TEÓRICO 4 INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T
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TEÓRICO 4 INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T ONTOGENIA T -Generación del repertorio T -Selección positiva -Selección negativa LT naive maduro Receptor T (heterodímero β) CD3+ CD4+ o CD8+ LFA1+ L selectina+ CCR7 + Ausencia o disfuncionalidad de los linfocitos T Candidiasis mucocutanea ¿Dónde se encuentran los linfocitos T naive? Sangre periférica OLS (ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer) Sangre periférica: 70% de los linfocitos Relación 4/8: 2-3/1 Poblaciones restantes: LB y células NK Distribución de células T en el organismo 5-10 x 109 2% del total de células T en sangre 2x1010 en piel 3x1010 en intestino 1x1010 en pulmón 20x1010 (OL) ¿Dónde se produce la activación de los linfocitos T naive? Órganos linfáticos secundarios Migración de las células dendríticas a los ganglios drenantes del sitio de infección Captación Migración Captación del del Las célulasde delas antígeno por células de Langerhans antígeno por laslas Langerghans células célulasdedeLangerhans abandonan la piel e Langerhans de la piel ingresan al sist. linfático Los antígenos de los focos de infección llegan al nódulo a traves de los linfáticos Las células de Langerhans al ingresar al nódulo se transforman en dendríticas y expresan B7 Las células dendríticas B7 positivas estimulan a las células T Acceso de los linfocitos T naive a los ganglios linfáticos Las células dendríticas (convencionales o mieloides) se encuentran con los linfocitos T naive en el área paracortical de los ganglios linfáticos ¿Dónde tiene lugar la sinapsis inmune? Papel de las moléculas LFA-1 en la activación T Cada célula dendrítica puede contactar hasta con 5000 linfocitos T por hora (en ausencia de antígeno) La activación de la célula T naive requiere dos señales Señal 1 + Señal 2 Expansión clonal: una célula T naive activada producirá, en el término de 5-8 días, una progenia aproximada de 10.000 células hijas (14-20 divisiones celulares) Ausencia de coestimulación e inducción de anergia clonal Célula T CD4 1 Ausencia de coestimulación 2 Anergia Clonal Receptor T (TCR) antígeno MHC Clase II Célula dendrítica ¿Cómo se modula la expansión clonal T? ¿Cómo se modula la expansión clonal T? Célula T CTLA-4 PD-1 ICOS CD40L CD80/CD86 CD80/CD86 PD-L1/PD-L2 ICOS-L CD40 Señal Estimulatoria Inhibitoria Inhibitoria Expresión Constitutiva Inducida por Inducida por Inducida por Inducida por activación activación activación activación Ligando en la CD28 CPA profesional Dos mecanismos adicionales Estimulatoria Estimulatoria Sistema Fas/FasL Células T regulatorias Expansión clonal, contracción clonal y generación de memoria 5-8 días Progenia aproximada de 10.000 células hijas 14-20 divisiones celulares) Contracción 98/99% La frecuencia de células T de memoria frente a 1 epitope es de 100 a 1000 veces mayor respecto de la frecuencia de células T naive frente al mismo epitope. Esta frecuencia se mantiene por años o de por vida sin mediar reexposiciones Diferenciación de las células T CD4+ en diferentes perfiles funcionales (plasticidad en las células T CD4+) La plasticidad funcional no es una propiedad privativa de las células T CD4 Macrófagos Células NK Células dendríticas Diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th1 Funciones mediadas por las células Th1 Respuestas TH1 y formación de granulomas Remoción parcial Células gigantes multinucleada Células epiteloide Células T The immunological life cycle of tuberculosis Nat Rev Immunol 12: 581, 2012 Ernst JD “A prominent characteristic of adaptive immune responses to M. tuberculosis is a long delay in onset” Una efectiva respuesta inmune mediada por células TH1 es evidenciable luego del día 25-30 post-infección en el hombre. Un fenómeno similar ocurre con la respuesta T CD8 frente a Hepatitis C. Las CDs que han capturado y procesado antígenos de M. tuberculosis demoran 7-10 días en acceder a los ganglios drenantes…..vs 15-20 hs en la infección por virus influenza. Diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th2 TSLP IL-33 IL-25 Células NKT Mastocitos Funciones mediadas por las células Th2: inmunidad frente a parásitos helmintos y procesos alérgicos. Diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th17 Funciones mediadas por las células Th17: inmunidad frente a bacterias extracelulares y hongos. Autoinmunidad. Diferenciación de las células T CD4+ en un perfil TFH La IL-21 es producida por las propias células T Las células TFH se caracterizan por una expresión alta y sostenida de CXCR5 y su localización en el centro germinal Funciones mediadas por las células TFH: colaboración con las células B2. Activación de linfocitos T CD8+ naive: un proceso que requiere de un alto tenor de co-estimulación Funciones mediadas por las células T CD8+ efectoras Citotoxicidad Producción de IFN- y TNF- -Inmunidad frente a virus y bacterias intravesiculares -Inmunidad anti-tumoral -Autoinmunidad. Propiedades migratorias de los linfocitos T efectores: pérdidad de CCR7 y L-selectina y ……….. Los linfocitos T efectores deben reconocer nuevamente el antígeno en los tejidos periféricos a fin de mediar sus funciones efectoras No requieren percibir la señal 2 ¿Quiénes les presentan el antígeno? ¿Cuál de los siguientes elementos cumple un papel relevante en la inmunidad frente a bacterias extracelulares? a) RIG-1 b) Proteosoma c) CXCL13 d) Perforina ¿Cómo se especializan los diferentes componentes de la respuesta inmune en la defensa frente a distintos tipos de agentes infecciosos? ¿Qué componentes del sistema inmune y/o perfiles T participan en la inmunidad (protección) frente a??: Bacterias extracelulares Sistema complemento Proteínas de fase aguda Anticuerpos IgG, IgA e IgM Neutrófilos Macrófagos Células dendríticas TCD4+: TFH TH17 C1q, MBP, factor P, PCR, CD40, CD40L, CD21, CCR7, CXCR5, CXCL13, IL-21, IL-17A, IL-22, células dendríticas foliculares, TNF-alfa, HLA-DM, etc. ¿Qué componentes del sistema inmune y/o perfiles T participan en la inmunidad (protección) frente a ??: Bacterias intravesciculares (M. tuberculosis) Macrófagos Células dendríticas TCD4+: TH1 TCD8+ CD40, CD40L, CCR7, IL-12, IL-18, interferón-gamma, TNFalfa, HLA-DM, etc. ¿Qué componentes del sistema inmune y/o perfiles T participan en la inmunidad (protección) frente a??: Virus Interferones de tipo I Células NK CD plasmacitoides Células dendríticas convencionales Anticuerpos IgG, IgA e IgM TCD4+: TFH y TH1 TCD8+ CD40, CD40L, CD21, CCR7, CXCR5, CXCL13, IL-21, HLA-DM, TAP-1/2, etc. ¿Qué componentes del sistema inmune y/o perfiles T participan en la inmunidad (protección) frente a??: Helmintos Eosinófilos Anticuerpos IgE e IgG Células dendríticas convencionales TCD4+: TFH TH2 CD40, CD40L, IL-21, IL-4, IL-13, CCR7, CXCR5, CXCL13, HLADM, célula folicular dendrítica, etc.
