Leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al natalizumab

NOTA CLÍNICA
Leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al
natalizumab: importancia de la resonancia magnética
en el diagnóstico precoz
Glòria Martí, Jordi Río, Àlex Rovira, Cristina Auger, Mar Tintoré, Jaume Sastre-Garriga, Anka Vidal,
Joaquín Castilló, Xavier Montalban
Unidad de Neuroinmunología
Clínica; Centre d’Esclerosi Múltiple
de Catalunya, CEM-Cat (G. Martí,
J. Río, M. Tintoré, J. Sastre-Garriga,
A. Vidal, J. Castilló, X. Montalban).
Servicio de Radiología; Unidad de
Resonancia Magnética; Hospital
Universitari Vall d’Hebron (A. Rovira,
C. Auger). Barcelona, España.
Correspondencia:
Dra. Glòria Martí Andrés. Unidad
de Neuroinmunología Clínica. EUI.
2.ª planta. Pg. Vall d’Hebron,
119-129. E-08035 Barcelona.
E-mail:
glomaran@gmail.com
Aceptado tras revisión externa:
09.12.14.
Cómo citar este artículo:
Martí G, Río J, Rovira A, Auger C,
Tintoré M, Sastre-Garriga J, et al.
Leucoencefalopatía multifocal
progresiva asociada al natalizumab:
importancia de la resonancia
magnética en el diagnóstico precoz.
Rev Neurol 2015; 60: 164-8.
© 2015 Revista de Neurología
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Introducción. El natalizumab es un fármaco utilizado en la esclerosis múltiple (EM), cuyo principal efecto adverso es el
desarrollo de una leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Como ésta es potencialmente mortal o discapacitante,
el tratamiento debe suspenderse inmediatamente ante su sospecha, teniendo en cuenta el posible desarrollo posterior
de un síndrome de reconstitución inmune o rebrote de la EM.
Caso clínico. Se describe un caso de LMP, inicialmente asintomático, en el contexto del tratamiento con natalizumab en una
paciente con EM. Como factores de riesgo se determinaron títulos altos de anticuerpos contra el virus John Cunningham
(VJC) y más de dos años de tratamiento. La reacción en cadena de la polimerasa para el VJC en el líquido cefalorraquídeo
resultó negativa en dos determinaciones. El período entre el diagnóstico radiológico y el inicio de la clínica fue de dos meses. Durante el curso de la enfermedad, la paciente desarrolló un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune y rebrotes de su EM. Presentó una buena respuesta tras el inicio de tratamiento con fingolimod, una vez estabilizada la LMP.
Conclusión. Este caso ilustra la importancia de una estrecha vigilancia clinicorradiológica en pacientes con EM tratados
con natalizumab, sobre todo cuando presentan factores de riesgo para el desarrollo de LMP, así como su potencial incidencia en la supervivencia y estado funcional final.
Palabras clave. Esclerosis múltiple. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Natalizumab. Rebrote. Resonancia magnética. Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. Virus JC.
Introducción
El natalizumab es un fármaco aprobado como tratamiento en la esclerosis múltiple (EM) remitente
recurrente. Está indicado bien tras el fracaso o intolerancia de los fármacos de primera línea o bien
como primera opción en casos de elevada actividad
inflamatoria. Se trata de un anticuerpo monoclonal
recombinante dirigido contra la α4-integrina. Ésta
se expresa en la superficie de los linfocitos T y permite su adhesión al endotelio vascular, especialmente el de la barrera hematoencefálica. Su bloqueo impide la fijación de células T autorreactivas
al endotelio y penetración al parénquima cerebral.
Diversos estudios han demostrado su eficacia y seguridad en la práctica clínica [1]. Su principal efecto adverso es el desarrollo de una leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), patología secundaria a la infección oportunista del virus John Cunningham (VJC), que tiene como células diana a los
oligodendrocitos y astrocitos, y que produce una
reacción lítica no inflamatoria que origina desmielinización, necrosis y muerte celular [2]. Su reacti-
vación requiere un contexto de inmunosupresión y
mutación del virus [2,3]. Si bien inicialmente la LMP
tenía una alta tasa de mortalidad, actualmente se ha
logrado su reducción [4,5] y una mejora del pronóstico funcional debido principalmente a su diagnóstico precoz [5]. Existen tres factores reconocidos
que determinan el riesgo de padecer LMP bajo el
tratamiento con natalizumab: positividad en suero
de anticuerpos contra el VJC, inmunosupresión previa y tratamiento durante más de dos años [6,7]. Según los criterios diagnósticos de LMP propuestos
por la American Academy of Neurology, se clasifica
en posible, probable y definitiva según criterios clínicos, radiológicos y de laboratorio [8]. Presentamos el que, a nuestro conocimiento, es el primer
caso descrito en la bibliografía en España de LMP
en el contexto de tratamiento con natalizumab en
un paciente con EM remitente recurrente.
Caso clínico
Mujer de 46 años, fumadora, diagnosticada de EM
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Leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al natalizumab
remitente recurrente desde 1991, sin otros antecedentes de interés ni historia de inmunosupresión
previa. En 1996 inició tratamiento inmunomodulador con interferón β-1b subcutáneo. Se le retiró en
abril de 2010 a raíz de necrosis cutánea en los puntos de inyección, y se inició interferón β-1a intramuscular. A pesar del tratamiento, presentó nueva
actividad clínica, alcanzando una puntuación en la
Expanded Disability Status Scale (EDSS) de 4,5. En
octubre de 2010 se realizó una resonancia magnética (RM) que mostró una carga lesional elevada (> 50
lesiones) y 32 lesiones con realce de gadolinio. Dado
el elevado grado de actividad, se inició tratamiento
con natalizumab en enero de 2011. Posteriormente,
se determinó la serología para el VJC, que resultó
positiva.
Se mantuvo estable clínica y radiológi­camente
hasta julio de 2013, cuando se practicó una RM cerebral de seguimiento que mostraba una nueva lesión yuxtacortical posrolándica derecha sugestiva
de LMP (Fig. 1), encontrándose la paciente asintomática. Basándose en este hallazgo, y ante la sospecha de una LMP, se retiró el tratamiento con natalizumab y se realizó un control clínico semanal. Se
practicó una primera punción lumbar (13 de julio
de 2013) con aspecto y estudio bioquímico normales. Se realizó una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el VJC, que resultó negativa. Ante
dicho hallazgo, se realizó una nueva RM que mostró progresión radiológica de la lesión (Fig. 1), una
segunda punción lumbar (18 de septiembre de 2013),
cuya muestra fue examinada en tres laboratorios
acreditados, persistiendo la negatividad de las PCR
de VJC, y una titulación de anticuerpos contra el
VJC en sangre que resultó elevada (3,54). Dos meses después del diagnóstico radiológico, se detectaron las primeras manifestaciones clínicas en forma
de asteroagnosia y alteración de la sensibilidad artrocinética en las extremidades izquierdas. En dicho momento se inició tratamiento con mefloquina
y mirtazapina, y prevención primaria de crisis epilépticas con levetiracetam. No se realizó tratamiento con plasmaféresis o inmunoadsorción, dada la
ausencia de clínica en el momento del diagnóstico
por RM. Un mes más tarde se objetivó una disartria
y hemiparesia faciobraquiocrural izquierda leves, y
en la RM se constató una aparición de realce de
contraste de la lesión, todo ello orientado como
probable síndrome inflamatorio de reconstitución
inmune (SIRI) (Fig. 2). Días más tarde, la paciente
volvió a acudir a consulta con clínica compatible
con una epilepsia parcial continua en forma de clonías persistentes en el pulgar izquierdo, que cedieron tras la optimización de la terapia antiepiléptica.
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Figura 1. Resonancia magnética cerebral: secuencias transversales ponderadas en T2-FLAIR obtenidas
antes del inicio del tratamiento con natalizumab (a) y a los 30 (b) y 32 meses (c) después de iniciarlo.
Obsérvese la aparición en el estudio de los 30 meses de una nueva lesión yuxtacortical posrolándica
derecha (flecha), que aumentó de tamaño dos meses más tarde.
a
b
c
Por dicho motivo requirió un ingreso hospitalario,
y se le realizó otra RM, donde, además de las imágenes ya descritas, compatibles con LMP-SIRI, se
objetivaron cinco lesiones con realce de gadolinio.
Se administraron tres megadosis de 6-metilprednisolona. En el control por RM realizado en diciembre de 2013 (seis meses después de su diagnóstico),
alcanzó el máximo tamaño lesional con un aumento del edema y del realce con gadolinio (Fig. 2).
Los siguientes meses, la paciente mostró una
progresiva mejoría clínica, asociada a una disminución del tamaño lesional y de su realce con gadolinio. No obstante, en marzo de 2014 presentó un
nuevo brote de localización troncoencefálica tratado con corticoterapia, desencadenándose a los pocos días un nuevo estado epiléptico parcial simple
motor, en esta ocasión manifestado en forma de clonías en el hemicuerpo izquierdo, que cedieron tras
el aumento de la dosis de levetiracetam. En este
momento se replanteó el reinicio de tratamiento inmunomodulador. Se inició tratamiento con fingolimod a finales de abril de 2014 con una puntuación
en la EDSS de 5.
En el seguimiento, la paciente ha presentado una
adecuada tolerancia y adhesión al fingolimod, con
progresiva mejoría. Inició tratamiento rehabilitador, y en octubre de 2014 alcanzó una puntuación
en la EDSS de 4. En un nuevo estudio de RM permaneció la tendencia a la mejoría de la lesión LMPSIRI parietal derecha con disminución del tamaño
lesional y edema, así como desaparición del realce,
y se objetivaron tan sólo dos nuevas lesiones (una
con realce de gadolinio) en junio y ninguna en septiembre (Fig. 2), sin aparición de nuevos brotes de
la enfermedad.
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G. Martí, et al
Figura 2. Estudio seriado de resonancia magnética cerebral: secuencias transversales ponderadas en T1 tras la administración de gadolinio (fila
superior) y T2-FLAIR (fila inferior). El primero de los estudios corresponde al realizado dos meses después de la interrupción del natalizumab. Obsérvese el progresivo aumento de tamaño de la lesión de leucoencefalopatía multifocal progresiva, con edema e intenso realce con el contraste,
lo que indica el desarrollo de un síndrome de reconstitución inmune, que se resolvió de forma completa a los 12 meses (septiembre de 2014).
Nótese el desarrollo de lesiones desmielinizantes activas en el estudio de junio de 2014 (flecha).
Discusión
Se describe el primer caso de LMP en la bibliografía médica española en una paciente con EM bajo
tratamiento con natalizumab. El riesgo estimado
de LMP en pacientes tratados con natalizumab es de
3,72/1.000 [9]. Sin embargo, el riesgo se estratifica
en función de la presencia de factores de riesgo:
duración de tratamiento superior a dos años, inmunosupresión previa y positividad en suero de anticuerpos contra el VJC. Así pues, el riesgo oscila entre < 0,1/1.000, en pacientes sin ningún factor y
11,2/1.000 en aquellos con los tres factores. Éstos
no se establecieron hasta la primera mitad del año
2012 [7]. Hasta el 2 de septiembre de 2014 se han
descrito 495 casos de LMP [9]. Nuestra paciente
presentaba una positividad de anticuerpos contra el
VJC con títulos altos y más de dos años de tratamiento con natalizumab (30 dosis).
La RM cerebral ha demostrado ser la herramienta con mayor sensibilidad para el diagnóstico precoz, incluso en la fase presintomática, de LMP asociada a natalizumab [10-12], tal como ha ocurrido
en nuestro caso. Su importancia deriva de una mayor tasa de supervivencia en pacientes diagnosti­
cados tempranamente, con lesiones más localizadas
y unilobares (85%), en comparación con aquellos
diagnosticados tardíamente y con lesiones más extensas o multilobares (69%) [4,5]. Por ello, se recomienda la realización de un control por RM en función del riesgo de LMP. En ese sentido, en nuestro
centro se realizan RM cerebrales con alta frecuen-
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cia (cada tres meses) en pacientes tratados más de
dos años con natalizumab que presentan títulos altos de anticuerpos anti-VJC (títulos > 1,5) o inmunosupresión previa, y con menor frecuencia (cada
seis meses) en aquellos con títulos bajos tratados
más de dos años y sin inmunosupresión previa. En
el caso descrito no se había determinado la titulación de los anticuerpos y se había realizado la primera RM de control a los 24 meses, y a los 30 meses
se realizó la segunda, la cual alertó ante los indicios
de una imagen sugestiva de LMP.
En caso de sospecha radiológica o clínica de LMP
está indicada la suspensión inmediata del tratamiento con natalizumab. Según los criterios diagnósticos de LMP propuestos por la American Academy
of Neurology, se clasifica en posible, probable y definitiva [8]. En caso de diagnóstico definitivo o probable, se han propuesto terapias dirigidas a eliminar
el fármaco circulante, como la plasmaféresis [12] y
la inmunoadsorción [13]. Como complicaciones derivadas de su manejo se han descrito el SIRI y el rebrote de la EM exacerbada tras la discontinuación
del natalizumab. Basándose en los criterios citados
con anterioridad para diagnosticar una probable LMP
en un paciente asintomático e imágenes sugestivas,
la determinación de la PCR del VJC en el líquido
cefalorraquídeo debe ser positiva (sensibilidad: 7492%; especificidad: 92-100%) [14]. Dicha sensibilidad supera el 95% si se utilizan técnicas ultrasensibles de PCR [8]. A pesar de ello, una PCR negativa
no descarta el diagnóstico de LMP [14], por lo que,
en caso de existir hallazgos clínicos o radiológicos
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sugestivos, se recomienda repetir la punción lumbar; en caso de negatividad y la coexistencia de dudas diagnósticas, se ha planteado en la bibliografía
realizar una biopsia cerebral. Kuhle et al [15] relatan un caso hasta con tres punciones lumbares con
resultados negativos, y finalmente una biopsia positiva para la presencia del VJC. Asimismo, Wattjes
et al describen tres casos de LMP con RM sugestiva
y PCR de VJC en el líquido cefalorraquídeo negativa [16]. En nuestro caso, dada la falta de clínica y la
negatividad de las PCR en el líquido cefalorraquídeo, no se realizaron terapias encaminadas a eliminar el fármaco circulante, como la plasmaféresis o la
inmunoadsorción [13,14]. Éstas se recomiendan en
pacientes sintomáticos con diagnóstico probable o
definitivo de LMP, dado el perfil farmacodinámico
del fármaco. Dos meses después de su diagnóstico
radiológico, la paciente inició clínica sugestiva, pasando a clasificarse como una posible LMP, y se inició tratamiento con mefloquina, mirtazapina y le­
vetiracetam.
Una de las complicaciones derivadas del tratamiento de la LMP es el desarrollo del SIRI. Éste
ocurre desde semanas a meses tras la retirada del
fármaco, dependiendo de si se ha realizado plasmaféresis. Se produce un paso de una inmunodeficiencia adquirida a un estado de reconstitución inmune
que comporta un incremento del paso a través de la
barrera hematoencefálica de linfocitos T-CD4+ y
CD8+. El SIRI parece corresponder a un daño citotóxico excesivo tras la activación de linfocitos T-CD8+
al contactar con células infectadas por el VJC. Clínicamente aparecen nuevos síntomas o signos, o
empeoran los previamente existentes. Radiológicamente puede objetivarse un aumento del tamaño
lesional, diseminación, realce con contraste, edema
y efecto de masa [11,17,18]. Casi un tercio de los
pacientes fallece durante su desarrollo [19], y posiblemente esto se relacione con peor discapacidad,
si bien también se ha sugerido que esta reacción inflamatoria favorece la eliminación del VJC. No existe un tratamiento específico, pero en la práctica
clínica es habitual el uso de megadosis de corticoides endovenosos tras su diagnóstico. Se preserva el
tratamiento de la LMP-SIRI hasta su desarrollo, basándose en los riesgos derivados de inmunosuprimir pacientes con una infección oportunista potencialmente letal [20]. En nuestro caso, su presentación coincidió con un empeoramiento clínico progresivo, el desarrollo de un estado epiléptico parcial
y el aumento del tamaño de la lesión con intenso
realce con contraste, así como un rebrote de su EM.
Fue tratada con aumento de la dosis de fármacos
antiepilépticos y corticoterapia. Las líneas de trata-
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miento del SIRI se basan en la búsqueda de una óptima reconstitución inmune, resultado del equilibrio entre el control de la infección por VJC y la inflamación relacionada con el SIRI [21].
Otra de las complicaciones asociadas es el desarrollo de un rebrote exacerbado de la EM tras la retirada del natalizumab. Resulta una situación compleja y hasta el momento se desconoce cuál es la
mejor estrategia. El empleo precoz del fingolimod
ha mostrado resultados esperanzadores. La mayoría
de rebrotes ocurre durante el período de lavado o
tempranamente tras el inicio del tratamiento con
fingolimod, por lo que se recomienda una duración
menor a tres meses [22,23], si bien es una recomendacións general que no se ciñe a las particularidades de la LMP, por el riesgo que podría derivarse de
inmunosuprimir prematuramente a estos pacientes.
En resumen, presentamos un caso de LMP, diagnosticada en una fase presintomática por RM, en el
contexto de tratamiento con natalizumab con buena recuperación, donde las PCR del líquido cefa­
lorraquídeo han sido repetidamente negativas para
el VJC y en el que se ha constatado una buena respuesta tras el inicio de tratamiento con fingolimod.
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Progressive multifocal leukoencephalopathy associated to natalizumab: the importance of magnetic
resonance imaging in its early diagnosis
Introduction. Natalizumab is a drug used in multiple sclerosis (MS) and its main side effect is the development of progressive
multifocal leukoencephalopathy (PML). Since this is potentially fatal or disabling, treatment must be stopped immediately
if it is suspected, taking into account the possible later development of immune reconstitution syndrome or renewed
exacerbation of MS.
Case report. We report a case of initially asymptomatic PML within the context of treatment with natalizumab in a female
patient with MS. High antibody titers to the John Cunningham virus (JCV) and over two years’ treatment were established
as risk factors. The polymerase chain reaction for the JCV in cerebrospinal fluid was negative in two determinations. The
interval between the radiological diagnosis and the onset of the clinical features was two months. During the course of the
disease, the patient developed immune reconstitution inflammatory syndrome and relapses, or renewed exacerbation, of
her MS. She responded well after beginning treatment with fingolimod, once the PML had become stabilised.
Conclusions. This case indicates the importance of close clinico-radiological monitoring in patients with MS treated with
natalizumab, especially when they present risk factors for the development of PML, as well as its potential incidence on
survival and final functional status.
Key words. Immune reconstitution inflammatory syndrome. JC virus. Magnetic resonance imaging. Multiple sclerosis.
Natalizumab. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Relapse.
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