Excreción renal
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Excreción renal Definicion Anatomía fisiológica del riñón Mecanismos de excreción Factores fisiopatológicos Excreción renal • Conjunto de procesos por medio de los cuales un fármaco o sus metabolitos se expulsan al exterior del organismo – Se realizan por diferentes vías: renal, biliar o glandular – La excreción renal se utiliza en • tratamiento de patologías renales • Implicaciones toxicológicas por acumulación renal • Parámetros farmacocinéticos que se relacionan con la respuesta del fármaco Riñón • Agregado de aprox. Un millón de nefronas • Cada nefrona esta constituída por: – Glomerulo de malpigi (capilares incluidos en la cápsula de Bowman – Túbulo proximal – Asa de Henle – Túbulo distal – Túbulo colector Mecanismos de excreción • Filtración glomerular – El flujo sanguíneo de ambos riñones en adulto es de 1.2 L/min – La alta presión a nivel del glomerulo facilita un proceso de filtración de la sangre continuamente generando ultrafiltrado que sale del glomerulo hacia la cápsula de Bowman (alta permeabilidad de los capilares) – Pasa el fármaco libre – Moléculas de alto peso molecular no lo presentan. – Aprox. El 10% de la sangre irriga los riñones: flujo de filtración glomerular: 120-130 mL/min Filtración glomerular • Velocidad de filtración glomerular: – Vfg = Fg * Cf Fg, filtración glomerular y » Cf, Conc. Libre de fármaco en plasma. – Ó Vfg = Fg * C * f C, conc plasmática total » F, fracción libre de fármaco Reabsorción tubular • 180 L del filtrado atraviesan el glomerulo • Sólo 1 a 2 L salen en orina, el resto se recupera por reabsorción tubular • Mediante este proceso el organismo recupera alrededor del 99% de agua que ha sido filtrada hacia los tubulos. • La difusión pasiva es el mecanismo mas fecuente : sustancias apolares o lipofílicas. Los iones son excretados en la orina Evolución del flujo axial de agua (A) y del % del filtrado glomerular que es reabsorbido (B) a lo largo de la luz tubular • Los fármacos cuya reabsorción es dependiente del pH de la orina (ácidos y bases débiles) se pueden estimar sus formas moleculares en base a la ec. De Henderson-Hasselbach: – Ácidos débiles : A- /AH = 10pH-pka – Bases débiles: BOH/B+ = 10pH-pka – En la práctica el pH de la orina presenta mayores variaciones que el pH de la sangre. pH urinario = 6.3 Influencia del pH de la orina y el pKa de los fármacos en su capacidad de reabsorción tubular Fármacos que son dependientes del pH en su excreción renal Aclaramiento aumentado en orina ácida Aclaramiento aumentado en orina básica Anfetamina Cloroquina Codeína Imipramina Nicotina Quinina Aminoácidos Acido nalidíxico Barbitúricos Nitrofurantoína Sulfonamidas Fármacos que modifican el pH de la orina Causa de acidosis Causa de alcalosis Ácido ascórbico Aspirina Clorhidrato de lisina Cloruro de amonio Dimercaprol Salicilatos Antiácidos Bicarbonato sódico Diuréticos mercuriales Tiazidas Influencia del pH en la excreción urinaria acumulada de metoxifenomina con dosis oral de 60.3 mg Excreción tubular • Ciertas sustancias y algunos fármacos se transportan directamente de la sangre hacia la luz tubular, a través de las paredes de los tubulos (mecanismos activos, en contra de gradiente y con consumo de energía) • La P-glicoproteína se localiza en la membrana apical del tubulo proximal, mediador principal en este proceso. Investigado con estudios de cilcosporina A (inhibidor potente de P-gp. Fármacos con excreción tubular activa ANIONES Acetazolamida Acido fólico Ampicilina Bumetadina Cefazolina Cefotaxima Cefalotina Cefapirina Ciprofloxacino Furosemida Indometasina Metotrexato Nitrofurantoína Penicilina G Fenilbutazona Probenecid Sulfametoxasol Sulfisoxasol CATIONES Amilorida Cimetidina Digoxina N-acetil procainamida Quinidina Quinina Ranitidina Trimetoprim Vancomicina Efecto de ciclosporina en la excreción tubular de digoxina en riñón de rata aislado y perfundido.Okamura. J. Pharmacol. Exp. Ther. 266(3) 1614. 1993 Excreción tubular • Se mide por el parámetro de aclaramiento: – Aclaramiento neto Clet = Clr –Fg * Fl • Clr, aclaramiento renal del fármaco. Fg, flujo de filtración glomerular y Fl fracción libre de fármaco en plasma. Este proceso presenta: ESPECIFICIDAD DE ESTRUCTURA ESPECIFICIDAD DE LOCALIZACION CAPACIDAD DE SATURACION Y ANTAGONISMO COMPETITIVO (FARMACOS CON AFINIDAD POR MISMOS PORTADORES) ANTAGONISMO COMPETITIVO Influencia de la cimetidina en los niveles plasmaticos de famotidina en rata (perfusión iv 50.2 mg/h, 2.5 h). Lin. Biopharm. Drug Disp 16,52,1988 Aclaramiento renal • Parámetro farmacocinético • Un fármaco que se excreta solo por filtración glomerular tendrá un Clr = 120-130 mL/min • Un fármaco que se excreta por filtración glomerular y es parcialmente reabsorbido tendra un valor menor de 120 mL/min. Si la reabsorción es total, su Clr será nulo • Los fármacos que se excretan por excreción tubular su Clr sera mayor a 120 mL/min y se aproximará al flujo sanguíneo Aclaramiento renal de diversos fármacos Fármaco Penicilina G Lidocaína Amicacina Furosemida Eritromicina Propanolol Aclaramiento renal, (mL/min) 500 192 100 95 20 5 Factores que modifican la excreción renal • Fisiopatológicos • Edad – Niño recién nacido, función renal inmadura – Ancianos, perdida progresiva de su funcionalidad renal (disminución del tamaño entre 10-20% entre los 40 y 80 años Sexo Clr, en mujeres 10% menor al de los hombre Modificación de los mecanismos de filtración glomerular y excreción tubular en función de la edad Milsap R. Applied Pharmacokinetics 3a ed. Vancouver, 10-1. 1992 Variación de la conc. Mínima en plasma de gentamicina en función de la edad gestacional M. et al. Ther. Drug Monit 14, 177, 1992 Factores que modifican la excreción renal • Dieta – Ricas en proteínas incrementan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular (aumentan el tamaño y peso del riñón) Estados patológicos Insuficiencia renal (IR): Normal: Clcr > 80 mL/min Ligeramente reducida Clcr entre 50 y 80 mL/min IR intermedia: Cl cr entre 30-50 mL/min IR moderada Clcr 10-30 mL/min IR severa o terminal Clcr < 10 mL/min Fallo cardiaco (hipoperfusión renal) Obesidad (incrementa filtración gl) Fibrosis quística (Clcr aumenta) Relación entre la constante de eliminación de gentamicina y el Clcr Con estos estudios se preparan ecuaciones de correlacion entre Cl total y kel o Clcr Excreción no renal • Biliar, recirculación enterohepática • Salival • Mamaria, importancia en recién nacidos por peligros de toxicidad Hígado y su irrigación Influencia del peso molecular en la excreción biliar de varias cefalosporinas en rata. Gibaldi. Biopharm and Clin. Pharmacok. 4a ed. Philadelphia Esquema del proceso del ciclo enterohepático. Generalmente los conjugados glucuronidos se transforman y se pueden excretar por la bilis Cinética plasmática de una sustancia con y sin recirculación enterohepática Conc. Séricas de ac. Valproico en ratas, control (círculos), y con conducto biliar canulado (triángulos). Pollack J. Pharmacok. And Biopharm 19: 189-225. 1991.
