Aportaciones de la investigación en el área
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Capítulo 77 Aportaciones de la investigación en el área cardiovascular en España Dr. Javier Guerra Aguirre Médico especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Subdirector gerente del Hospital Clínico San Carlos, Madrid Investigación básica frente a aplicada Qué se entiende por investigar La respuesta podría ser buscar, averiguar, descubrir o indagar una serie de acontecimientos o hechos que permitan elaborar una teoría y su posible aplicación práctica. Tradicionalmente se distingue entre producir conocimientos y teorías (investigación básica) y ayudar a resolver problemas prácticos (investigación aplicada). El propósito fundamental de la investigación es generar conocimientos. La curiosidad o el interés pueden ser el origen de una investigación, pero cuando se produce de una forma controlada, reflexiva, sistemática y crítica se habla de investigación científica, que implica la aplicación de un método. Para el desarrollo de un proceso de investigación son imprescindibles, al menos, tres elementos: • La idea o tema que va a ser objeto de análisis o hipótesis de investigación, fruto del conocimiento, la experiencia y la inquietud del investigador o investigadores, para convertirla en un mejor conocimiento sobre la previamente existente. • La persona o conjunto de personas que realizan la actividad (investigador o grupo de investigación). • Revistas científicas, programas informáticos, labo­ ratorios..., es decir, los medios materiales necesarios para que los investigadores puedan llevar a cabo su trabajo. En síntesis, para mejorar el conocimiento es preciso tener ideas, personas emprendedoras y recursos. Si el objeto de la investigación es conocer o aportar nuevos conocimientos sobre la prevención, la asistencia, la curación y/o la recuperación de las enfermedades, se está hablando de la investigación biomédica. La situación actual de la investigación biomédica en España Aunque nuestro país ha emprendido una mejora en los últimos años en la disponibilidad de recursos destinados a la investigación, todavía se encuentra alejado de los estándares y cifras de los países del mismo grado de desarrollo. Sirvan como comparación los datos aportados por Eurostat correspondientes al año 2006, donde se indica que en España el porcentaje del producto interior bruto (PIB) destinado a investigación y desarrollo (I+D) fue del 1,16%, y que el número de investigadores a tiempo completo por cada 1.000 personas ocupadas fue del 4,6%, cuando la media europea es del 1,84 y 5,4%, respectivamente. La Unión Europea (UE) estableció en la Estrategia de Lisboa destinar a la investigación el 3% del PIB para el año 2010, lo que hace pensar en una importante aceleración de ayudas para la I+D con el fin de converger en ese objetivo. 669 libro de la salud cardiovascular La investigación sanitaria Fines y centros de investigación La mejora de los cuidados sanitarios es un reto social. El conocimiento de cómo, cuándo y a quién afectan las enfermedades es imprescindible para el desarrollo de la medicina, y para ello es necesario investigar. La investigación biomédica tiene como misión elevar y mejorar el nivel de salud y la calidad de vida de los ciudadanos, fijándose como objetivos: • Profundizar en el conocimiento de las enfermedades, tanto en sus causas como en los métodos diagnósticos. • Aplicar terapias alternativas cada vez más seguras y eficaces. • Incorporar los conocimientos generados en las investigaciones a la práctica asistencial. La investigación se realiza en universidades, centros monográficos de investigación, centros sanitarios, parques científicos y empresas farmacéuticas. Recientemente, algunas comunidades autónomas están realizando una importante apuesta institucional por la agrupación de estos centros alrededor de parques científicos (conocido en inglés como bioclusters), con el fin de estimular y favorecer la cooperación entre universidades, hospitales, centros de investigación y empresas. Ejemplos de ello pueden ser Cataluña, el País Vasco y, recientemente, la Comunidad de Madrid. Las especiales características de la investigación sanitaria aconsejan el empleo de métodos rigurosos, con una escrupulosa aplicación de criterios y normas éticas encaminados a fomentar el respeto y los derechos de los seres humanos y a proteger su salud. Existe una importante regulación con una amplia batería de leyes, decretos y normas que persiguen la mayor seguridad para los ciudadanos. Modalidades de investigación Posiblemente, en la investigación biomédica lo más conocido y extendido es la aparición de nuevos medicamentos o vacunas. Esto se puede iniciar en un laboratorio, donde un equipo de investigadores realiza los estudios de trastornos celulares, moleculares, proteicos, etc., para explicar una enfermedad determinada. A partir de ese conocimiento, se da origen a nuevas teorías e hipótesis 670 La investigación biomédica tiene como misión elevar y mejorar el nivel de salud y la calidad de vida de los ciudadanos. de intervención que pueden facilitar la posible aplicación de una solución frente a ese trastorno. En ese momento, surge la necesidad de aplicar esa teoría en el laboratorio y trasladarla de forma experimental, en muchos casos a animales, para comprobar los impactos positivos y negativos. Como fruto del análisis y el estudio de múltiples variables (inocuidad, efectos secundarios, Aportaciones de la investigación en el área cardiovascular en España interac­ciones, toxicidad), surge este nuevo remedio para su uso experimental en seres humanos. En esta etapa del desarrollo de un nuevo medicamento se estaría hablando de un ensayo clínico, que tiene como finalidad comprobar su posible aplicación en la población general, estudiar su comportamiento (cómo se absorbe, almacena y elimina el fármaco) y también valorar sus posibles reacciones adversas. Los ensayos clínicos se clasifican en cuatro etapas o fases: • Fase I: permite obtener información sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de un medicamento nuevo en sujetos sanos. • Fase II: facilita información preliminar sobre la eficacia del nuevo medicamento, la cantidad de dosis necesarias para obtener una respuesta y los datos de seguridad. Se realiza en pacientes que sufren la enfermedad para la que se emplearía el nuevo medicamento. • Fase III: se amplía el número de pacientes para estudiar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental. En caso de extenderse su aplicación, se establecerán sus habituales condiciones de uso y se permitirá la comparación con otras alternativas terapéuticas en la indicación estudiada. • Fase IV: superadas las tres primeras fases y comercializado el medicamento, puede surgir la necesidad de conocer alguna característica de uso no considerada o la utilización del medicamento para otra indicación (enfermedad). Entonces se habla de ensayo clínico en la fase IV. Para este tipo de estudios se necesita disponer de grupos testigos o control a los que aplicar otras sustancias diferentes del medicamento objeto de estudio (en muchos casos, placebo). Ello permite comparar variables de uso entre los dos grupos: los que emplean el nuevo medicamento y el grupo testigo o control. En este caso se habla de ensayo clínico controlado. A veces, para evitar la subjetividad de los resultados, tanto los pacientes como los médicos investigadores desconocen quiénes forman parte de cada grupo; se hablaría entonces de un ensayo clínico enmascarado o doble ciego. Tanto los sujetos sanos como los pacientes que participan en un ensayo lo hacen de manera voluntaria. Deben haber recibido toda la información necesaria sobre el tipo de estudio, los riesgos, los derechos y las responsabilidades, y firmar su otorgamiento en un consentimiento informado. Financiación La investigación biomédica necesita recursos humanos y materiales para poder llevarse a cabo, por lo que requiere financiación. Las principales fuentes provienen del sector privado (empresas de tecnologías sanitarias y farmacéuticas) y de programas públicos de promoción de la investigación. La necesidad de incorporar nuevo aparataje para procedimientos diagnósticos o terapéuticos por parte del sector industrial favorece que las empresas dedicadas a este tipo de servicios financien proyectos de investigación destinados a estudiar y analizar las ventajas y los inconvenientes de incorporar y/o mejorar un aparato determinado. Se supone que la incorporación de una nueva prótesis de una válvula cardíaca mejora la calidad de vida de La profesión de investigador es dura. Requiere, al menos, de tres componentes fundamentales: ilusión continuada, grandes dotes de imaginación y, sobre todo, humildad. 671 libro de la salud cardiovascular un tipo de pacientes. Pues bien, antes de su aplicación en el ser humano serán necesarios estudios de experimentación y experiencias piloto, por lo que es importante sumar el interés de cirujanos cardíacos y empresas fabricantes con el fin de conseguir la financiación necesaria. La industria farmacéutica, con una marcada tradición y experiencia en esta materia, viene mejorando el arsenal terapéutico mediante los ensayos clínicos descritos con anterioridad, y que en España se concentran básicamente en las comunidades autónomas de Cataluña y Madrid, que agrupan el 60% de los realizados en todo el país. Además de la industria y las empresas de soporte tecnológico, últimamente se están desarrollando donaciones y mecenazgos provenientes de empresas de diversos sectores (seguros, banca, alimentación, energía, construcción) con el fin de ser gestionados por fundaciones e institutos de investigación generados en torno a los hospitales. Las fuentes de financiación pública tienen tres niveles de promulgación: las procedentes de la UE, del Estado español y de las comunidades autónomas. En el primer caso, la UE establece un período de financiación y unas líneas prioritarias de investigación (enfermedades cardiovasculares, envejecimiento, cáncer, hábitos saludables, biotecnología, cooperación internacional) mediante los denominados Programas Marco Plurianuales. Actualmente está vigente el VII Programa Marco (2007-2013) como promotor de proyectos europeos de investigación, desarrollo tecnológico y demostración, que está dotado con 50.521 millones de euros. De este presupuesto, España obtuvo en 2007 un retorno de 230,5 millones de euros al haber sido aceptados algunos proyectos hospitalarios, como el del Vall d’Hebron de Barcelona o el del Clínico San Carlos de Madrid. Los diversos países, a través de sus grupos de investigadores, presentan sus memorias de proyectos, donde se describen los objetivos que persiguen, las acciones que se van a desarrollar, los recursos necesarios, los sistemas de evaluación y los resultados esperables. Para ello pueden obtener la financiación total o parcial de la Comisión Europea de Investigación y Desarrollo. Las últimas tendencias que facilitan su concesión son aquellas que, además de estar alineadas con las prioridades definidas por la UE, afectan a grupos multidisciplinares y abarcan a varios estados miembros. En el ámbito nacional, los ministerios con competencias en educación, ciencia y sanidad (habitualmente 672 Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología y Ministerio de Sanidad y Consumo) tienen el encargo de poner en marcha y hacer operativos los diversos Planes Nacionales de Investigación, Desarrollo e Innovación (I+D+i). Para ello promueven anualmente diversas convocatorias de personal o ayudas de infraestructuras. El Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología orienta fundamentalmente sus ayudas a la investigación básica; y el de Sanidad, a la investigación clínica. El Ministerio de Sanidad tiene encomendada la gestión de este tipo de ayudas al Instituto de Salud Carlos III, que entrega los conocidos Proyectos FIS (Fondos de Investigación Sanitaria). Fruto de estas actuaciones surgieron las Redes Temáticas de Investigación Cooperativa Sanitaria (RETICS), que han generado espacios de colaboración científica entre los hospitales, las universidades y los organismos públicos de investigación. Asimismo, se están impulsando nuevas formas organizativas con entidad jurídica propia que permitan estimular la cooperación entre hospitales, universidades y centros de investigación, conocidos como Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBER). En las diferentes comunidades autónomas suelen aprobarse Planes Plurianuales de Investigación y Desarrollo, que generalmente replican su planificación, concesión y gestión en las consejerías con competencias en ciencia y sanidad. Los hospitales y la investigación Los hospitales ya fueron definidos por la Organización Mundial de la Salud en 1946 como «parte integrante de una organización médica y social, cuya misión consiste en proporcionar a la población una asistencia médico-sanitaria completa, tanto curativa como preventiva, y cuyos servicios llegan hasta el ámbito familiar; además, el hospital es un centro de formación de personal sanitario y de investigación biosocial». El hospital no es sólo ese lugar donde se atiende a los pacientes, sino que además debe generar conocimientos de mejora e innovación, trasladándolos a la comunidad científica mediante las publicaciones científicas. Asimismo, tiene la obligación de difundir a la sociedad esos descubrimientos y avances, generando una mayor seguridad en la ciudadanía. Paralelamente, debe transferir dichos conocimientos a los sectores industriales para la elaboración de nuevos productos y servicios. En el momento actual, en todos los foros y debates de investigación biomédica se habla permanentemente de la investigación traslacional, que se puede definir como Aportaciones de la investigación en el área cardiovascular en España Posiblemente, en la investigación biomédica lo más conocido sea la aparición de nuevos medicamentos y vacunas. la traslación en el menor tiempo posible de los resultados de la investigación más básica a la práctica clínica diaria. Cualquier centro de investigación puede establecer convenios de colaboración con los centros clínicos para desarrollar facetas de investigación traslacional. Un lugar idóneo y adecuado que reúne los requisitos necesarios para ejecutar programas de investigación traslacional es el hospital. Detrás de la investigación traslacional se encuentran los mecanismos y acciones necesarios para favorecer la incorporación de los descubrimientos y hallazgos de la investigación básica a la aplicación clínica y viceversa, estimulando la cooperación y el intercambio de descubrimientos científicos entre los investigadores básicos y clínicos. Además, el reto es trasladar los nuevos conocimientos que se obtienen en ámbitos locales a la globalidad, así como acelerar su incorporación al trabajo clínico habitual y beneficiar con prontitud a la población con estos hallazgos. Este concepto de integración y agilidad es el elegido por algunos investigadores para definir el conocimiento traslacional en acción. Es probable que la investigación biomédica en los hospitales haya sido la cenicienta frente a la función asistencial y/o docente. También es posible que su financiación en la gestión hospitalaria sea una gran desconocida al estar incluida dentro de los presupuestos globales, y que los indicadores y los sistemas de información que evalúan la investigación no formen parte habitual de los cuadros de mando ni de las memorias anuales. Pero en estos últimos años se está apreciando un cambio sustancial. Cada día es más frecuente que los grandes hospitales vean la investigación como una imagen de marca, una línea estratégica de actuación, una forma diferenciadora de atraer y retener a los profesionales excelentes y una fuente de generar conocimiento y riqueza. El número y la calidad de las publicaciones, el impacto de éstas, las patentes aportadas, los resultados transferidos a la industria, la captación de fondos y los nuevos investigadores formados comienzan a entremezclarse con las altas hospitalarias, las intervenciones quirúrgicas, las urgencias atendidas, los médicos residentes en formación y las tesis publicadas. Es decir, la investigación empieza a formar parte de la definición de los objetivos, el seguimiento y la evaluación de los planes anuales de actuación de los hospitales y de la gestión hospitalaria. En los hospitales, los médicos se plantean continuamente preguntas sobre cómo y por qué ocurren los diferentes procesos biológicos asociados a las diversas enfermedades. Además, comprueban distintas respuestas de los pacientes ante un mismo tratamiento farmacológico. Estas observaciones y experiencias los llevan a plantearse algunas cuestiones, como las relacionadas con los mecanismos de acción de los fármacos o su posible utilización en indicaciones no consideradas en el momento de la aprobación del medicamento. Si un hospital cuenta con investigadores básicos, además de con clínicos, las oportunidades de acceder a la tecnología necesaria para abordar estas cuestiones se multiplican de forma exponencial. Así surgen de manera permanente proyectos de investigación encaminados a su pronta aplicación. Aunque todos los hospitales realizan tareas asistenciales, no todos tienen la posibilidad de formar a profesionales sanitarios ni todos pueden realizar investigación reglada. Para ello deben contar con los correspondientes permisos, acreditaciones y autorizaciones otorgados por las autoridades estatales y regionales. La investigación en los hospitales se concentra fundamentalmente en aquellos clasificados en la categoría IV, y definidos por disponer de una amplia cartera de servicios, con preparación para una atención de mayor complejidad, con un volumen importante de actividad y casuística (número de casos atendidos) y que, habitualmente, pertenecen a la sanidad pública. Además, no todos los hospitales pueden investigar en todos los campos posibles, por lo que sus esfuerzos se concentran en aquellas líneas coincidentes con su perfil asistencial. Así, aquellas disciplinas médicas que son fuente de atracción para los pacientes por sus buenos resultados clínicos habitualmente son las que obtienen más recursos adicionales y mejores resultados para la investigación. 673 libro de la salud cardiovascular La organización de esta faceta en el hospital suele recaer en la comisión de investigación y el comité ético de investigación clínica, dependientes de la dirección médica. Si el número de proyectos de investigación es importante, suele contar además con unidades de apoyo a la investigación. En los últimos años, para favorecer la gestión económica de los proyectos se han articulado entidades diversas, dotadas de personalidad jurídica y sin ánimo de lucro, alrededor de los hospitales, como las fundaciones o los institutos de investigación biomédica. La comisión de investigación suele efectuar, entre otras tareas, las dirigidas a promover las líneas de investigación, a solicitar y tramitar las ayudas y fondos que se generan en las diversas convocatorias públicas y a fomentar la formación singular y permanente de los investigadores. Los comités éticos de investigación clínica tuvieron su origen como garantía y seguridad de los pacientes. La metodología empleada en los ensayos clínicos se encuentra regulada por directiva europea, reales decretos y normativa autonómica. Los comités son estructuras fundamentales en la investigación hospitalaria. Se trata de organismos independientes, constituidos por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, que tienen como función primordial velar por la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos que participen en un proyecto de investigación y ofrecer garantía pública, mediante un dictamen sobre el proyecto, de la idoneidad de los investigadores, de la adecuación de las instalaciones y de los métodos y los documentos encaminados a obtener el consentimiento informado del participante en el proyecto de investigación. Dada la tendencia a ejecutar protocolos de ensayos clínicos entre varios hospitales con carácter multicéntrico, o cuando existen diferentes criterios entre hospitales para la autorización de ensayos, en algunas comunidades autónomas se han establecido comités éticos de investigación clínica regional. Las unidades de apoyo a la investigación que existen en algunos centros realizan la divulgación de convocatorias y ayudas a los profesionales del centro, facilitan apoyo metodológico y estadístico, centralizan las infraestructuras compartidas dedicadas a la investigación, dan soporte informático y elaboran las memorias anuales. Prioridades en la investigación cardiovascular La profesión de investigador es dura, muchas veces decepcionante y, en general, poco reconocida. Por ello, requiere 674 de al menos tres componentes fundamentales: ilusión continuada, grandes dotes de imaginación y, sobre todo, humildad. El conocimiento individual es muy limitado, y es difícil asimilar todas las novedades que a diario aparecen en las publicaciones científicas. Por ello, seguramente en aproximadamente cinco años se habrá avanzado más en el conocimiento de muchos de los resultados de investigación que ahora se consideran innovaciones. Hasta entonces no se sabrá si realmente han tenido la relevancia clínica real que ahora se les atribuye. En el área cardiovascular hay muchos temas cuyo conocimiento científico está creciendo rápidamente; entre ellos se encuentran las nuevas técnicas de imagen para una mayor profundización en el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares asociadas a las diferentes patologías cardiovasculares. Sin embargo, en el momento actual, los principales recursos y esfuerzos se están dedicando fundamentalmente al conocimiento genético de las patologías asociadas a la muerte súbita cardíaca, a la terapia celular, a los nuevos dispositivos aplicados en el intervencionismo coronario y a las nuevas técnicas que ayudan a predecir la detección de biomarcadores, que sirven para conocer el pronóstico de los pacientes cuando sufren una enfermedad cardiovascular y la respuesta individual de cada uno ante un tratamiento específico. La genética cardiovascular Una de las áreas en las que la investigación cardiovascular está avanzando más es la identificación del riesgo de muerte súbita. La mayoría de las enfermedades cardiovasculares que se asocian a la muerte súbita cardíaca son de origen hereditario y fundamentalmente ocurren en individuos menores de 40 años. Por lo tanto, la identificación de nuevas alteraciones en el ácido desoxirribonucleico (ADN) del individuo que se asocian a la muerte súbita cardíaca es un tema de constante investigación. Asimismo, en algunas enfermedades cardiovasculares conocidas como de origen genético hereditario, se ignora, sin embargo, cuáles son el gen o genes implicados. Un caso concreto es el síndrome de Marfan (responsable de muchas roturas de la aorta), que es de origen genético y en el cual no se han identificado todavía todos los genes responsables. También la concepción del espectro clínico de diferentes enfermedades hereditarias está variando. Por ejemplo, sobre la displasia del ventrículo derecho, enfermedad que ocurre por la sustitución en esta región de las células Aportaciones de la investigación en el área cardiovascular en España cardíacas (los miocardiocitos) por tejido fibrograso, se pensaba que algunas veces, y sólo al final de la enfermedad, se producía también una afectación del ventrículo izquierdo. No obstante, diferentes estudios han comenzado a demostrar que la afectación del ventrículo izquierdo no sólo se produce en la fase final de la enfermedad, sino que en algunos pacientes ocurre en unos estadios muy tempranos. Un área importante de la investigación en la genética cardiovascular es la mejora de la tecnología que permita detectar más fácilmente las alteraciones genéticas. En este sentido, en el área de la biotecnología se está intentando desarrollar biochips que permitan un rápido análisis del ADN del paciente y que aceleren su identificación. Terapia celular La terapia celular en el área de la cardiología se aplica para regenerar con células las áreas que han muerto en el corazón (miocardio o músculo cardíaco) tras haberse producido un infarto de miocardio. Sin ninguna duda, el tratamiento con células madre adultas en pacientes con infarto agudo de miocardio, o con antecedentes de haberlo sufrido, está en una fase de reflexión debido a las grandes dudas generadas en cuanto al beneficio clínico real alcanzado hasta el momento. La primera gran duda que han despertado estas investigaciones ha sido el tipo de célula que se debe utilizar. Inicialmente se empleaban unas muy seleccionadas, como los mioblastos, que son células no maduras de músculo y que, supuestamente, al ser implantadas en el corazón, madurarían a células específicas cardíacas: los miocardiocitos. Sin embargo, hasta la fecha, los estudios realizados no han demostrado que los mioblastos evolucionen una vez implantados en el corazón a miocardiocitos maduros. Esto conlleva problemas clínicos asociados, como una alta tasa de fibrilación auricular observada en los pacientes sometidos a esta tecnología. En el momento actual se está intentando analizar la utilidad de otro tipo de células, como la fracción mononucleada procedente de la médula ósea, que alberga numerosos tipos de células progenitoras. Otro punto importante no resuelto todavía es saber cómo se deben administrar las células que se quieren implantar en las zonas muertas del corazón. Se han intentado la inyección directa en el ventrículo, así como su liberación directa en la zona dañada mediante la introducción de un catéter en la arteria coronaria. Pero, sin duda, la pregunta más importante que actualmente se hacen los profesionales es si realmente esta terapia es eficaz. En el momento actual no hay una respuesta definitiva, pero sí grandes dudas. En este sentido, los pacientes más estudiados han sido los que han sufrido un infarto de miocardio. En los estudios más optimistas se ha obtenido la mejora clínica de la fracción de eyección del 35% respecto al grupo de pacientes no tratados. La fracción de eyección, que indica la capacidad que tiene el corazón de bombear sangre al resto del organismo, es un parámetro de funcionalidad cardíaca. Este porcentaje de mejora es muy parecido al obtenido con el tratamiento con algunos fármacos actualmente utilizados en el tratamiento convencional de estos pacientes. Probablemente, la reflexión más importante es que la utilización de la terapia celular en el área cardiovascular no ha seguido los cánones necesarios para el desarrollo de cualquier investigación. Es decir, se ha comenzado a investigar muy pronto y posiblemente de forma prematura en los pacientes, a pesar de que existe un gran desconocimiento en la investigación más básica de todos los aspectos comentados. Intervencionismo coronario El intervencionismo percutáneo coronario es probablemente una de las áreas de la cardiología que más han avanzado en los últimos tiempos. Se observa especialmente en el desarrollo de todo tipo de stents, que hacen las veces de anclaje para mantener abierta la región ocluida tras un evento isquémico. Posiblemente, el principal problema de este tipo de intervenciones es que un porcentaje aún elevado de pacientes, en un plazo aproximado de un año, sufre una nueva obstrucción de la arteria coronaria en la que se había colocado el stent debido al crecimiento de las células de la pared vascular. Por ello, se han desarrollado stents recubiertos de fármacos, que van lentamente liberando el principio activo para impedir el crecimiento de dichas células. En el momento actual se está trabajando en el desarrollo de polímeros más biocompatibles, incluso biodegradables, que podrían mejorar la seguridad de los stents recubiertos con fármacos activos. El objetivo último de la medicina moderna es poder alcanzar un tratamiento individualizado del paciente. Actualmente, en el centro de la investigación se sitúan varios objetivos: conocer la etiología o causa de cada enfermedad, la respuesta de cada paciente a los factores de riesgo y a los tratamientos, los factores que facilitan la progresión de la enfermedad, los factores genéticos que 675 libro de la salud cardiovascular van a hacer al paciente susceptible a esta enfermedad, el perfil metabólico y cuáles son las proteínas que expresa el paciente que más ayuden a identificar el pronóstico de la enfermedad y su susceptibilidad al tratamiento. Para conseguir todos estos objetivos se deben utilizar nuevas tecnologías, que van desde el conocimiento de los genes contenidos en las células de los individuos (genómica) al del perfil de todas las proteínas (proteinómica) que se expresa en la sangre o incluso en los tejidos. El conjunto de proteínas que se expresan en un individuo se llama proteoma. Todas estas tecnologías se conocen en la actualidad como las nuevas ciencias, que pueden favorecer la transición desde la investigación básica a la práctica clínica, con el fin principal de posibilitar una medicina personalizada. La secuenciación del genoma humano ha sido, sin duda, uno de los mayores avances de las ciencias biomédicas en los últimos años. Una de las enseñanzas que ha proporcionado es que hay menos genes (alrededor de treinta mil) de los que se esperaban (unos cien mil), lo que ha llevado a dar una mayor relevancia a la diversidad de proteínas que se forman a partir de estos genes. Las proteínas, a diferencia de los genes, tienen una mayor complejidad y variabilidad. Mientras que el genoma es relativamente constante, incluso podría considerarse como un componente estático de la célula, el proteoma está continuamente cambiando. Muchas veces se produce simplemente por la interacción entre el genoma y el entorno (dieta, estrés, fármacos), lo que le confiere al proteoma la capacidad de ser dinámico. En líneas generales, la aplicación de la proteómica en el área cardiovascular se ha focalizado en: • Conocer mecanismos moleculares asociados a la enfermedad. • Identificar nuevos biomarcadores diagnóstico. • Hallar los biomarcadores pronósticos y de evolución. El estudio de fármacos a través de la proteómica se ha denominado farmacoproteómica. La sangre representa probablemente la fuente más accesible para la búsqueda de biomarcadores diagnósticos y pronósticos. Como aproximación, el número de proteínas en la sangre humana es superior a 106 moléculas diferentes, que representarían el producto de 25.000-30.000 genes. Por todo ello, el potencial de la sangre en contener biomarcadores de utilidad clínica es grande, aunque todavía no se 676 ha analizado en su totalidad, probablemente debido hasta ahora a la falta de tecnología para alcanzar este fin. La proteómica La estratificación rápida y eficaz del paciente que llega al servicio de urgencias hospitalarias con un dolor torácico es muy importante, porque aporta ventajas para la temprana iniciación del tratamiento. Esto favorecerá claramente el pronóstico de los pacientes que sufren un síndrome coronario agudo (angina de pecho, infarto de miocardio, muerte súbita). Actualmente, la identificación de los pacientes con sospecha de sufrir un episodio de este tipo comienza con la realización de un electrocardiograma y un examen físico e histórico, en el que se incluyen los antecedentes familiares y los factores de riesgo cardiovascular que sufre el paciente. En un electrocardiograma sin elevación del segmento ST, el diagnóstico de infarto de miocardio se basa principalmente en la detección en la sangre de biomarcadores de necrosis miocárdica. En la actualidad, el biomarcador más utilizado para dicha detección es la troponina I, que también se utiliza como biomarcador de riesgo de evento cardíaco, incluyendo muerte e isquemia recurrente. No obstante, tanto la troponina I como otros biomarcadores utilizados menos específicos, tienen grandes limitaciones para detectar necrosis o muerte de tejido miocárdico. Mediante la proteómica se han estudiado recientemente los cambios en la expresión de las proteínas en la sangre en pacientes durante la fase aguda de un infarto, y se han identificado nuevas proteínas que pueden ayudar a clasificar el tipo de isquemia coronaria, lo que puede resultar muy útil para su tratamiento inmediato. La medicina personalizada se basa en las diferencias existentes entre individuos y, por lo tanto, aspira a dar a cada paciente el tratamiento más adecuado de forma individual. La farmacoproteómica se puede definir como el estudio de la respuesta farmacológica de un paciente en función de las proteínas que expresa. En el área cardiovascular, la farmacoproteómica es una rama de reciente utilización y que, entre otras aplicaciones, puede ayudar a desvelar el siempre debatido aspecto de la identificación de los efectos de clase o grupo terapéutico, es decir, si un fármaco antihipertensivo ejerce beneficios cardiovasculares añadidos frente a un fármaco semejante de la misma familia (éste bajaría la tensión arterial, pero no tendría efectos cardiovasculares). Aportaciones de la investigación en el área cardiovascular en España A través de los cambios que ejerce un tratamiento farmacológico determinado sobre las proteínas que se expresan es posible llegar a conocer los efectos psicotrópicos de los fármacos. En resumen, la proteómica y la farmacoproteómica pueden ser herramientas muy útiles para el desarrollo de nuevos fármacos y la búsqueda de biomarcadores pronósticos y de evolución de las enfermedades cardiovasculares, e incluso pueden ayudar a controlar mejor las interacciones farmacológicas. No obstante, para alcanzar un uso más específico de estas nuevas ciencias se necesita primero conocer el proteoma de los órganos implicados: corazón, vasos, células de la sangre, plasma, etc., no sólo en condiciones patológicas, sino también en las fisiológicas o normales de salud, lo que aún no se ha llevado a cabo en su totalidad. Glosario Biochips: dispositivos que contienen material biológico similares a los microchips de los ordenadores. Pueden efectuar millones de reacciones biológicas, como decodificar genes en segundos. Comité ético de investigación clínica: organismo independiente encargado del seguimiento del ensayo clínico, que vela por sus aspectos metodológicos, éticos y legales. Efecto placebo: fenómeno por el cual los síntomas de un paciente pueden mejorar con un falso tratamiento, aparentemente porque el enfermo espera o cree que funciona. Ensayo clínico: toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos y farmacológicos de uno o varios medicamentos con el fin de analizar su seguridad y/o eficacia. Episodio isquémico: falta de aporte de sangre y, por tanto, de oxígeno y nutrientes, a una zona del organismo. Consultas más frecuentes ¿Cuáles son las diferencias entre la investigación básica y la aplicada? La investigación básica está más orientada al descubrimiento de nuevas teorías e hipótesis, y la aplicada, a la puesta en práctica de dichas teorías. Investigación cardiovascular: conjunto de actividades y tareas encaminadas a conocer o mejorar la prevención, la asistencia, la curación y/o la recuperación de las enfermedades cardiovasculares. Se articula a través de proyectos de investigación y/o ensayos clínicos regulados mediante publicaciones rigurosas y difundidas por la sociedad científica. ¿Cómo pueden obtener fondos públicos los hospitales para financiar la investigación? Las principales fuentes de financiación se encuentran en los programas de investigación y desarrollo que fomentan la UE, la Administración del Estado, junto con las comunidades autónomas como financiadores públicos, y las obtenidas del mundo empresarial, principalmente de los sectores farmacéutico y de tecnología sanitaria. Investigación traslacional: coordinación e intercambio de información entre investigadores básicos y clínicos que persiguen la rápida aplicación de los nuevos descubrimientos científicos a la práctica clínica habitual. ¿Con qué estructuras cuentan los hospitales públicos para fomentar la investigación? La fórmula organizativa más extendida se basa en una comisión de investigación (con composición libremente elegida entre profesionales del hospital), el comité ético de investigación clínica y la unidad de soporte a la investigación. Miocardio: masa muscular del corazón. Su irrigación (y, por tanto, su oxigenación) se lleva a cabo a través de las arterias coronarias. ¿Cuáles son en la actualidad las principales líneas de investigación cardiovascular? Las líneas prioritarias en la investigación cardiovascular son las relacionadas con la biología molecular, la aterosclerosis, los trastornos del ritmo cardíaco, la imagen cardiovascular, el estudio genético de las enfermedades cardiológicas y la cardiología regenerativa. ¿Qué elemento celular se asocia cada vez con más frecuencia a la muerte súbita cardíaca? Las alteraciones en el ADN son un tema constante en la investigación, ya que la mayoría de las enfermedades cardiovasculares asociadas a la muerte súbita cardíaca son de origen hereditario. Isquemia coronaria: falta de aporte de oxígeno a las arterias coronarias que genera un daño en la zona irrigada por esa arteria ocluida (una zona del miocardio). Stent: dispositivo, generalmente una malla, que se coloca dentro de la arteria coronaria durante la angioplastia para mantenerla abierta y permitir el paso de la sangre. Bibliografía «Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica». Boletín Oficial del Estado núm. 159 (4 de julio de 2007). López Farré, A., P. Mateos-Cáceres, y C. Macaya. «Etiopatogenia de la aterosclerosis: de la importancia de la genética a la utilidad de la proteómica». Angiología 59 (2007): 103-109. Macaya, C. «¿Está justificado el uso sistemático de stents con fármacos? Argumentos en contra». Revista Española de Cardiología 57 (2004): 109-115. 677 libro de la salud cardiovascular «Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos». Boletín Oficial del Estado núm. 33 (7 de febrero de 2004). Rozman, C., y J. Rodés. «Métodos para promover la investigación biomédica en los hospitales universitarios». Medicina Clínica 117 (2001): 460-462. Resumen • Investigar es buscar, averiguar, descubrir o indagar una serie de acontecimientos o hechos que permiten elaborar una teoría y su posible aplicación práctica. Aunque en España se han mejorado los recursos destinados a la investigación en los últimos años, todavía nos hallamos lejos de países con el mismo grado de desarrollo. • La investigación sanitaria es ante todo un reto social. La investigación biomédica tiene como misión elevar y mejorar el nivel de salud y la calidad de vida de los ciudadanos, y requiere de recursos humanos y materiales. Las fuentes principales para su financiación pueden provenir del sector privado (empresas de tecnologías sanitarias y farmacéuticas) y también de entidades públicas como el Ministerio de Ciencia e Innovación. 678 • En la actualidad, en la investigación sanitaria, y muy particularmente en la que se realiza en los hospitales, se habla de investigación traslacional, que se define como la traslación de la investigación más básica a la práctica clínica. Para ello es fundamental que en el hospital existan investigadores básicos que comprendan los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y que mantengan una interrelación permanente con el personal clínico y quirúrgico. Todo ello debe favorecer la cooperación y el intercambio de conocimientos entre los investigadores básicos y clínicos. En el área cardiovascular hay temas prioritarios en los que el conocimiento científico avanza más rápidamente. Entre ellos se encuentran las nuevas técnicas de imagen, la genética cardiovascular, la terapia celular, el intervencionismo coronario y la proteómica.
