0.01 1 Mellizos 0.49 +/- 0.08 0.5 Esposos 0.05 +/- 0.07 0