Herpes simple Fernando Agüero Santángelo 1, Omar Gustavo Sued2 1 Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic, Barcelona; 2 Fundación Huésped, Buenos Aires, Argentina Introducción Microbiología Patogénesis Epidemiología Manifestaciones clínicas Diagnóstico Tratamiento Bibliografía recomendada Introducción El virus del herpes simple (VHS) es uno de los patógenos más habituales en la población general y casi la totalidad de las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) presentan anticuerpos contra él. Ambos virus comparten rutas de transmisión y se transforman en infecciones crónicas. Una de las particularidades del VHS es su capacidad biológica de establecer latencia y de ocasionar recurrencias. Estas características le confieren una peculiaridad que ocasiona una interacción con el VIH que tiene importantes consecuencias epidemiológicas y clínicas. Microbiología El VHS pertenece a la familia Herpesviridae, subfamilia Alphaherpesvirinae, género Simplexvirus. Los virus de la familia Herpesviridae son similares desde el punto de vista morfológico, contienen un núcleo que posee un ADN de doble cadena, una cápside de 162 capsómeros, un material amorfo llamado tegumento que rodea a la cápside y una envoltura lipídica que contiene glucoproteínas en su superficie. Su diámetro es de 160 nm. La homología global de las secuencias de ADN entre VHS-1 y VHS-2 es de alrededor del 50%. Su genoma es relativamente estable en comparación con otros virus ARN como el VIH o el virus de la hepatitis C (VHC). El VHS-2 tiene una capacidad intrínseca de mutación mayor que el VHS-1. Patogénesis La exposición al VHS de las superficies mucosas o de la piel con soluciones de continuidad permite la entrada del virus y el inicio de la replicación en las células de la dermis y epidermis. La infección inicial por VHS es a menudo subclínica, aunque tanto la infección clínica como aquella que no presenta lesiones clínicas evidentes se asocian a una replicación vírica suficiente como para que el VHS infecte tanto las terminaciones nerviosas sensitivas como las autonómicas. Tras la entrada del VHS en las terminaciones de los nervios sensoriales, asciende por transporte neuronal retrógrado a los cuerpos celulares de los ganglios, donde se replica. Posteriormente, el virus se trasmite a través de las sinapsis a los nervios sensitivos periféricos. Se ha descrito diseminación hematógena, si bien es poco frecuente. Una consecuencia de la infección ganglionar es el establecimiento de un período de latencia en un número variable de neuronas, ya que los genomas víricos se mantienen en la célula en un estado de inhibición. El VHS puede ser citopático para las células que albergan el ciclo completo de replicación. El ciclo de replicación vírica se retrasa entre 4 y 12 horas, dependiendo del tipo de célula infectada. El VHS-1 afecta con más frecuencia al ganglio del trigémino, aunque puede afectar otros ganglios como los cervicales. La infección genital afecta principalmente a los ganglios de las raíces nerviosas sacras (S2-S5). Cuando hay reactivación, el virus se transporta, en sentido inverso, a través del axón y se trasmite a las células epiteliales. Se desconocen los mecanismos involucrados en la reactivación. Se han descrito casos asociados a la exposición a luz ultravioleta, la inmunosupresión y el trauma de la piel o del ganglio asociado. El VHS-1 se reactiva con más frecuencia cuando afecta a la región oral que a la genital. A su vez, la reactivación del VHS-2 en la región genital es 8 a 10 veces más frecuente que la reactivación del VHS-2 orolabial. La inmunidad mediada por linfocitos T desempeña un papel crucial para la contención del VHS y la prevención de la enfermedad diseminada, aunque los anticuerpos pueden reducir los títulos víricos en el tejido nervioso. En los pacientes con infección por el VIH, las cifras bajas de CD4 y las cargas virales altas se asocian a un aumento de la reactivación del VHS. El VHS se inactiva rápidamente a temperatura ambiente o por desecación, por lo cual es infrecuente la transmisión por fómites o aerosoles. Epidemiología El VHS se clasifica en tipo 1 (VHS-1) y tipo 2 (VHS-2). Entre un 60% y 80% de la población general presenta anticuerpos contra el VHS-1 o el VHS-2, o ambos a la vez, y más de un 95% de las personas VIH positivas son seropositivas para el VHS-1 o VHS-2, o ambos. Estos datos no han cambiado desde que se dispone del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), que convierte a la infección por VHS en una de las más comunes presentes en la evolución de la infección por el VIH. El VHS tipo 1 (VHS-1) es el que suele causar el herpes labial, aunque la mayoría de las personas infectadas permanecen asintomáticas. El VHS tipo 2 (VHS-2) se adquiere generalmente por vía sexual, si bien el herpes genital puede ser el resultado de la infección por cualquiera de los dos tipos. La proporción del primer episodio de herpes genital producido por VHS-1 está aumentando, y se cree que puede deberse a una disminución de la frecuencia de la infección durante la infancia que aumenta la susceptibilidad en adolescentes sexualmente activos y al aumento de la práctica del sexo oral en la gente joven. La infección genital persistente por VHS fue una de las primeras infecciones oportunistas descritas en personas con sida. A su vez, la reactivación, especialmente la excreción perianal en hombres y la excreción vulvar subclínica en mujeres, es más frecuente en personas VIH positivas. Existe un número cada vez mayor de estudios seroepidemiológicos y biológicos que evidencian la estrecha relación que existe entre las epidemias de VIH-1 y VHS-2. A continuación se mencionan algunos hechos que avalan esta afirmación: La infección por VHS-2 (especialmente la reciente) aumenta el riesgo de adquisición de la infección por el VIH-1 por vía sexual o por trasmisión vertical. El VHS-2 es el agente etiológico más frecuente que produce síndrome de úlcera genital tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo, y es bien conocido el aumento de riesgo de transmisión sexual del VIH en pacientes con úlceras genitales. Las personas infectadas por el VIH-1 parecen tener un riesgo mayor de adquisición de la infección por VHS-2 si se compara con las personas VIHnegativas. La inmunosupresión producida por el VIH altera la historia natural del VHS-2 y aumenta la frecuencia de reactivación del VHS-2. La replicación del VIH puede ser mayor en aquellas personas infectadas por el VHS-2, aunque en algunos estudios se ha observado que el VHS-2 no influiría en la dinámica viral del VIH en los primeros momentos de la infección. La terapia supresora contra el VHS reduce tanto las concentraciones plasmáticas de ARN de VIH-1 como las presentes en secreciones genitales en mujeres coinfectadas. Éste es un hecho que podría tener una gran relevancia a la hora de establecer estrategias para el control de la epidemia del VIH. Manifestaciones clínicas La afectación orolabial es la manifestación más común del VHS-1. Se presenta con un pródromo sensitivo en el área afectada que se sigue rápidamente de lesiones que evolucionan de pápula a vesícula, úlcera y, posteriormente, costra en los labios. En las mucosas suelen observarse lesiones ulcerativas. El curso de la enfermedad sin tratamiento es de unos siete a diez días. La afectación genital es la manifestación más frecuente del VHS-2. Las lesiones en la piel queratinizada del perineo son similares en apariencia y evolución a la afectación labial. Los síntomas locales incluyen pródromos que consisten en dolor y prurito. En la mucosa vaginal o uretral suele presentarse solamente la fase ulcerativa. Cuando la mucosa está afectada, puede acompañarse de disuria, secreción vaginal o uretral. La infección primaria con afectación perineal puede presentarse acompañada de una adenopatía inguinal. El TARGA puede reducir la gravedad y la frecuencia del cuadro clínico genital, pero igualmente puede existir una excreción vírica subclínica. Se han descrito lesiones genitales graves por VHS-2 en pacientes después del inicio del TARGA como una manifestación inusual del síndrome de reconstitución inmunológica y que han tenido una respuesta retardada al tratamiento antiviral, aunque se tratase de cepas sensibles al aciclovir. El fracaso para controlar la replicación del VHS que es característico en los huéspedes inmunodeprimidos puede dar lugar a cuadros clínicos atípicos, ya sea por las características de las lesiones o por la localización de las mismas. En los pacientes con inmunosupresión importante (en general, con cifras de CD4 inferiores a 100 células por mm3), las lesiones son a menudo de mayor tamaño que las habituales, con ulceraciones más profundas y extensas, y pueden adquirir aspectos poco comunes como sobreelevaciones hiperqueratósicas o incluso con aspecto verrugoso. También pueden localizarse en áreas atípicas (por ejemplo, en la región sacra, que pueden confundirse con úlceras de decúbito). Las lesiones suelen permanecer con aislamiento del VHS durante largos períodos de tiempo, lo que contrasta con el curso generalmente benigno que presenta en los individuos inmunocompetentes, donde el virus suele desaparecer a los pocos días. El diagnóstico diferencial incluye otras enfermedades de transmisión sexual que causan úlceras, como sífilis y chancro blando, infecciones estafilocócicas, piodermia gangrenosa, carcinoma de células escamosas y enfermedad de Behçet. La recurrencia de lesiones mucosas graves (orales o genitales) es también más frecuente en pacientes inmunodeprimidos y pueden existir manifestaciones inusuales como glositis o amigdalitis. Tanto el VHS-1 como el VHS-2 pueden causar manifestaciones rectales. El cuadro clínico se caracteriza por dolor, tenesmo y exudación. Pueden existir lesiones ulcerosas en la mucosa rectal. El VHS puede diseminarse a otros lugares y causar esofagitis, encefalitis, neumonitis (suele ser de características intersticiales y bilateral), hepatitis, necrosis retiniana e infección diseminada. La esofagitis por VHS representa entre el 2% y 5% de los casos de disfagia o odinofagia en los pacientes con infección por el VIH. Suele tener un comienzo agudo y puede afectar a todo el órgano. La fiebre es infrecuente. Puede coexistir con úlceras en el paladar y en las encías. Suele presentarse en pacientes con menos de 100 CD4 (media de 15 CD4). La endoscopia puede mostrar pequeñas úlceras erosivas confluentes cuyo diagnóstico diferencial es la esofagitis por reflujo. La encefalitis por VHS puede presentarse con confusión, fiebre y cefalea, ansiedad, depresión, pérdida de la memoria y afasia. No existen datos que indiquen que éste cuadro es más grave o frecuente que entre las personas negativas para el VIH. El diagnóstico definitivo puede realizarse mediante PCR de ADN del virus en líquido cefalorraquídeo, que tiene una sensibilidad del 98% durante la primera semana de la enfermedad, o por biopsia cerebral. La necrosis retiniana aguda puede presentarse como un evento aislado u, ocasionalmente, en el contexto de una encefalitis. Es una manifestación grave y poco frecuente. El panadizo herpético puede presentarse con dolor, edema y eritema en la zona afectada. En personas infectadas por el VIH puede haber afectación múltiple. Las lesiones vesiculosas o pustulosas hacen que ésta infección sea indistinguible de una infección piógena. La queratitis herpética se manifiesta con dolor de comienzo brusco, visión borrosa, conjuntivitis y lesiones dendríticas de la córnea, que son su sello de identidad. Diagnóstico En el caso de las lesiones de piel y mucosas, el diagnóstico clínico es difícil cuando las lesiones se encuentran en la fase ulcerosa, ya que pueden confundirse con otras muchas causas de úlceras. Por este motivo son necesarios los estudios de laboratorio, que pueden ayudar a confirmar el diagnóstico para instaurar un tratamiento adecuado. El diagnóstico puede resultar más sencillo si se aprecian las típicas lesiones vesiculares múltiples sobre una base eritematosa, pero esto no suele ser frecuente. Las técnicas citológicas de coloración de las muestras de lesiones como la tinción de Wright, Giemsa (citodiagnóstico de Tzanck) o Papanicolaou suelen mostrar células gigantes con inclusiones intranucleares de VHS. Estas técnicas suelen ser rápidas, aunque su especificidad es baja, puesto que no discriminan las infecciones producidas por el virus de varicela-zóster y, además, dependen de la experiencia del observador. Las pruebas serológicas permiten distinguir entre VHS-1 y VHS-2. Muestran una alta sensibilidad y especificidad (>95%) tanto en la población general como en personas infectadas por el VIH. La confirmación mediante técnicas de laboratorio del tipo de VHS tiene importancia epidemiológica y puede ayudar a predecir la frecuencia reactivaciones tras el primer episodio de herpes labial o genital. La seroconversión podría ser útil para el diagnóstico de la infección primaria por VHS, si bien sólo el 5% de los pacientes muestra un aumento de los títulos mayor de cuatro veces cuando se trata de cuadros recurrentes. Los dos métodos más importantes para confirmar la infección por VHS son la demostración de ADN en las lesiones o sus secreciones y el aislamiento del propio virus por cultivo de tejido. La detección de ADN del VHS por PCR tiene una sensibilidad entre dos y cuatro veces mayor que el cultivo vírico para la determinación etiológica de la úlcera genital y es la prueba de elección para el diagnóstico de la infección por VHS en el sistema nervioso central (líquido cefalorraquídeo). Relacionado con el cultivo vírico, el VHS causa un efecto citopático en una variedad de sistemas de cultivos celulares y generalmente puede identificarse dentro de las primeras 48 a 96 horas posteriores a la inoculación vírica. La sensibilidad del aislamiento vírico depende de numerosos factores: el estadio de las lesiones (mayor en el de vesícula), el hecho de ser el primer episodio o un episodio recurrente (mayor en el primer caso) o el estado inmunológico del paciente (mayor en pacientes inmunodeprimidos). Tratamiento El tratamiento farmacológico es la intervención primordial, ya que ofrece beneficios clínicos a los pacientes con manifestaciones físicas y podría tener impacto a nivel epidemiológico. Sin embargo, el consejo sobre la historia natural y los métodos de prevención deben constituir una parte fundamental para el tratamiento integral de esta enfermedad. Los fármacos antivíricos sistémicos pueden controlar los síntomas y signos de las manifestaciones clínicas del VHS, pero no erradican el virus, que permanece en estado de latencia. El aciclovir es el primer antivírico con actividad claramente demostrada contra infecciones por el VHS desde hace 20 años. Es un análogo de nucleósido acíclico que es sustrato de la enzima timidina cinasa del VHS. El aciclovir se fosforila selectivamente a aciclovir monofosfato por las células infectadas por el VHS. Posteriormente se fosforila por enzimas celulares a aciclovir trifosfato, que es un inhibidor competitivo de la ADN polimerasa vírica. El aciclovir trifosfato se incorpora a la cadena de ADN y provoca la terminación de la misma. Junto con otros análogos de nucleósidos como el valaciclovir y el famciclovir, comparten mecanismos de acción y son seguros, bien tolerados y efectivos en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH. El valaciclovir y el famciclovir tienen mejor biodisponibilidad oral. La dosificación del aciclovir para infecciones del sistema nervioso central debe ser el doble de la habitual (30 mg/kg/día), ya que en el líquido cefalorraquídeo sólo se alcanzan concentraciones del 30%-50% de las observadas en plasma. Estos tres fármacos pueden producir ocasionalmente náuseas, vómitos y diarrea. El mayor efecto adverso del aciclovir por vía intravenosa es la insuficiencia renal transitoria, que suele deberse a la cristalización del principio activo en el parénquima renal. Esta reacción adversa puede evitarse si el fármaco se administra lentamente en más de una hora y el paciente está bien hidratado. Rara vez los pacientes con dosis altas de valaciclovir pueden presentar disfunción renal. En aquellos pacientes que presentaban enfermedad renal subyacente antes del uso de estos medicamentos por vía intravenosa o cuando se utilizan dosis altas de los mismos, se recomienda controlar la función renal una o dos veces por semana. Se han comunicado cuadros de púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico seguido de muerte en pacientes con VIH, pero estos casos son excepcionales con dosis convencionales. Por otra parte, estos fármacos antivíricos no tienen ninguna interacción significativa con los medicamentos que se usan habitualmente en el tratamiento de la infección por el VIH. Para las formas diseminadas o graves de la enfermedad debe usarse la vía intravenosa y se puede pasar a la vía oral cuando las lesiones empiezan a mejorar. En estos casos, la duración del tratamiento nunca deberá ser inferior a 10 días. Tratamiento episódico del herpes mucocutáneo La administración de aciclovir oral (400 mg cada 8 horas) o intravenoso (5 mg/kg cada 8 horas), famciclovir oral (500 mg dos veces al día) o valaciclovir (500 mg dos veces al día) durante 5 a 10 días suele ser eficaz, aunque la duración puede extenderse hasta 14 días. Las lesiones herpéticas en personas infectadas por el VIH suelen responder en 5 a 14 días, mientras que las VIH negativas lo hacen en 3-5 días. Tratamiento supresor La indicación usual sería cuando existen seis o más recurrencias por año, aunque éste es un concepto en revisión y podría indicarse con menos episodios debido al aumento de la transmisión del VIH en los pacientes con VHS. Numerosos estudios han demostrado que tanto el aciclovir como el valaciclovir y el famciclovir pueden suprimir efectivamente la reactivación del VHS-2 en personas infectadas por el VIH. La reactivación en pacientes que reciben tratamiento supresor para VHS-2 es infrecuente, de corta duración y a menudo asintomática. Las dosis habituales serían: aciclovir 400 mg por vía oral dos o tres veces al día, famciclovir 400 mg por vía oral dos veces al día o valaciclovir (en personas con más de 100 CD4) 500 mg por vía oral dos veces al día. La duración del mismo puede ser de 8 semanas, 6 meses o un año. Si existen numerosas reactivaciones durante el tratamiento supresor, puede aumentarse la dosis de aciclovir a 800 mg dos o tres veces al día o a dosis incluso superiores hasta que se alcance una respuesta clínica. Si no hay respuesta clínica a pesar del aumento de las dosis de aciclovir, se deberá realizar una prueba de resistencia. Proctitis Aciclovir oral 400 mg cinco veces al día es eficaz para reducir la duración de la enfermedad. Para los pacientes inmunodeprimidos o con infección grave se recomienda la vía intravenosa (5 mg/kg cada 8 horas). Esofagitis Se recomiendan dosis altas (15 mg/kg al día), aunque en pacientes que no están muy inmunodeprimidos puede plantearse el uso de valaciclovir o famciclovir oral. Neumonitis No existen estudios controlados. Se recomienda la administración de aciclovir por vía intravenosa (15-30 mg/kg al día). Infección diseminada No se dispone de estudios controlados. Se recomienda aciclovir por vía intravenosa (10 mg/kg cada 8 horas), aunque no hay datos que indiquen que disminuya el riesgo de muerte. Encefalitis El tratamiento consiste en aciclovir por vía intravenosa (10 mg/kg cada 8 horas o 30 mg/kg al día) durante 14-21 días. Meningitis aséptica El tratamiento consiste en aciclovir (15-30 mg/7 kg al día). Eritema multiforme asociado al VHS El tratamiento se realiza con aciclovir oral (400 mg 2-3 veces al día) o valaciclovir (500 mg dos veces al día). Panadizo herpético Se administra aciclovir oral: 200 mg cinco veces al día durante 7 a 10 días. Queratitis Trifluridina es el fármaco de elección para su tratamiento (una gota en la córnea cada dos horas sin exceder 9 gotas diarias). No se recomienda prolongar el tratamiento más de 21 días. Resistencia a fármacos El aislamiento de cepas de VHS resistentes a fármacos en personas inmunocompetentes es infrecuente (<1% de los aislamientos), mientras que en las personas infectadas por el VIH es algo más común, aunque inferior al 6%. A pesar del uso prolongado de aciclovir, la prevalencia de cepas resistentes ha permanecido estable a lo largo de los últimos 20 años, tanto en personas inmunocompetentes como en inmunodeprimidos. En los pacientes infectados por el VIH, la prueba de resistencia sólo debe solicitarse en quienes tengan sospecha de fracaso clínico. La resistencia debe sospecharse en pacientes que no presentan signos de resolución al cabo de 710 días de iniciado el tratamiento. Todas las cepas de VHS resistentes al aciclovir lo son también al valaciclovir, y la mayoría son resistentes al famciclovir. El foscarnet (40 mg/kg por vía intravenosa cada 8 horas hasta la resolución clínica) es el fármaco de elección en la infección por el VHS resistente, aunque si hay toxicidad renal, existen otras alternativas con una eficacia limitada. Cidofovir gel (1%-5%) y foscarnet en crema (1%) pueden favorecer la curación, con cese de la excreción vírica y mejora del dolor. Vacunas El VHS constituye un problema crucial para la salud pública, especialmente el herpes genital, por sus connotaciones sociales y psicológicas y su contribución a la pandemia del VIH/sida. Se han realizados numerosos intentos para desarrollar vacunas profilácticas y terapéuticas contra el VHS, pero hasta el momento no se dispone de una vacuna que sea eficaz y segura para la población general. Éste debería ser un objetivo importante en el abordaje de la lucha contra el VIH y el VHS a nivel mundial y podría constituir una herramienta vital en la prevención del VIH. Bibliografía recomendada Ahmed, I.I.J., Mbwana, J., Gunnarsson, E. y cols. Etiology of genital ulcer disease and association with human immunodeficiency virus infection in two Tanzanian cities. Sex Transm Dis 2003; 30: 114-119. Bacon, T.H., Levin, M.J., Leary, J.J. y cols. Herpes simplex virus resistance to acyclovir and penciclovir after two decades of antiviral therapy. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 114-128. Cachay, E.R., Frost, S.D., Richman, D.D., Smith, D.M., Little, S.J. Herpes Simplex Virus Type 2 Infection Does Not Influence Viral Dynamics during Early HIV-1 Infection. J Infect Dis 2007; 195(9): 1270-1277. Chen, C.Y., Ballard, R.C., Beck-Sague, C.M. y cols. Human immunodeficiency virus infection and genital ulcer disease in South Africa: The herpetic connection. Sex Transm Dis 2000; 27: 21-29. 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